CC BY
18
Medical & pharmaceutical journal "Pulse" | Медико-фармацевтический журнал "Пульс"
2020. Volume 22. N 5 https://clinical-journal.ru
УДК 615.014.4
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2020-22-5-32-38
STABILITY STUDY OF INNOVATIVE PHARMACEUTICAL SUBSTANCE BASED ON THE DERIVATIVE 3,7-DIAZABI-CYCLO [3.3.1] NONANE
Brkich G.E., Pyatigorskaya N.V., Zyryanov O.A.
Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation
ИССЛЕДОВАНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ ИННОВАЦИОННОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ СУБСТАНЦИИ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНОГО 3,7-ДИАЗАБИЦИКЛО [3.3.1] НОНАНА
Бркич Г.Э., Пятигорская Н.В., Зырянов О.А.
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), г. Москва, Российская Федерация
Abstract. Stability is an important indicator of the quality of pharmaceutical substances and drugs, since it ensures the preservation of their therapeutic properties, in most cases for several years in the process of distribution and storage. The shelf life of the medicinal product is established experimentally when stored for a certain time in the conditions and packaging regulated by the regulatory documentation, and as data accumulates, it can be changed both up and down, the main thing is the period of time during which the drug the product fully meets all the requirements of regulatory documentation, in accordance with which it was produced and stored. As a result of stability studies of prototypes of 3 series of a pharmaceutical substance based on a derivative of 3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-ane, it is stored for 24 months at a temperature of 15 to 25 ° C in a dry, dark place deviations from the requirements of the specification of normative documentation are revealed. Thus, the optimal recommended storage temperature of a pharmaceutical substance based on a derivative of 3,7-di-azabicyclo[3.3.1]nonane is a temperature of 15 to 25 ° C, in a dark place. The results obtained during this experiment will be taken into account in the process of developing a specification for a pharmaceutical substance, and subsequently for a finished dosage form in terms of the choice of analytical methods that can effectively determine the active substance and its decomposition products.
Аннотация. Стабильность является важным показателем качества фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, поскольку обеспечивает сохранение их терапевтических свойств, в большинстве случаев в течение нескольких лет в процессе распределения и хранения. Срок годности лекарственного средства устанавливается экспериментально при хранении в течение определенного времени в условиях и упаковке, регламентируемых нормативной документацией, и по мере накопления данных может быть изменен как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения, главное - это период времени, в течение которого лекарственное средство полностью отвечает всем требованиям нормативной документации, в соответствии с которой оно было произведено и хранилось. В результате проведенных исследований стабильности опытных образцов 3-х серий фармацевтической субстанции на основе производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана в процессе хранения в течение 24 месяцев при температуре от 15 до 25 °С в сухом, защищенном от света месте не выявлены отклонения от требований спецификации нормативной документации. Таким образом, оптимальной рекомендуемой температурой хранения фармацевтической субстанции на основе производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана является температура от 15 до 25 °С, в защищенном от света месте. Результаты, полученные в ходе данного эксперимента, будут учитываться в процессе разработки спецификации на фармацевтическую субстанцию, а в дальнейшем и на готовую лекарственную форму в части выбора аналитических методов, способных эффективно определять действующее вещество и продукты его распада.
Keywords: derivative of 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane, pharmaceutical substance, stability, photo stability, shelf life stability.
Ключевые слова: производное 3,7-диазаби-цикло[3.3.1]нонана, фармацевтическая субстанция, стабильность, фотостабильность, срок годности.
REFERENCES
[1]. Stability Testing of New Drug Substances and Products, Q1A // International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use [электронный ресурс]. URL: http://www.ich.org/fi leadmin/Pub-lic_Web_Site/ICH_Products/. Date of the application: 17.03.2020.
[2]. RF patent No. 2480470 C2. Tricyclic derivatives of N, N-substituted 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonanes, potentially possessing pharmacological activity and drugs based on them. Authors: Zapolsky M.E., Lavrov M.I., Palyulin V.A., Zefirov N.S. 2013 year.
[3]. Lavrov, M.I. Design and research of new AMPA receptor modulators: dis. ... cand. Chem. Sciences: 02.00.03, 02.00.16 / Mstislav Igorevich Lavrov; scientific Leaders N.S. Zefirov, V.A. Palyulin. - Moscow, 2011.P. 150.
[4]. The State Pharmacopoeia of the Russian Federation. XIV Edition, 2018.
[5]. Brkich, G.E. Scientific and methodical approach to developing the formulation of an innovative medicinal product based on a derivative of 3,7-diazabicy-clo[3.3.1]nonane (hydrindane) / G.E. Brkich, N.V. Pyatigorskaya, N.B. Demina et al. // Research Journal of Pharmacy and Technology. - 2019. - Vol. 12 - Issue 12 - P. 5752-5756.
[6]. Brkich, G.E. Development of the composition and technology for the production of encapsulated drugs based on 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane / G.E. Brkich, N.V. Pyatigorskaya, N.B. Demina et al. // Periódico Tche Química. - 2020. - Vol. 17 - Issue 34 - P 503-507.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК
[1]. Stability Testing of New Drug Substances and Products, Q1A // International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use [электронный ресурс]. URL:http://www.ich.org/fileadmin/Pub-lic_Web_Site/ICH_Products/. Дата обращения: 17.03.2020.
[2]. Патент РФ № 2480470 C2. Трициклические производные N, N-замещенных 3,7-диазаби-цикло[3.3.1]нонанов, потенциально обладающие фармакологической активностью и лекарственные средства на их основе. Авторы: За-польский М.Э., Лавров М.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. 2013 г.
[3]. Лавров, М.И. Дизайн и исследование новых модуляторов АМРА-рецепторов: дис. .. .канд. хим. наук: 02.00.03, 02.00.16 / Мстислав Игоревич Лавров; науч. руководители Н.С.Зефиров, В.А.Палюлин. - Москва, 2011. -150 с.
[4]. Государственная Фармакопея Российской Федерации. XIV издание, 2018 г.
[5]. Brkich, G.E. Scientific and methodical approach to developing the formulation of an innovative medicinal product based on a derivative of 3,7-diazabicy-clo[3.3.1]nonane (hydrindane) / G.E. Brkich, N.V. Pyatigorskaya, N.B. Demina et al. // Research Journal of Pharmacy and Technology. - 2019. - Vol. 12 - Issue 12 - P. 5752-5756.
[6]. Brkich, G.E. Development of the composition and technology for the production of encapsulated drugs based on 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane / G.E. Brkich, N.V. Pyatigorskaya, N.B. Demina et al. // Periódico Tche Química. - 2020. - Vol. 17 -Issue 34 - P. 503-507.
Authors contribution. Brkich G.E. - processing and collection of developments; Pyatigorskaya N. V. - processing of information
data; Zyryanov O.A. - review of literature, writing text.
Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest.
Brkich G.E. - SPIN-ID: 6677-0344; ORCID ID: 0000-0002-3469-9062 Pyatigorskaya N.V. - SPIN-ID: 8128-1725; ORCID ID: 0000-0003-4901-4625 Zyryanov O.A. - SPIN-ID: 7658-8201; ORCID ID: 0000-0001-9038-8720
Вклад авторов. Бркич Г.Э. - обзор литературы; Пятигорская Н.В. - обработка информационных данных; Зырянов О.А. -обработка и сбор исследований по данной теме, написание текста.
Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Бркич Г.Э. - SPIN-код: 6677-0344; ORCID ID: 0000-0002-3469-9062 Пятигорская Н.В. - SPIN-код: 8128-1725; ORCID ID: 0000-0003-4901-4625 Зырянов О.А. - SPIN-код: 7658-8201; ORCID ID: 0000-0001-9038-8720
Введение. Срок годности - период времени, в течение которого фармацевтическая субстанция (ФС) полностью отвечает всем требованиям нормативной документации (НД), в соответствии с которой оно было произведено и хранилось. Срок годности ФС устанавливается экспериментально при хранении в течение определенного времени в условиях и упаковке, регламентируемых НД, и по мере накопления данных он может быть изменен как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения.
Стабильность является важным показателем качества ФС и соответственно готовой лекарственной формы (ГЛФ), поскольку обеспечивает сохранение их терапевтических или профилактических свойств, в большинстве случаев в течение нескольких лет, в процессе распределения и хранения. Исследование стабильности включает в себя исследование таких свойств ФС и ГЛФ, которые подвержены изменениям в процессе хранения и, могут повлиять на качество, безопасность и эффективность. Исследования должны основываться на знании поведения и свойств фармацевтической субстанции. Выбранные условия исследований должны соответствовать условиям и продолжительности хранения, транспортировки и последующего применения и определяться климатическими условиями, при которых будет храниться ФС и в дальнейшем ГЛФ.
Описание условий хранения, полученные при исследовании стабильности, включаются в состав информации о лекарственном средстве, подаваемой при получении разрешения на клинические исследования, указываются в маркировке лекарственных средств для медицинского применения и в инструкции по медицинскому применению.
Для этого используются различные методы: стресс - испытания, ускоренные испытания и исследования в реальном времени или долгосрочные исследования. Как правило, стресс-испытания применяются в отношении новых ФС. Испытание стабильности ФС в стрессовых условиях (стрессовые испытания) может помочь в идентификации наиболее вероятных продуктов разложения (деградации), что, в свою очередь, может помочь определить пути разложения действующего вещества и внутреннюю стабильность молекулы, а также подтвердить пригодность используемых аналитических методик для оценки стабильности. Характер стрессовых
условий будет зависеть от определенной ФС и типа производимой из нее ГЛФ. Вместе с тем результаты таких испытаний могут показать, насколько субстанции, а в отдельных случаях и дозированные формы, способны выдерживать непродолжительные, но крайне неблагоприятные условия, например, в процессе транспортировки. Неотъемлемой частью стресс-исследований является исследование фотостабильности. Фотостабильность допускается изучать на одной серии ФС и ГЛФ [1].
Долгосрочные испытания
рассматриваются в качестве основного метода установления и подтверждения сроков годности, как первоначальных, так и после изменения условий производства. Они проводятся в условиях, максимально приближенных к предполагаемым условиям хранения
лекарственного средства. Полученные данные используются для установления
рекомендованных условий хранения и сроков годности. Их продолжительность должна соответствовать как минимум полному сроку годности.
Частота исследований при долгосрочных исследованиях должна быть достаточной для установления профиля стабильности ФС. Частота исследований, предлагаемый срок годности которой составляет не менее 24 месяцев, в условиях долгосрочного хранения должна, как правило, составлять каждые 3 месяца в течение первого года, каждые 6 месяцев в течение второго года, а затем ежегодно в течение всего предлагаемого срока годности.
Целью проведения данного исследования стабильности являлось получение данных об изменении качества ФС на основе производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана с течением времени под влиянием различных факторов окружающей среды (температуры, влажности и света), а также установление рекомендуемых условий хранения.
Материалы и методы. Для исследования стабильности и фотостабильности ФС, в Центре фармацевтических технологий ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) были наработаны 3 серии ФС на основе производного 3,7-диазаби-цикло[3.3.1]нонана (ТСТ-9). Состав ФС указан в таблице 1, показатели для проведения теста стабильности указаны в таблице 2.
Medical & pharmaceutical journal "Pulse" | Медико-фармацевтический журнал "Пульс"
2020. Volume 22. N 5 https://clinical-journal.ru
Таблица 1
Состав ФС ТСТ-9
Состав Масса, г
6-[4-метокси-3 -(1Н-пиразол-1 -илметил)бензил] -1,11 -диметил-3,6,9-триазатри-циклоГ7.3Л.1]тетрадекан-4,8,12-триона 0,05
Таблица 2
Показатели для проведения теста стабильности
Показатель Значение
НД на субстанцию Спецификация
Тип серий Лабораторные (лабораторный регламент ЛР 71.01-2017 от 20.07.2017 г.)
Температура опыта от 15 до 25 °С; 35 °С
Влажность, при которой проводилось изучение стабильности 60 %
Вид упаковки 125 флаконов.
Стандартный образец ТСТ-9 чистотой не менее 99% был предоставлен лабораторией медицинской химии и тонкого органического синтеза МГУ им. Ломоносова [2, 3].
Количественное определение проводили методом ВЭЖХ одновременно с тестом «Посторонние примеси» (таблица 3).
Таблица 3
Условия хроматографирования
Колонка Колонка из нержавеющей стали размером 150 мм х 4,6 мм, заполненная сорбентом С18 с размером частиц 5 мкм (типа Zorbax Eclipse XDB-C18 кат. № 993967-902, «Agilent», США или аналогичная);
Режим хроматографирования Подвижная фаза (элюент) состоит из смеси подвижной фазы А и Б (А-фосфатный буфер, рН=6,8; Б - ацетонитрил):
Время, мин Раствор А, % Раствор Б, %
0 90 10
10 30 70
12 30 70
15 90 10
Скорость потока 0,6 мл/мин
Температура колонки 40 °С
Детектирование УФ, 210 нм
Объем вводимой пробы 10 мкл
Время хроматографирования 17 минут
Для изучения фотостабильности использовалась флуоресцентная лампа искусственного дневного света 08ЯЛМ Ь 36'^77 Т8 Ииога мощностью 36 Вт 1400 1т, излучение в диапазоне, эквивалентном эмиссионному стандарту ГО65.
Результаты и обсуждения. Работу по определению срока годности ФС ТСТ-9 начинали на лабораторных образцах. Первоначальный срок годности ФС определяется самими разработчиками лекарственного средства при подготовке проекта нормативной документации. В основу
определения сроков годности положено изучение стабильности лекарственного средства.
В соответствии с требованиями ОФС.1.1.0009.15 «Сроки годности лекарственных средств» и рекомендациями Руководства ICH Q1A по изучению стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов были наработаны 3 серии ФС ТСТ-9 для испытания на стабильность методом долгосрочного хранения на 2 года при температуре от 15 до 25 °С в сухом, защищенном от света месте и методом ускоренного старения при температуре 35 °С и
относительной влажности 60 %, а также для испытания фотостабильности и разработок методик анализа (контроля качества) [1, 4].
По истечении 3, 6, 9, 12,18 и 24 месяцев хранения был проведен контроль качества опытных образцов ФС ТСТ-9, по всем установленным показателям спецификации: описание; растворимость; подлинность; температура плавления; посторонние примеси; сульфатная зола; тяжелые металлы; потеря в массе при высушивании; остаточные органические растворители; микробиологическая чистота; количественное определение.
В результате проведенных исследований стабильности опытных образцов 3-х лабораторных серий ФС ТСТ-9 в процессе долгосрочного хранения в течение 12 месяцев при температурах от 15 до 25 °С и 35 °С было установлено, что фармацевтическая субстанция не обладает термостабильностью.
По показателям спецификации в течение проведения исследований при температуре от 15 до 25 °С в сухом, защищенном от света месте не было выявлено отклонений от требований спецификации на протяжении всего исследования, а при температуре 35 °С в сухом, как в защищенном от света месте (начиная с 6 месяцев), так и на свету (начиная с 60 суток) наблюдалось заметное увеличение таких показателей как:
• - температура плавления (до 99 °С);
• - потеря массы при высушивании;
• - описание - внешний вид ФС не соответствовал требованиям (наблюдалось пожелтение).
Так как были выявлены отклонения от требований спецификации, образцы серий были сняты с дальнейшего долгосрочного исследования при температуре 35 °С. Поэтому дальше проводили исследования только тех серий, которые были заложены на хранение при температуре от 15 до 25 °С в сухом, защищенном от света месте и относительной влажности 60 %.
Как следует из результатов проведенного эксперимента на фотостабильность опытного образа серии ФС ТСТ-9 не обладали фотостабильностью:
• - при изучении фотостабильности при температуре от 15 до 25 °С выявлены отклонения от требований спецификации при 360 суток;
• - при изучении фотостабильности при температуре 35 °С исследования проводилось только 180 суток, и так как были выявлены отклонения от требований спецификации, образцы серий были сняты с дальнейшего экспериментального хранения.
Все исследования ФС ТСТ-9 проводили в соответствии с разработанными методиками анализа контроля качества ФС на основе стандартного образца производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]но-нана [5, 6]. Полученные данные хроматографиче-ского анализа представлены на рисунках 1 - 4.
Рис.1 - Хроматограмма стандартного образца ТСТ-9. Количественное содержание - 99,9 %
Рис.2 - Хроматограмма ФС ТСТ-9 серия 1 в порядке следования: примесь А: 0,16 %
шАи ЭОС-
-V-
Рис.3 - Хроматограмма ФС ТСТ-9 серия 2 в порядке следования: примесь А: 0,14 %
шАи 300-
та-
ки-
V"
Рис.4 - Хроматограмма ФС ТСТ-9 серия 3 в порядке следования: примесь А: 0,11 %
Заключение. В результате проведенных исследований стабильности опытных образцов 3-х серий фармацевтической субстанции на основе производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана в процессе хранения в течение 24 месяцев при температуре от 15 до 25 °С в сухом, защищенном от света месте не выявлены отклонения от требований спецификации нормативной документации.
Таким образом, оптимальной рекомендуемой температурой хранения ФС ТСТ-9 является
температура от 15 до 25 °С, в защищенном от света месте.
Результаты, полученные в ходе данного эксперимента, будут учитываться в процессе разработки спецификации на фармацевтическую субстанцию, а в дальнейшем на готовую лекарственную форму в части выбора аналитических методов, способных эффективно определять действующее вещество и продукты его распада.
Ответственный за переписку: Зырянов Олег Анатольевич — лаборант-исследователь центра фармацевтических технологий Института трансляционной медицины и биотехнологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). Россия, E-mail: zur-
ianov2009@gmail. com
Corresponding Author: Zyryanov Oleg Anatolyevich, laboratory assistant at the Center for Pharmaceutical Technologies, Institute of Translational Medicine and Biotechnology, First Moscow State Medical University (Sechenov University). Russia, Email: zurianov2009@gmail.com
