CC BY
46
ISSN 1998-4812
591
раздел ХИМИЯ
УДК 544-971.62: 577.322.23
МОЛЕКУЛЯРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ АНТАГОНИСТОВ НЕКОТОРЫХ ИОНОТРОПНЫХ ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ В РЯДУ 3-АМИНО-ПРОИЗВОДНЫХ 12^-МЕТИЛЦИТИЗИНА
© С. С. Борисевич, И. П. Цыпышева, С. Л. Хурсан*
Уфимский институт химии РАН Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, пр. Октября, 71.
Тел.: +7 (347) 235 55 60.
*ЕтаИ: khursansl@gmail.com
Исследовано влияние ряда производных хинолизидинового алкалоида (-)-цитизина, обладающих выраженной ноотропной активностью, на работу некоторых ионотропныхрецепторов. С этой целью осуществлен молекулярный докинг 3-аминопроизводных-12^-метилцитизина в активные сайты АМРА, NMDA и каинатного (КА) рецепторов. В качестве оценочных функций рассмотрены значения энергии взаимодействия лиганда с рядом функциональных аминокислот активного сайта (AGFlexx), а также энергии сродства лиганда к белку (AGнYDE). На основании результатов т silico скрининга сделан вывод, что ноотропная активность ряда производных 3-амино-12-~№-метилцитизина связана с влиянием на базовые функции АМРА рецептора.
Ключевые слова: 3-аминопроизводные 12-~№-метилцитизина, молекулярный докинг, ноо-тропная и мнестическая активности, ионотропные глутаматные рецепторы
Введение
Одним из компонентов терапии когнитивных дисфункций являются ноотропные препараты, как правило, их назначают при нейроинфекциях, черепно-мозговых травмах, сосудистых заболеваниях головного мозга, при болезни Альцгеймера и некоторых других патологиях [1]. Общего механизма действия ноотропов не существует [2], но известно, что влияние антагонистов АМРА и NMDA рецепторов на метаболизм ацетилхолина, норадреналина и дофамина оказывает позитивное влияние на функции головного мозга, особенно в прогериатрической практике [3, 4]. Ионотропные рецепторы чаще других постсинаптических рецепторов рассматриваются [57] в качестве потенциальных биологических мишеней для объяснения ноотропной активности ряда соединений. В работах [8-10], в качестве биологических мишеней для молекулярного докинга, рассматриваются GluR2 - глутамат-связывающая субъединица 2 АМРА рецептора (а-амино-3-гидрокси-5-ме-тилизоксазол-4-илпропионовой кислоты), GluN2A -глутамат-связывающая субъединица 2 ММЭА рецептора А изоформы (N-метил-D-аспарагиновой кислоты) и глутамат-связывающая субъединица 1 GluK1 КА рецептора (каинатного рецептора). Геометрические параметры перечисленных мишеней таковы, что активный сайт рецепторов в его гидрофобной области
способен внедрить 3-аминопроизводные-12-^ме-тилцитизина, исследуемые нами в качестве эндогенных антагонистов рецепторов.
Таким образом, с целью поиска эффективных лигандов AMPA, NMDA и каинатных рецепторов среди производных хинолизидинового алкалоида (-)-цитизина, обладающих ноотропной активностью [11, 12], проведен in silico скрининг в активные сайты выбранных в качестве биологических мишеней субъединиц ионотропных рецепторов (GluR2, GluN2A и GluKl) с целью объяснить мнестическую активность 3 -аминопроизводных- 12-Ы-метилцитизина.
Объекты и методы исследования
Синтез вторичных аминов 1-10 (рис. 1), их ноотропная и антигипоксическая активность, а также антирадикальные свойства и цитотоксичность описаны в работе [12].
Подготовка лиганда и рецептора
Оптимизацию геометрических параметров ли-гандов проводили с помощью программы GAUSSIAN C09 методом B3LYP/6-31G(d,p) [13]. С помощью программного пакета Maestro Academic Release 2015-4 [14] создали библиотеку соединений и оценили физико-химические свойства молекул по «правилу пяти» Липинского [15]: молекулярный вес (MW), липофильность (Alogp), количество водород-
Рис. 1. Потенциальные антагонисты ионотропных глутаматных рецепторов: 3-аминопроизводные 12-Ы-метилцитизина
ных связей донорного (HD) и акцепторного (HA) характеров, а также площадь полярной поверхности (PSA).
Геометрические параметры белков загрузили из Protein Data Bank [16], при подготовке рецептора к расчету с помощью программы LeadIT v. 2.1.9 [17] выбрали сайты связывания, расположенные в субъединицах GluR2 AMPA-рецептора (PDB-код: 1FTL), в субъединице GluN2A - NMDA (PDB-код: 4NF6) и в субъединице GluK1 - KA (PDB-код: 4MF3). Они представляют собой сайты связывания лигандов -полных агонистов, а также конкурентных антагонистов, и именно эти модели наиболее близки к реальным рецепторам [18-20]. Области сайта связывания определили окружением нативного лиганда аминокислотных остатков в 6.5Ä, с сохранением ряда функциональных аминокислот, таких как: Tyr61, Thr91, Arg96, Pro89 и Tyr220 - для сайта связывания GluR2; Thr116, Ser173, Val197, Glu198 и Tyr214 -GluN2A; и, наконец, Arg96, Thr143, Pro89, Tyr217 и Tyr62 - для GluK1. В гидрофобных областях всех трех сайтов расположены следующие аминокислотные остатки Tyr16, Tyr220, Met196 и Glu193 (GluR2); Val197, Glu198 и Tyr214 (GluN2A); Tyr217, Ser142 и Glu14 - для GluK1.
Анализ активных сайтов и молекулярный докинг
Набор аминокислот субъединицы GluK1 схож с набором GluR2, что говорит о том, что сайты двух рецепторов функционально схожи, как и основная биологическая роль этих рецепторов в организме, однако в работе [21] показано, что каинатные рецепторы играют не такую значительную роль в организме человека, по сравнению с AMPA-рецепто-рами. Анализ активных сайтов показал, что в субъединице GluK1 отсутствует несколько аминокислот, таких как тирозин, пролин и глутамат, на месте которых в сайте образуется свободное пространство, благодаря чему гидрофобная область GluK1 несколько больше по размеру, чем GluR2. Субъединица GluN2A, как GluR2 и GluK1, связывается с ли-гандами водородной донорно-акцепторной связью остатками треонина, глутаминовой кислоты и се-рина, имеет в гидрофобной области функциональную аминокислоту - тирозин. Однако в активном сайте располагается остаток валина, что говорит о различии в функциях рецепторов (сайт более гидро-фобен и несколько расширен).
Молекулярный докинг в активные сайты рецепторов проводили с помощью программы Lead IT v. 2.1.9 (FlexX), с последующей оценкой энергии связывания и эффективности лиганда (HYDE). По умолчанию выбрали метод постепенного конструирования, при котором лиганд не помещается в область связывания в виде целой молекулы, а фраг-ментируется и «достраивается» в активный центр, при этом белку задается определенное расположение и вращение групп аминокислот, а лиганд - неограничен в степенях свободы. Из различных расположений фрагментов в Lead IT выбирается то
расположение, которое дает наилучшие значения оценочной функции.
Результаты и обсуждение
С целью оценки корректности расчетов, проводимых в программе Lead IT, провели редокинг следующих соединений в активные сайты соответствующих субъединиц рассматриваемых рецепторов: DNQ (6,7-динитрохиноксалин-2,3-дион) - нативный лиганд AMPA-рецептора, QEL (4-[2-(4-бензилпипе-ридин-1 -ил) -1 -гидроксипропил] фенол, ифенпродил) - нативный лиганд NMDA-рецептора и SXI (6-(тет-разолил)-фенилдекагидроизохинолин), который соответствует каинатному рецептору. Аббревиатура нативных лигандов соответствует аббревиатуре, представленной в Protein Data Bank. Расчетные геометрические параметры лигандов в активных сайтах воспроизводятся корректно (рис. 2), со значениями среднеквадратичного отклонения (RMSD) не более 0.9 А2. На основании результатов докинга оценили значения свободной энергии связывания лиганда с рядом функциональных аминокислот в лиганд-бел-ковый комплекс (AGhyde) [22]. Значение сродства лиганда к белку, или LE (ligand efficiency), оценивается как отношение свободной энергии связывания к количеству тяжелых (неводородных) атомов. С другой стороны, значение LE связано с концентрацией полумаксимального ингибирования (IC50) по формуле:
LE =
1.4(- lg IC50)
N
(1)
где N - количество тяжелых атомов в молекуле [23]. На рис. 2 показано расположение нативных лигандов в сайтах связывания GluR2 и GluKl. Там же приведены величины IC50, полученные в результате эксперимента [9, 20] и вычисленные на основании оценки LE. Соизмеримость этих величин свидетельствует о корректном выборе метода и стратегии докинга.
Для выбранных лигандов значения молекулярного веса (MW) находится в интервале 200-300 Да, величина липофильности (Alogp) не превышает 5, количество водородных связей (донорного и акцепторного характера) - не более 2 каждый, площадь полярной поверхности - не более 140 А2 и число связей - осей свободного вращения - не более 5 (табл. 1). Здесь же для сравнения приведены физико-химические свойства нативных лигандов субъединиц ионотропных рецепторов.
Согласно данным таблицы 1 все исследуемые молекулы (1-10) попадают в область химического пространства («drug like space» [24]), при котором соединение может рассматриваться как «подобие лекарства».
Результаты докинга З-аминопроизводных-12-N-метилцитизина в активные сайты выбранных рецепторов представлены в табл. 2. Анализ данных таблицы показывает невысокие значения оценочных функций. Однако, учитывая различие в структурных параметрах нативных лигандов и производных
Су
(а)
IC50 (exp) 1.00 цМ
IC50 (calc) 2.20 цМ
RMSD 0.518 А2
Рис. 2. Расположение нативных лигандов (DNQ и
(-)-цитизина, а также в их физико-химических свойствах (табл. 1), ожидать полного соответствия невозможно. При этом значения свободной энергии связывания исследуемых лигандов с рядом аминокислот в активных сайтах, соизмеримы со значениями, характеризующими нативные лиганды (табл. 2).
По результатам молекулярного докинга, можно отметить, что исследуемые соединения 1-10, вероятно, по-разному влияют на рецепторы. По данным совокупной оценки значений энергии взаимодействия (score), свободной энергии связывания и значе-
(б)
IC50 (exp) 0.13 цМ
IC50 (calc) 0.20 цМ
RMSD 0.909 Â2
в активных сайтах GluR2 и GluKl, соответственно.
ния эффективности лигандов (табл. 2) соединениями-лидерами для AMPA-рецептора являются структуры 4 и 10. Располагаясь в активном сайте субъединицы GluR2, молекулы образуют водородные связи донорного и акцепторного характера с рядом функциональных аминокислот, а также различные п-п и п-ка-тион стекинговые взаимодействия. Соединение лидер 4 образует водородный мостик донорного характера с глутаминовой кислотой Glu193 и молекулой воды (рис. 3). Также наблюдаются п-п-стекинговое параллельное взаимодействие ароматического
Таблица 1
Физико-химические свойства исследуемых структур (рис. 1)_
ID Мол. масса, Да Липофильность (logP) Водородная связь Площадь полярной поверхности, Â2 Число осей вращения
донорная 1 акцепторная
Огра-
ниче- 500.00 5 5
ния
DNQ 250.13 -0.15 0
QEL 325.47 -11.25 0
SXI 377.83 -8.19 0
1 309.42 2.76 1
2 339.44 2.75 1
3 299.38 1.72 1
4 325.41 2.50 2
5 325.41 2.50 2
6 339.44 2.16 2
7 335.45 3.23 1
8 315.44 2.28 1
9 316.43 1.23 1
10 310.40 1.61 1
5 140.00 10
2 145.14 2
2 143.70 5
4 113.02 4
1 37.47 3
2 46.50 4
2 50.41 3
2 57.50 4
2 57.50 4
2 57.50 5
1 37.27 4
1 65.51 3
2 78.40 3
2 50.16 3
Таблица 2
Результаты докинга 3-аминопроизводных-12-Ы-метилнитизина в активные сайты ионотропных глутаматных рецепторов
Рецептор AMPA NMDA KA Мнестическая активность, %
Лиганд AGFlexX а AGhyde b LE c AGFlexX AGhyde LE AGFlexX AGhyde LE
DNQ -31.18 -33.0 0.44 - - - - - - -
OEL - - - -31.48 -38.0 0.38 - - - -
SXI - - - - - - -39.94 -41.0 0.37 -
1 -15.77 -25.0 0.26 -17.98 -21.0 0.22 -14.68 -29.0 0.28 72.3
2 -15.51 -20.0 0.20 -22.74 -33.0 0.32 -16.03 -27.0 0.28 71.8
3 -15.51 -24.0 0.26 -15.97 -22.0 0.23 -15.05 -21.0 0.21 35.5
4 -17.85 -26.0 0.32 -19.64 -22.0 0.22 -20.52 -24.0 0.24 89.9
5 -19.45 -25.0 0.24 -17.68 -26.0 0.26 -19.57 -18.0 0.18 99.7
6 -14.49 -26.0 0.25 -17.97 -21.0 0.21 -16.23 -23.0 0.21 38.5
7 -13.10 -21.0 0.23 -17.49 -27.0 0.25 -13.74 -16.0 0.18 40.3
8 -9.11 -20.0 0.19 -13.18 -22.0 0.24 -14.30 -20.0 0.22 50.1
9 -10.40 -22.0 0.23 -17.34 -22.0 0.24 -14.44 -18.0 0.19 13.3
10 -21.45 -30.0 0.31 -17.18 -20.0 0.21 -15.56 -19.0 0.19 87.4
a AGFlexX - энергия взаимодействия лиганда с сайтом связывания, кДж/моль; b AGhyde - свободная энергия связывания
лиганда и белка в лиганд-белковый комплекс, кДж/моль; c LE - эффективность лиганда.
кольца лиганда с аминокислотным остатком тирозина Tyr61 и п-катион взаимодействие с лизином Lys60.
Рис. 3. Расположение соединения лидера (4) в активном
сайте субъединицы GluR2 АМРА-рецептора: желтым цветом показаны водородные мостики, синим - п-п-сте-кинг, красным - п-катион взаимодействие.
Наиболее высокую активность по отношению к КМБА-рецептору показывает соединение 2, образующее водородный мостик с глутаминовой кислотой (01и198) и молекулой воды (рис. 4).
Рис. 4. Расположение соединения лидера (2) в активном сайте субъединицы GluN2A ЫМЭА-рецептора: желтым цветом показано водородное связывание лиганда и глута-миновой кислоты.
С другой стороны соединения 2 и 3, вероятно, более активны по отношению к субъединице в1иК1 каинатного рецептора. Располагаясь в активном сайте (рис. 5), лидер 3 образует водородные мостики донорного характера с аспаргиновой (АБр175) и глу-таминовыми кислотами (в1и15). Однако каких-либо взаимодействий с функциональными аминокислотными остатками, такими как А^96 и Туг62, не наблюдается.
Рис. 5. Расположение соединения лидера (2) в субъединице GluK1 каинатного рецептора: желтым цветом показаны водородные мостики.
Результаты молекулярного докинга позволили оценить значения полумаксимального ингибирова-ния по формуле 1 (табл. 3). Наиболее низкое значение IC50, близкое к значению, характеризующему нативный лиганд - антагонист AMPA-рецептора, присуще структуре 4. При этом по результатам in vivo тестов это соединение характеризуется высокой мнестической активностью. Для всех остальных 3-аминопроиводных 12-Ы-метилцитизина значение IC50 выше 8 мкМ. При докинге в активный сайт NMDA-рецептора соединением-лидером является 2, однако результаты теоретического расчета противоречат результатам in vivo тестов: мнестическая активность данного соединения невысока. Возможно,
Таблица 3
Расчетные значения IC50, цМ для соединений-лидеров
Лиганд
AMPA
NMDA
KA
Мнестическая активность, %
DNQ QEL SXI
10
1.00 ± 0.05 a
3.27
0.11±0.01
7.69
8.08
0.130 ± 0.001 51.79 10.00
a Представлены экспериментальные данные [9, 20, 25].
предположить, что соединения 1-10 практически не оказывают влияния на работу NMDA-рецептора. Значения IC50, полученные в результате докинга соединений 1-10 в активный сайт каинатного рецептора также высоки, однако, хотя результаты in silico скрининга явно не противоречат экспериментальным данным.
Выводы
Таким образом, на основании проведенного in silico скрининга в отношении ряда биологически значимых субъединиц инотропных рецепторов с последующим сравнением с результатами in vivo тестов, можно сказать, что соединения 1-10 вероятнее всего, влияют на работу AMPA-рецепторов. Возможно, это связано с тем, что гидрофобная полость активных сайтов исследуемых субъединиц NMDA и каинатного рецепторов больше по размеру полости сайта связывания GluR2 AMPA-рецептора. Соединения 1-10 структурно невелики, и, возможно, не способны достаточно прочно «зафиксироваться» в сайте связывания и, как следствие, изменить кон-формацию ряда функциональных аминокислотных остатков, а также конкурировать с известными эндогенными агонистами.
Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РФФИ-Поволжье №14-04-97035.
ЛИТЕРАТУРА
1. Воронина Т. А., Середенин С. Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. №4. С. 3-9.
2. Ковалев Г. В. Ноотропные средства. Волгоград: Ниж.-Волж.кн. 1990. 368 с.
3. Дамулин И. В. Новая нейропротекторная и терапевтическая стратегия при деменциях: антагонист NMDA-рецепто-ров Акатинол Мемантин // Русский медицинский журнал. 2001. Т. 9. №25. С. 1178-1182.
4. Danysz W., Parson C. G., Quack G. NMDA channel blockers: memantine and amino-alkylcyclohexanes - in vitro characterisation // Amino Acid. 1999. Vol. 19. No. 38. Pp. 167-172.
5. Malenka R. C., Bear M. F. LTP and LTD: am embarrassment of reches // Neuron. 2004. Vol. 44. Pp. 5-21.
6. Ke T., Li R., Chen W. Inhibition of the NMDA receptor protects the rat sciatic nerve against ischemia/reperfusion injury // Experimental and Therapeutic Medicine. 2016. Vol. 11. No. 5. Pp. 1563-1572.
7. Furukawa H., Singh S. K, Mancusso R., Gouaux E. Subunit arrangement and function in NMDA receptors // Nature. 2015. Vol. 438. No. 7065. Pp. 185-192.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
72.3
71.8
89.9
87.4
Fritsch B., Reis J., Gasior M., Kaminski R. M., Rogawski M. A. Role of GluKl kainate receptors in seizures, epileptic discharges, and epileptogenesis // Journal of Neuroscience. 2014. Vol. 34. No. 17. Pp. 5765-5775.
Honoré T., Davies S. N., Drejer J., Fletcher E. J., Jacobsen P., Lodge D., Nielsen F. E. Quinoxalinediones: potent competitive non-NMDA glutamate receptor antagonists // Science. 1988. Vol. 241. No. 4866. Pp. 701-703.
Kemp J. A., Foster A. C., Leeson P. D., Priestley T., Tridgett R., Iversen L. L., Woodruff G. N. 7-Chlorokynurenic acid is a selective antagonist at the glycine modulatory site of the N-me-thyl-D-aspartate receptor complex // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1988. Vol. 85. No. 17. Pp. 6547-6550.
Макара H. C., Габдрахманова С. Ф., Сапожникова Т. А., Хи-самутдинова Р. Ю., Ковальская А. В., Цыпышева И. П., За-рудий Ф. С. Новые производные (-)-цитизина с ноотропной активностью // Химико-фармацевтический журнал. 2015. Т. 49. №5. С. 16-18.
Цыпышева И. П., Ковальская А. В., Лобов А. Н., Макара Н.
C., Петрова П. Р., Фарафантова Е. И., Зайнуллина Л. Ф., Ва-хитова Ю. В., Зарудий Ф. С. Синтез и ноотропная активность новых производных 3-амино-12^-метилцитизина // Химия природных соединений. 2015. N°5. С. 780-787. Frisch M. J., Trucks, G. W., Schlegel, H. B., Scuseria, G. E., Robb, M. A., Cheeseman J. R., Montgomery J. J. A., Vreven T., Kudin K. N., Burant J. C., Millam J. M., Iyengar S. S., Tomasi J., Barone V., Mennucci B., Cossi M., Scalmani, G., Rega N., Petersson G. A., Nakatsuji H., Hada M., Ehara M., Toyota K., Fukuda R., Hasegawa J., Ishida M., Nakajima T., Honda Y., Kitao O., Nakai H., Klene M., Li X., Knox J. E., Hratchian H. P., Cross J. B., Bakken V., Adamo C., Jaramillo J., Gomperts R., Stratmann R. E., Yazyev O., Austin A. J., Cammi R., Pomelli C., Ochterski J. W., Ayala P. Y., Morokuma K., Voth G. A., Salvador P., Dannenberg J. J., Zakrzewski V. G., Dap-prich S., Daniels A. D., Strain M. C., Farkas O., Malick D. K., Rabuck A. D., Raghavachari K., Foresman J. B., Ortiz J. V., Cui Q., Baboul A. G., Clifford S., Cioslowski J., Stefanov B. B., Liu G., Liashenko A., Piskorz P., Komaromi I., Martin R. L., Fox
D. J., Keith T., Al-Laham M. A., Peng C. Y., Nanayakkara A., Challacombe M., Gill P. M. W., Johnson B., Chen W., Wong M. W., Gonzalez C., Pople J. A. GAUSSIAN 09. Revision C.01.: Gaussian, Inc. Wallingford CT. 2009.
Schrodinger Suite Maestro. NY: LLC, 2014-4. Lipinski C. A. Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution // Drug Discovery Today: Technologies. 2014. Vol. 1. No. 5. Pp. 337- 341.
Rose P. W., Prlic A., Bi C., Bluhm W. F., Christie C. H., Dutta S., Green R. K., Goodsell D. S. , Westbrook J. D., Woo J., Young J., Zardecki C., Berman H. M., Bourne P. E., Burley S. K. The RCSB Protein Data Bank: views of structural biology for basic and applied research and education // Nucleic Acids Research. 2014. Vol. 43. P. 345-356.
Claussen H., Dramburg I., Gastreich M., Hindle S., Kamper A., Kramer B., Lilienthal M., Mueller G., Rarey M., Sonnenburg F. Wefing S. LeadIT. V. 2.1.9 BioSolveIT CmbH. 2014. Armstrong N., Gouaux E. Mechanisms for Activation and Antagonism of an AMPA-Sensitive Glutamate Receptor: Crystal
1
2
4
Structures of the GluR2 Ligand Binding Core // Neuron. 2000. Vol. 28. Pp. 165-181.
19. Jespersen A., Tajima N., Fernandez-Cuervo G., Garnier-Am-blard E. C., Furukawa H. Structural Insights into Competitive Antagonism in NMDA Receptors // Neuron. 2014. Vol. 81. No. 22. Pp. 366-378.
20. Martinez-Perez J. A., Iyengar S., Shannon H. E., Bleakman D., et. all. GluK1 antagonists from 6-(tetrazolyl)phenyl decahy-droisoquinoline derivatives: in vitro profile and in vivo analgesic efficacy // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012.
21
Vol. 23. Pp. 6463-6466.
Martinez-Perez J. A., Iyengar S., Shannon H. E., Bleakman D. GluK1 antagonists from 6-(tetrazolyl)phenyl decahydroiso-quinoline derivatives: SAR and evaluation of a prodrug strategy for oral efficacy in pain model // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2013. Vol. 23. Pp. 6459-6462.
22. Schneider N., Hindle S., Lange G. Klein R., Rarey M.. Substantial improvements in large-scale redocking and screening using
the novel HYDE scoring function // Journal of Computer-Aided Molecular Design. 2013. Vol. 27. No. 1. Pp. 701-723.
23. Cheng Y., Prusoff W. H. Relationship between the inhibition constant (K1) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (I50) of an enzymatic reaction // Biochemical pharmacology. 1973. Vol. 22. No. 23. Pp. 3099-3108.
24. Mirza A., Desai R., Reynisson J. Know drug space as a metric in exploring the boundaries of drug-like chemical space // European Journal of Medicinal Chemistry. 2009. Vol. 44. Pp. 5006-5011.
25. Catarzi D., Colotta V., Varano F., Calabri F. R., Filacchioni G., Galli A., Costagli C., Carla V. Synthesis and biological evaluation of analogues of 7-chloro-4,5-dihydro-4-oxo-8-(1,2,4-tria-zol-4-yl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]quinoxaline-2-carboxylic acid (TQX-173) as novel selective AMPA receptor antagonists // Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 47. 2003. Pp. 262-272.
Поступила в редакцию 08.06.2016 г.
ISSN 1998-4812
BecTHHK EamKHpcKoro yHHBepcHTeTa. 2016. T. 21. №3
597
MOLECULAR MODELING OF ANTAGONISTS OF SOME IONOTROPIC
GLUTAMATE RECEPTORS IN A ROW OF 3-AMINO DERIVATIVES OF 12-N-METHYLCYTIZINE
© S. S. Borisevich, I. P. Tsypysheva, S. L. Khursan*
Ufa Institute of Chemistry, RAS 71 Oktyabrya Ave., 450054 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.
Phone: +7 (347) 235 55 60.
*Email: khursansl@gmail.com
As it has been established earlier by in vivo tests, quinolizidine alkaloid (-)-cytizine and a number of its derivatives possess distinct nootropic activity. It was suggested that cytiz-ine derivatives (CDs) might effect on the functionality of some ionotropic glutamate receptors, such as AMPA, NMDA and kainate (KA) receptors. It was also known that some subu-nits of these receptors are considered as biological targets for explanation of the mnestic activity of potential ligands. In order to understand the mechanism of CDs action better, the authors carried out molecular docking for representative set of 3-amino-12-^-methylcytizine derivatives into the active sites of some subunits of ionotropic receptors, namely, GluR2 -glutamate binding subunit (GBS) 2 of the AMPAR; GluN2A - GBS 2 (A isoform) of the NMDAR; and GluKl - GBS 1 of the KAR. The examined CDs show different types of interaction with functional amino acids residues in the active sites, such as H-bonding as donor or acceptor, number of tc-tc and TC-cation stacking interactions. An overall effect of a ligand was estimated as the free energy of protein-ligand complex (AGflexx), HYDE scoring function (AGhyde), ligand efficiency (LE) value, and the half-maximal inhibitory concentration (IC50). Thus, the leader compound 4 (3-((2-hydroxybenzyl)amino)-12-^-methylcytizine) is characterized with the calculated value IC50 = 3.27 |aM and the highest mnestic activity of 89.9%. Our in silico screening protocol allows us to assume that the nootropic activity of 3-amino-12-^-methylcytizine derivatives is associated most probably with the CDs effect on the AMPA receptor.
Keywords: 3-amino-12-N-methylcytizine derivatives, molecular docking, nootropic and mnestic activities, ionotropic glutamate receptors.
Published in Russian. Do not hesitate to contact us at bulletin_bsu@mail.ru if you need translation of the article.
REFERENCES
1. Voronina T. A., Seredenin S. B. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 1998. No. 4. Pp. 3-9.
2. Kovalev G. V. Nootropnye sredstva [Nootropic agents]. Volgograd: Nizh.-Volzh.kn. 1990.
3. Damulin I. V. Russkii meditsinskii zhurnal. 2001. Vol. 9. No. 25. Pp. 1178-1182.
4. Danysz W., Parson C. G., Quack G. Amino Acid. 1999. Vol. 19. No. 38. Pp. 167-172.
5. Malenka R. C., Bear M. F. Neuron. 2004. Vol. 44. Pp. 5-21.
6. Ke T., Li R., Chen W. Experimental and Therapeutic Medicine. 2016. Vol. 11. No. 5. Pp. 1563-1572.
7. Furukawa H., Singh S. K, Mancusso R., Gouaux E. Nature. 2015. Vol. 438. No. 7065. Pp. 185-192.
8. Fritsch B., Reis J., Gasior M., Kaminski R. M., Rogawski M. A. Journal of Neuroscience. 2014. Vol. 34. No. 17. Pp. 5765-5775.
9. Honoré T., Davies S. N., Drejer J., Fletcher E. J., Jacobsen P., Lodge D., Nielsen F. E. Science. 1988. Vol. 241. No. 4866. Pp. 701-703.
10. Kemp J. A., Foster A. C., Leeson P. D., Priestley T., Tridgett R., Iversen L. L., Woodruff G. N. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1988. Vol. 85. No. 17. Pp. 6547-6550.
11. Makara H. C. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal. 2015. Vol. 49. No. 5. Pp. 16-18.
12. Tsypysheva I. P., Koval'skaya A. V., Lobov A. N., Makara N. S., Petrova P. R., Farafantova E. I., Zainullina L. F., Vakhitova Yu. V., Zarudii F. S. Khimiya prirodnykh soedinenii. 2015. No. 5. Pp. 780-787.
13. Frisch M. J., Trucks, G. W., Schlegel, H. B., Scuseria, G. E., Robb, M. A., Cheeseman J. R., Montgomery J. J. A., Vreven T., Kudin K. N., Burant J. C., Millam J. M., Iyengar S. S., Tomasi J., Barone V., Mennucci B., Cossi M., Scalmani, G., Rega N., Petersson G. A., Nakatsuji H., Hada M., Ehara M., Toyota K., Fukuda R., Hasegawa J., Ishida M., Nakajima T., Honda Y., Kitao O., Nakai H., Klene M., Li X., Knox J. E., Hratchian H. P., Cross J. B., Bakken V., Adamo C., Jaramillo J., Gomperts R., Stratmann R. E., Yazyev O., Austin A. J., Cammi R., Pomelli C., Ochterski J. W., Ayala P. Y., Morokuma K., Voth G. A., Salvador P., Dannenberg J. J., Zakrzewski V. G., Dapprich S., Daniels A. D., Strain M. C., Farkas O., Malick D. K., Rabuck A. D., Raghavachari K., Foresman J. B., Ortiz J. V., Cui Q., Baboul A. G., Clifford S., Cioslowski J., Stefanov B. B., Liu G., Liashenko A., Piskorz P., Komaromi I., Martin R. L., Fox D. J., Keith T., Al-Laham M. A., Peng C. Y., Nanayakkara A., Challacombe M., Gill P. M. W., Johnson B., Chen W., Wong M. W., Gonzalez C., Pople J. A. GAUSSIAN 09. Revision Pp. 01.: Gaussian, Inc. Wallingford CT. 2009.
14. Schrödinger Suite Maestro. NY: LLC, 2014-4.
15. Lipinski C. A. Drug Discovery Today: Technologies. 2014. Vol. 1. No. 5. Pp. 337- 341.
16. Rose P. W., Prlic A., Bi C., Bluhm W. F., Christie C. H., Dutta S., Green R. K., Goodsell D. S. , Westbrook J. D., Woo J., Young J., Zardecki C., Berman H. M., Bourne P. E., Burley S. K. Nucleic Acids Research. 2014. Vol. 43. Pp. 345-356.
17. Claussen H., Dramburg I., Gastreich M., Hindle S., Kamper A., Kramer B., Lilienthal M., Mueller G., Rarey M., Sonnenburg F. Wefing S. LeadlT. Vol. 2.1.9 BioSolvelT CmbH. 2014.
18. Armstrong N., Gouaux E. Neuron. 2000. Vol. 28. Pp. 165-181.
19. Jespersen A., Tajima N. Neuron. 2014. Vol. 81. No. 22. Pp. 366-378.
20. Martinez-Perez J. A., Iyengar S., Shannon H. E., Bleakman D., et. all. GluK1 antagonists from 6-(tetrazolyl)phenyl decahydroisoquino-line derivatives: in vitro profile and in vivo analgesic efficacy. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012. Vol. 23. Pp. 6463-6466.
21. Martinez-Perez J. A., Iyengar S., Shannon H. E., Bleakman D. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2013. Vol. 23. Pp. 6459-6462.
22. Schneider N., Hindle S., Lange G. Klein R., Rarey M.. Substantial improvements in large-scale redocking and screening using the novel HYDE scoring function. Journal of Computer-Aided Molecular Design. 2013. Vol. 27. No. 1. Pp. 701-723.
23. Cheng Y., Prusoff W. H. Biochemical pharmacology. 1973. Vol. 22. No. 23. Pp. 3099-3108.
24. Mirza A., Desai R., Reynisson J. European Journal of Medicinal Chemistry. 2009. Vol. 44. Pp. 5006-5011.
25. Catarzi D., Colotta V., Varano F., Calabri F. R., Filacchioni G., Galli A., Costagli C., Carla V. Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 47. 2003. Pp. 262-272.
Received 08.06.2016.
