CC BY
116
УДК 615.453.4
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2020-22-3-18-23
ИЗУЧЕНИЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ СУБСТАНЦИИ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНОГО 3,7-ДИАЗАБИЦИКЛО [3.3.1]НОНАНА
Бркич Г.Э., Пятигорская Н.В., Зырянов О.А.
ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), г. Москва, Российская Федерация
DEVELOPMENT OF TECHNOLOGICAL PROPERTIES OF THE PHARMACEUTICAL SUBSTANCE BASED ON THE DERIVATIVE OF 3,7-DIAZABICYCLO [3.3.1] NONANE
Brkich G.E., Pyatigorskaya N.V., Zyryanov O.A.
Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation
Аннотация. На терапевтическую эффективность и биоэквивалентность лекарственных средств влияют следующие биологические и фармацевтические факторы: физико-химические свойства фармацевтической субстанции, ее биодоступность, вид лекарственной формы, путь введения, природа вспомогательных веществ, их совместимость, а также технологические условия производства, в том числе при получении лекарственных форм. Перед серийным производством лекарственного средства должны быть тщательно изучены и научно обоснованы технологические параметры и характеристики фармацевтической субстанции.
Настоящая работа посвящена изучению технологических свойств оригинальной фармацевтической субстанции на основе производного 3.7-диа-забицикло[3.3.1]нонана с химическим названием lUPAC 6-[4метокси-3-(1Н-пиразол-1-илметил) бен-зил]-1,11диметил-3,6,9-триазатрицикло[7.3.1.1] тетрадекан-4,8,12-триона, используемую в качестве действующего вещества для разработки состава и технологии получения лекарственного формы для перорального применения в форме капсул. В исследовании были определены и оценены технологические и биологические свойства фармацевтической субстанции, способные оказать влияние на фармакологическую активность при производстве лекарственной формы. В исследовании были изучены ключевые показатели: растворимость, размер частиц, сыпучесть, насыпную плотность. Технологические характеристики фармацевтической субстанции исследованы не только по определенным величинам указанных характеристик, но и по величинам индексовХауснера
Annotation. The following biological and pharmaceutical factors influence the therapeutic efficacy and bioe-quivalence of drugs: physicochemical properties of a pharmaceutical substance, its bioavailability, type of dosage form, route of administration, nature of excipients, their compatibility, as well as technological conditions of production, including the preparation of drugs forms. Before mass production of a medicinal product, the technological parameters and characteristics of the pharmaceutical substance must be carefully studied and scientifically substantiated. This work is devoted to study the technological properties of an original pharmaceutical substance based on the derivative of 3.7-diazabicy-clo[3.3.1]nonane with the chemical name IUPAC 6-[4methoxy-3- (1H-pyrazol-1-ylmethyl) benzyl] -1,11di-methyl-3, 6,9-triazatricyclo [7.3.1.1] tetradecane-4,8,12-trion, used as an active substance for the development of the composition and technology for the preparation of oral dosage forms in capsule form. The study identified and evaluated the technological and biological properties of a pharmaceutical substance that can affect the pharmacological activity in the production of a dosage form. The study examined the key indicators: solubility, particle size, flowability, bulk density. The technological characteristics of the pharmaceutical substance are studied not only by certain values of the indicated characteristics, but also by the values of the Hausner and Carr's indices. The data obtained suggest the content and progress of further stages of pharmaceutical development.
и Карра. Полученные данные позволили предположить содержание и ход дальнейших этапов фармацевтической разработки. Ключевые слова; производное 3,7-диазабицикло [3.3.1] нонана, фармацевтическая разработка, индексы Карра и Хауснера, капсулы.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] International Conference On Harmonisation Of Technical Requirements For Registration Of Pharmaceuticals For Human Use ICH Harmonised Tripartite Guideline Pharmaceutical Development Q8(R2). Current Step 4 version dated August 2009.
[2] Н.Б. Демина, М.С. Демин. Разработка технологии производства капсульных форм лекарственных препаратов Глава в монографии Фармацевтическая разработка. Концепция и практические рекомендации. Москва Изд-во Перо.- 2015. С.196 - 236.
[3] Н.Б. Демина. Разработка технологии производства таблеток. Глава в монографии Фармацевтическая разработка. Концепция и практические рекомендации. Москва, Изд-во Перо.- 2015. С. 83-134.
[4] USP 38 - NF 33 United States Pharmacopoeia and National Formulary, 2015.
[5] Патент РФ № RU 2489436 C2. Алицикличе-ские производные 3,7-диазабицикло [3.3.1] нонанов, потенциально обладающие фармакологической активностью фармацевтические композиции на их основе и способ их применения. Авторы: Запольский М.Э., Лавров М.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. 2013 г.
[6] N.V Pyatigorskaya., G.E Brkich., M.I. Lavrov, V.A. Palyulin, Z.I. Aladysheva (2018). New AMPA receptor positive modulators for rehabilitation of patients after cerebral accidents. Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 10, p.1103-1106.
[7] Государственная Фармакопея Российской Федерации. XIV издание, 2018 г.
[8] Michael E. Aulton. Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design. ChurchillLivinstone,2000, p.247.
Введение. Согласно документу ICH Q8, один из этапов фармацевтической разработки направлен на изучение технологических свойств индивидуальных активных субстанций и вспомогательных веществ, для выявления критических
Keywords; 3,7-diazabicycIo[3.3.1]nonane derivative,
pharmaceutical development, Carr's and Hausner indices,
capsules.
REFERENCES
[1] International Conference On Harmonization Of Technical Requirements For Registration Of Pharmaceuticals For Human Use ICH Harmonized Tripartite Guideline Pharmaceutical Development Q8 (R2). Current Step 4 version dated August 2009.
[2] N.B. Demina, M.S. Demin. Development of the technology for the production of capsule forms of drugs. Chapter in the monograph. Pharmaceutical development. Concept and practical recommendations. Moscow Publishing House Pero. - 2015. S.196 - 236.
[3] N.B. Demina. Development of technology for the production of tablets. Chapter in the monograph Pharmaceutical development. Concept and practical recommendations. Moscow, Publishing House Pero. 2015, pp. 83-134.
[4] USP 38 - NF 33 United States Pharmacopoeia and National Formulary, 2015.
[5] RF patent No. RU 2489436 C2. Alicyclic derivatives of 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonanes, potentially pharmacological activity of pharmaceutical compositions based on them and the method of their use. Authors: Zapolsky M.E., Lavrov M.I., Palyulin V.A., Zefirov N.S. 2013 year
[6] N.V. Pyatigorskaya., G.E Brkich., M.I. Lavrov, V.A. Palyulin, Z.I. Aladysheva (2018). New AMPA receptor positive modulators for rehabilitation of patients after cerebral accidents. Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 10, p. 11031106.7. State Pharmacopoeia of the Russian Federation. XIV Edition, 20188. Michael E. Aulton. Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design. Churchill Livinstone, 2000, p. 247.
[7] State Pharmacopoeia of the Russian Federation. XIV Edition, 2018.
[8] Michael E. Aulton. Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design. ChurchillLivinstone,2000, p.247.
характеристик исходных материалов, влияющих на качество готового продукта [1].
Результаты такого изучения используются при разработке спецификаций входного контроля, а также для выбора и оценки поставщиков. Важность таких
исследований определяется тем фактом, что до 50% проблем с технологией и качеством готовых форм (сыпучесть гранул, процесс таблетирования, распадаемость и растворимость твердых оральных форм и т.п.) зависит от компонентов лекарственной формы.
Хорошо известно, что соблюдения фармакопейных требований к активным субстанциям и вспомогательным веществам недостаточно для обеспечения устойчивости процессов и желаемых фар-макокинетических свойств многих лекарственных форм.
Поскольку дозирование в капсулы осуществляется автоматически, порошкообразное содержимое должно в первую очередь обладать хорошей сыпучестью, чтобы порошок мог передвигаться самотеком из бункера машины в дозирующее устройство. Сыпучесть, в свою очередь, зависит от многих характеристик порошка: от фракционного состава, аморфности и влажности субстанции. Поскольку сыпучесть - сложная характеристика, ее принято определять двумя способами: по скорости истечения из стандартной воронки и по величине угла естественного откоса.
Угол естественного откоса - угол между образующей конуса из сыпучего материала и горизонтальной плоскостью. Угол откоса характеризует влияние трения между частицами и влияние гравитации на порошковую массу, дает оценку влияния размера частиц, формы и электростатического взаимодействия между частицами во время высыпания порошка из бункера капсулонаполняющей машины [2]. Величина угла естественного откоса зависит от формы, размеров и когезионных свойств частиц, она варьирует в широких пределах: от 25° до 30° для хорошо сыпучих, от 60° до 70° для плохо сыпучих материалов [2,3].
Как и другие характеристики сыпучих масс, насыпная плотность - комплексный показатель, который зависит от многих других: гранулометрического состава,
влажности, плотности укладки в слое. Важно, что это - не постоянная величина, она может меняться под влиянием вибрации и даже при хранении на складе. Поэтому различают минимальную насыпную плотность свободно насыпанного порошка и максимальную - насыпную плотность после уплотнения - для порошка, свободно насыпанного, но подвергшегося уплотнению путем встряхивания. Насыпная плотность тесно связана с объемом капсулы, номер которой подбирается в зависимости от массы содержимого капсулы.
Сыпучесть и насыпная плотность, являясь важными характеристиками порошковой массы в фармацевтической технологии, определяют ритмичность и скорость работы капсулонаполняющей машины, а, следовательно, ее производительность. Помимо технологических условий сыпучесть влияет также на однородность массы и плотность капсулируемой массы. Эта характеристика является комплексной и зависит от многих параметров: формы и рельефа поверхности частиц порошков, фракционного состава, влажности и во многом определяет насыпную плотность порошкообразной массы.
Традиционно в твердые капсулы помещают фармацевтическую субстанцию (ФС) в форме порошка или гранул. В случае малой дозировки ФС, для обеспечения точности дозирования капсулонаполняющим автоматом в рецептуры вводят наполнители (разбавители): маннитол, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал и др. традиционные вспомогательные вещества, одобренные для фармацевтического применения.
Для обеспечения скольжения капсу-лируемой массы относительно рабочих частей капсулонаполняющей машины в ее состав в небольших количествах (часто это 1-3%) вводят скользящие вещества: магния стеарат, глицерилмоностеарат, стеариновая кислота, тальк, аэросил и др. [3].
Капсулируемая масса при наполнении подвергается сжатию и поэтому нередко в рецептурах присутствуют дезин-тегранты: кроскармелоза, кукурузный крахмал, кросповидон, крахмал, альгино-вая кислота, натрия глицерилкрахмал и
др.
Выбор вспомогательных веществ тесно связан с технологией подготовки капсули-руемой смеси к наполнению, для выбора и обоснования технологии подготовки сначала изучали технологические свойства ФС.
Оценка индексо]
Цель исследования заключалась в изучении технологических характеристик ФС на основе производного 3.7-диазаби-цикло[3.3.1]нонана.
Технологические характеристики ФС принято оценивать не только по определенным величинам указанных характеристик, но и по величинам индексов Карра и Хауснера, которые рассчитываются и оцениваются по шкале, приведенной в ^Р 38 [4], приведены в таб.1.
Таблица 1
Хауснера и Карра
Индекс Карра Оценка прессуемости Индекс Хауснера
10 очень хорошая 1,00-1,11
11-15 хорошая 1,12-1,18
16-20 средняя 1,19-1,25
21-25 удовлетворительная 1,26-1,34
26-31 плохая 1,35-1,45
32-37 очень плохая 1,46-1,59
Больше 38 очень, очень плохая Больше 1,60
Материалы и методы. Фармацевтическая субстанция на основе производного 3.7-диазабицикло[3.3.1]нонана с химическим названием ШРАС 6-[4метокси-3-
(1Н-пиразол-1-илметил) бензил]-1,11ди-метил-3,6,9-триазатрицикло[7.3.1.1] тет-радекан-4,8,12-триона была синтезирована на базе химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова [5,6] (Рис.1).
H,C.
Рисунок 1- Структурная формула 6-[4-метокси-3-(1Н-пиразол-1-илметил)бензил]-1,11-диметил-3,6,9-триазатрицикло [7.3.1.1]тетрадекан-4,8,12-трион.
ФС представляет собой белый аморфный порошок без запаха, хорошо растворима в хлороформе, ацетонитриле, хлористом метилене, ацетоне, диметилс-уфоксиде, диметилфорамиде, этиловом и
метиловом спирте, малорастворима в ди-этиловом эфире, диоксане. Практически нерастворима в воде очищенной. Данные по растворимости позволяют отнести субстанцию в II и IV классу
о
Биофармацевтической классификационной системы. Низкая растворимость субстанции служит фактором, лимитирующим ее всасывание. На основании проведенного многофакторного эксперимента с учетом терапевтической установленная дозировка единичной лекарственной формы составила 15 мг.
Результаты исследования и их обсуждение. Определение фракционного состава проводили в соответствии с ОФС.1.1.0015.15 «Ситовой анализ» [7] на установке для ситового анализа ERWEKA PSS, Германия. Точную навеску материала разделяли на фракции путем просеивания через набор последовательно собранных сит с размерами отверстий: 2 мм, 1,25 мм, 710 мкм и 315 мкм. Навеску помещали на верхнее самое крупное сито и весь комплект встряхивали вручную в течение 5 минут. Затем сита снимали одно за другим, материал, оставшийся на каждом сите, раздельно взвешивали. Затем находили процентное содержание каждой фракции от общей массы навески. Просеивание считали оконченным, если при дополнительном встряхивании количество материала, проходящего сквозь сито в течение 1 минуты, составит по массе менее 1% материала, оставшегося на сите.
Определение насыпной плотности проводили в соответствии с ОФС.1.4.2.0016.15 «Степень сыпучести порошков» [7] на тестере для определения насыпной плотности «SVM 121» фирмы Erweka GmbH, Германия. При проведении анализа взвешивали навеску материала с точностью 0,001 г и засыпали ее в стеклянный мерный цилиндр вместимостью 25
Технологические
мл. Устанавливали амплитуду колебаний 3 мм и частоту 150 колебаний в минуту. Через 5 минут прибор выключали. Насыпную плотность рассчитывали по формуле:
р = т / V,
где р - насыпная плотность до или после утряски (уплотнения), г/ см3; т - масса материала, г; V - объем порошка в цилиндре до или после утряски (уплотнения), см3.
Определение сыпучести и угла естественного откоса осуществляли в соответствии с ОФС.1.4.2.0016.15 «Степень сыпучести порошков» [7] на тестере сыпучести ERWEKA GTB, Германия. Точную навеску порошка, около 100 г., насыпали в воронку прибора, диаметр сопла 10 мм, определяли время истечения навески. Угол естественного откоса устанавливается в приборе с помощью лазерного сенсора.
Индексы Хауснера и Карра. На основании значений насыпной плотности рассчитывали индекс Хауснера и индекс Карра, по величинам которых оценивают сыпучесть и сжимаемость.
Формулы расчета индексов:
р
индекс Хауснера (Н) Н = у/р
100 х (Ру -Р). индекс Карра 0) / = /р^,
где, Ру - насыпная плотность после уплотнения; Р - насыпная плотность до уплотнения [8].
Результаты определения технологических характеристик ФС, полученные в результате измерений 6 образцов, приведены в таб. 2.
Таблица 2
арактеристики ФС
Показатель, ед. изм. Величина
1 2 3 4 5 6 Среднее
Размеры частиц >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 мкм
мкм мкм мкм мкм мкм мкм
Сыпучесть, г/с 1,70* 1,54* 1,79* 1,65* 1,72* 1,8* 1,70±0,2*
Насыпная плотность до 0,15 0,17 0,15 0,16 0,13 0,14 0,15±0,03
уплотнения, г/мл
Насыпная плотность после 0,22 0,24 0,24 0,26 0,23 0,25 0,24±0,02
уплотнения, г/мл
Угол естественного откоса, 45 43 45 47 45 45 45±3
град
Влажность, % 0,20 0,22 0,25 0,25 0,21 0,19 0,22±0,3
Индекс Карра 31,80 29,20 37,50 38,46 43,47 44,00 37,4±8,2
Индекс Хаусснера 1,47 1,41 1,6 1,625 1,77 1,78 1,59±0,2
*Полученная величина - при диаметре отверст
Полученные результаты свидетельствуют о низких технологических свойствах субстанции. Сыпучесть составила всего 1, 5- 1,7 г/сек, при этом не весь порошок самотеком высыпался из воронки прибора, часть его зависала - соответствует низкой сыпучести и угол откоса равен 42-48 градусам. Кроме того, порошок пылит и электризуется.
Заключение. Характеристики ФС можно оценить только как неудовлетворительные. На основании рассчитанных величин индексов Карра и Хауснера
[ воронки 10 мм
сыпучесть субстанции оценена как «очень плохая».
С учетом малой дозировки субстанции, которая обусловливает необходимость введения в состав лекарственной формы значительного количества наполнителя, скользящего вещества и дезинте-гранта, а также вследствие низких технологических характеристик возникает необходимость в гранулировании порошковой смеси перед её наполнением в капсулы для повышения сыпучести и обеспечения однородности.
