Патогенез аллергии к Candida species (обзор) Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 616.992

ПАТОГЕНЕЗ АЛЛЕРГИИ К CANDIDA SPECIES (ОБЗОР)

Лебедева Т.Н.

НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, Россия

S© T.I I. Лебедева, 2004

Грибы рода Candida могут быть причинными аллергенами за счет маннана клеточной стенки и протеинов цитоплазмы, включая кислую протеазу Candida albicans, индуцирующих аллергические реакции немедленного, им-мунокомплексного и замедленного типов. Распространенность аллергии к Candida spp. обусловлена частотой колонизации этими грибами желудочно-кишечного тракта, слизистой оболочки влагалища и некоторых других участков тела, а также - наличием у Candida перекрестно реагирующих антигенов с рядом других грибов: Saccharomyces cerevisiae, Malassezia furfur и пр. Механизм развития аллергии к грибам рода Candida имеет свои специфические особенности. Аллергия к грибам этого рода утяжеляет течение атопических заболеваний и кандидоза. Применение антифунгалъной терапии, направленной на ликвидацию очагов кандидоинфекции, а также специфическая иммунотерапия, часто оказываются эффективными у таких больных.

Ключевые слова: аллергия, Candida, микогенная аллергия, микогенная сенсибилизация

PATHOGENESIS OF ALLERGY ТО CANDIDA SPECIES (REVIEW)

Lebedeva T.N.

Kashkin Research Institute of Medical Mycology, Saint Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education, Russia

Ш T.N. Lebedeva, 2004

Hie yeasts Candida spp. are the causative allergens in patients with allergic diseases. Mannan of cell-walls, proteins of cells including acid pro tease of Candida albicans are allergens, inducing immediate, immune complex depended and syndromic delay hypersensitivity reactions. Prevalence of allergy to Candida spp. is conditioned by frequency of colonization of the human body, particularly of gastrointestinal tract and vaginal mucosae with these fungi and with presence of cross reacting antigens to other fungi: Malassezia furfur, enzyme enolase of the baker’s yeast (Saccharomyces cerevisiae) and so on. Mechanism of development of Candida allergy has the own specialfeatures. Allergy to Candida may aggravate clinical signs of atopic diseases and candidosis. Patients treatment with symptoms of allergy to Candida with antifungal therapy or with Candida vaccines often gives good clinical results.

Key words: allergy, Candida , mycogenic allergy, mycogen-ic sensibilization

В последнее время во всех развитых странах мира отмечается неуклонный рост аллергических заболеваний. Показатели частоты сенсибилизации к грибам варьируют в широких пределах: от 2% до 60% в зависимости от вида гриба и принадлежности пациентов к группам риска развития микогенной аллергии [1].

Грибы, наряду с другими аллергенами, могут вызывать у людей микогенную сенсибилизацию и аллергию. Индукция того или иного типов аллергических реакций во многом определяется исходным состоянием иммунной системы и особенностями поступления аллергена в организм. Полагают, что аллергия к грибам рода Candida может протекать по любому из 4 типов аллергических реакций соответственно классификации Гелла и Кумбса (Gell H.G.H. и Coombs R.R.A., 1975) [2]. К настоящему времени четко доказана возможность развития кандидоаллергии по I, III и IV типам реакций.

Различные компоненты Candida spp. обладают не одинаковыми аллергенными свойствами. Белок-со-держащие компоненты грибной клетки (цитоплазматические белки, кислые протеазы Candida albicans) преимущественно индуцируют развитие немедленного (I) и замедленного (IV) типов аллергических реакций, гликопротеины клеточной стенки в большей степени стимулируют синтез не реагиновых антител и могут вызывать иммунокомплексный (III) тип реакции [3-7].

I тип аллергической реакции к Candida опосредуется преимущественно антителами, принадлежащими к IgE. Известно также участие В этой реакции антител субкласса IgG4, однако последние имеют меньшее значение в реализации немедленной аллергии. Если IgE прочно фиксируется в тканях и сохраняется там в течение несколько недель, то IgG4 — не более 4 часов, при этом для достижения патофизиологического эффекта количество IgG j-антител должно быть в 300 раз больше, чем IgE. В то же время, синтез специфических IgG4 требует активного участия IL-4, в связи с чем появление антител этого класса является свидетельством изменения соотношения «Тх1/Тх2», в пользу Тх 2 типа, что, естественно, неблагоприятно влияет на течение кандидоза. Действительно, отмечают повышение уровня специфических IgG4 именно на фоне длительной персистенции в организме кандидоинфекции [8-11].

При хроническом кандидозном вульвовагините отмечено, что IgG^-ан гигела к С. albicans у женщин с моноинфекцией, вызванной Candida spp., выявляются на 69,2-83,3% (в зависимости от фонового состояния больных) чаще, чем у женщин с хроническим вульвовагинитом капдидо-бактериальной или канди-до-протозойной этиологии [12]. Причины описанного явления в настоящее время остаются не ясными.

Для выявления реакций немедленного типа определяют содержание общего и специфического IgE, исследуют реакции дегрануляции базофилов и тучных клеток, высвобождения гистамина в ответ на действие специфического аллергена, уровни цитокинов,

участвующих в специфическом Тх (Т-хэлперном) ответе 2 типа при стимуляции мононуклеаров специфическим аллергеном, а также - реакцию на кожные пробы. В целях диагностики гиперчувствительности немедленного типа к Candida наиболее часто определяют содержание специфического IgE в сыворотке крови. Достоинством метода является удобство постановки теста, стандартность метода, его безопасность (в отличие от кожных проб). Однако повышение концентрации IgE к аллергену гриба встречается чаще, чем положительные реакции высвобождения гистамина и гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) в кожных тестах. Такое несоответствие между результатами отдельных тестов может быть связано с неспецифическим взаимодействием аллергенов с карбогидратной частью молекул IgE, а также низкой биологической активностью последних, обусловленных их невысокой аффинностью [5].

К настоящему времени установлены два основных механизма, способствующих развитию аллергической реакции I типа: во-первых, немедленная аллергия может развиваться по классическому типу — вследствие преобладания цитокинов, активирующих Тх 2; во-вторых, развитие ГНТ может быть результатом снижения продукции IFN-y (синтезируемого преимущественно Тх1), что нарушает состояние баланса между Тх 1 и Тх 2 в пользу последних. Развитие сенсибилизации немедленного типа к С. albicans по второму сценарию описано, в частности, при атопическом дерматите (АД). У таких пациентов не повышен синтез IL-4 в ответ на стимуляцию лимфоцитов аллергеном гриба. Напротив, продукция IFN-y значительно снижена, при этом имеет место отрицательная корреляция между продукцией IFN-y мононуклеарными клетками, активированными аллергеном гриба, и уровнем специфического IgE в сыворотке крови [13], Механизмы, лежащие в основе данного эффекта, к настоящему времени не изучены; возможно, он является следствием снижения ингибирующего действия IFN-y на дифференцировку Тх2 из ТхО и на активацию пролиферации Тх2 цитокином IL-4.

Аллергическая реакции III (иммунокомплексно-го) типа к Candida возникает в результате активации комплемента иммунными комплексами, фиксированными в тканях. Как правило, эта реакция сопровождается увеличением в сыворотке крови титров комплемент-фиксирующих антител к антигену гриба, снижением активации комплемента по классическому пути и концентрации отдельных компонентов комплемента, участвующих в реализации реакции III типа. Содержание промежуточных циркулирующих иммунных комплексов (ЦИКп), обладающих наиболее повреждающим действием на ткани, увеличено не постоянно, что зависит не только от уровня их накопления и элиминации, но и от выраженности транссудации белков из сыворотки крови в «шоковые» органы, где протекает аллергическая реакция. У больных атопией при развитии III типа реакции содержание промежуточных иммунных комплексов

в циркуляции, как правило, преобладает над количеством мелких, что, видимо, связано с транссудацией из сыворотки крови в первую очередь белков невысокой молекулярной массы [14]. В кожных пробах иммунокомплексный тип реакции проявляется местным отеком и выраженной гиперемией, развивающимися через 5-6 часов после введения аллергена гриба (отсроченная реакция).

Положительные кожные пробы к С. albicans им-мунокомплексного типа обнаружены у больных с разнообразными нозологическими формами аллергических заболеваний: бронхиальной астме (БА), экземе, нейродермите, рините, коньюнктивите [15]. При положительной аллергической реакции III типа на внутрикожное введение полисахаридного аллергена С. albicans описан случай циклически рецидивирующий (на протяжении нескольких месяцев с интервалом 2-3 недели) местный васкулит, что, как предполагают, было обусловлено не достаточно эффективной элиминацией аллергена гриба из места инъецирования и стимуляцией синтеза комплемент фиксирующих антител [16]. Описаны случаи развития аллергического бронхо-легочного кандидоза, осложненного аллергическим васкулитом [17, 18]. У ряда работников птицефабрик, контактирующих с готовыми продуктами гидролизного производства кормовых дрожжей, развивался экзогенный аллергический альвеолит, сопровождающийся высокими титрами IgG-антител в сыворотке крови к Candida и смешанным (Lf III) типом аллергической реакции во внутрикожных тестах с аллергеном С. albicans [19].

Примечательно, что при постановке кожных проб с аллергеном С. albicans среди больных с иммуноком-плексным типом реакции чаще всего обнаруживают именно смешанный тип реагирования, где наряду с III типом имеет место ГНТ, что может способствовать повышению проницаемости сосудов и транссудации белков из циркуляции в ткани [20,19].

По-видимому, роль ЦИК в патогенезе аллергических заболеваний весьма существенна. У больных бронхиальной астмой (БА), сенсибилизированных к С. albicans, промежуточные циркулирующие иммунные комплексы, содержавшие аллерген гриба, обнаружены в 20,8% случаев [21]. Имеются сведения о значимости ЦИК, образованных с участием низкоаффинных антител, в патогенезе АД. У таких больных имеет место сильная обратная корреляционная связь (-0,95) между содержанием высокоавидных антител и индексом SCORAD (Severity Scoring of Atopic Dermatitis), характеризующим распространенность и интенсивность кожных проявлений. Показано, что длительная персистенция ЦИК, содержащих низкоаффинные антитела, ведет к сенсибилизации организма и дисфункции Тх [22]. Полисахариды С. albicans, будучи поликлональными активаторами гуморального иммунного ответа, способствуют накоплению в циркуляции значительных количеств низкоаффинных антител, образующих с антигеном промежуточные и мелкие иммунные комплексы [23].

Помимо непосредственного повреждающего действия на ткани организма, промежуточные и мелкие иммунные комплексы, содержащие IgG, обладают выраженными иммуномодулирующими свойствами. В частности, в макрофагах и моноцитах они стимулируют синтез IL-10, который угнетает продукцию провоспалительного цитокина IL-12, и таким образом способствуют развитию иммунного ответа по Т-халперному 2 типу. В связи с этим сведения о содержании иммунных комплексов в сыворотке крови имеют принципиальное значение для выбора адекватной терапии при аллергии и инфекционной патологии, в частности кандидоза.

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) к С. albicans обычно расценивают позитивной реакцией, препятствующей распространению кандидо-инфекции в организме. В то же время, в литературе описана патологическая аллергическая реакция IV типа - «синдромная замедленная реакция». Она характеризуется выраженным обострением клинических симптомов заболевания через 24-48 часов после постановки внутрикожных проб с аллергеном Candida. In vitro показано, что, в отличие от нормального варианта ГЗТ, при синдромной замедленной реакции через 1 сутки после совместной инкубации цельной крови с аллергеном гриба обнаруживают Т-клетки CD69+ (ранний маркер активации) [24]. У 56 — 72% больных псориазом в «prick - тесте» выявлена ГЗТ к аллергену гриба, которая усугубляла клиническую симптоматику основного заболевания [25].

При стимуляции антигеном Candida лимфоцитов больных АД уровень синтеза IFN-y, (продуцируемого Т-клетками CD8+), коррелировал с выраженностью повреждения кожных покровов [26, 27]. Таким образом, ГЗТ к Candida не всегда носит защитный характер, а в ряде случаев протекает по типу аллергической реакции.

Сенсибилизация организма к Candida может развиваться двумя путями: экзогенным и эндогенным [28]. Экзогенный путь является следствием контакта человека с аллергенами грибов окружающей среды, при этом микогенная сенсибилизация проявляется обычно как профессиональная патология у рабочих предприятий по производству кормовых дрожжей и белково-витаминных концентратов, у жителей селитебных зон (проживающих в районах расположения таких предприятий), а также животноводов, контактирующих с готовыми продуктами производства. Наиболее часто сенсибилизация к аллергену гриба происходит эндогенным путем при хронических формах кандидоза или длительном носительстве грибов рода Candida в организме. Эндогенная сенсибилизация встречается и как профессиональная патология у медсестер, работников предприятий по выпуску лекарственных препаратов и производства комбикормов, что связано с частым кандидоносительством у лиц этих профессий [1, 28-31]. На развитие микоген-ной сенсибилизации и аллергии оказывают влияние многие факторы: наследственная предрасположен-

ность к аллергическим заболеваниям, доза аллергена и длительность контакта с ним, путь поступления аллергена в организм и др.

Наследственность является одним из основных факторов, способствующих развитию микогенной сенсибилизации и аллергии. Среди лиц с профессиональной сенсибилизацией к БВК установлена повышенная частота встречаемости HLA-антигенов В18, Cw4. У больных аллергозами такими иммуно-генетическими маркерами являются HLA-антигены DR7, Cw4 и D8. Для «резистентных» лиц характерна низкая встречаемость DR7 [32]. У рабочих, занятых в производстве гидролизных кормовых дрожжей, имеет место тесная связь возникновения профессиональных аллергодерматозов с антигеном HLA-B16 [33].

Развитие сенсибилизации и аллергии к Candida, зависит от дозы аллергена гриба, поступающего в организм. У больных хроническим кандидозным вульвовагинитом отмечена зависимость развития немедленного типа гиперчувствительности от выраженности колонизации гениталий С. albicans. При высеваемости гриба из влагалища до 5-103 КОЕ/мл ГНТ выявляли в 11,0% случаев, при высеваемости 5-103-5 1 04 КОЕ/мл - в 47,4% [34].

Многие исследователи придают особую значимость повышенной пролиферации Candida spp. в кишечнике, что, видимо, обусловлено высокой степенью всасываемости аллергенов гриба из желудочно-кишечного тракта. Грибковые аллергены сенсибилизируют организм человека в дозе 1-109 - 1-10'6 г [35].

При сенсибилизации к аллергену С. albicans контаминация кишечника Candida spp. обнаружена у 88,4% детей, больных БА [9], в 50% случаев при АД [36,37]. Макеева Н.В. с соавторами (2002) показали, что кандидоносительство в кишечнике от 7,0 • 102 до 7,7 • 103 КОЕ/г уже может вызывать накопление IgG и реагиновых антител к С. albicans. При этом отмечена прямая корреляция частоты выявления сенсибилизации организма с уровнем обсемененности фекалий грибами.

Среди больных псориазом при обсемененности кишечника С. albicans более 3000 КОЕ/мл повышенное содержание IgE к С а п di da - ал л е р г е п у обнаружено у 63,6% пациентов, в то время как у больных без признаков микогенной сенсибилизации - лишь у 23,1% пациентов [25]. При хроническом кандидозном вульвовагините ГНТ к аллергену С. albicans выявлялась у 28,9% женщин, при сочетании же вульвоваги-нита с высокой контаминацией Candida spp. желудочно-кишечного тракта - уже в 53,3% случаев [38].

При тяжелом течении атопичесого дерматита во многих случаях отмечена положительная корреляция ГНТ к аллергену Candida с присутствием С. albicans в носоглотке больных [39]. У больных АД с высокими уровнями IgE к аллергену Candida показано, что любая локализация кандидоинфекции или кандидо-носительства может утяжелять течение основного заболевания. При пероральном применении анти-фунгальных препаратов, оказывающих преимущес-

твенно местное действие на желудочно-кишечный тракт (нистатин, амфотерицин Б), положительный эффект лечения отмечали у 1/3 пациентов, использование же в терапии флуконазола — препарата общего действия, хорошо всасывающегося из кишечника, было эффективно у подавляющего большинства пациентов [40].

Важным фактором в возникновении микогенной сенсибилизации является длительность контакта с аллергизирующим агентом. При БА у детей повышение уровня специфического IgE на начальном этапе кандидоинфекции отмечено в 52,0% случаев, при длительном течении поверхностного кандидоза — уже у 87,5% [9]. У больных кандидозным вульво-вагинитом показана прямая взаимосвязь развития ГНТ к Candida с длительностью заболевания. Так, в группах практически здоровых и транзиторных кандидоносителей число лиц с сенсибилизацией к С. albicans составляло 7,5-8,5%, при хроническом течении кандидоза с длительностью заболевания до 3 лет выявляемость ГНТ возрастала до 21,4% случаев, а при течении кандидоинфекции свыше 3-летнего периода достигала уже 35,4% [34].

В развитии микогенной сенсибилизации имеют значение возрастные особенности пациентов. Если среди лиц 11-20 лет повышенную чувствительность к Candida выявляли у 14-15% обследованных, то в возрасте 50 лет и старше - у 83-95% [35]. Среди больных БА в возрасте от 3 до 70 лет повышенная концентрация IgE к С. albicans отмечена у 10,4% лиц, в то время как в возрастной группе от 51 до 60 лет количество пациентов, сенсибилизированных к аллергену гриба, достигало 27,3% [41]. У больных множественной экземой подобные данные обнаружены в скари-фикационных пробах и укольных тестах не только с С. albicans, но и с ингаляционным аллергенами (.Dermatophagoides farinae /клеща домашней пыли/) и домашней пыли [42]. Повышенная склонность к аллергизации в зрелом возрасте, видимо, связана с известным фактом снижения супрессорной активности Т-клеток у этого контингента.

Важная особенность ГНТ к Candida состоит в том, что она в 93-100% случаев развивается у лиц с повышенной концентрацией общего IgE на фоне уже сформировавшейся моно- или поливалентной аллергии к другим (часто не родственным) аллергенам [1,5,9,10]. Причины этого явления исследовали в двух направлениях: во-первых, проводили сравнение аллергенности Candida с другими видами аллергенов; во-вторых, у С. albicans и других грибов изучали наличие общих антигенных детерминант, способных стимулировать синтез антител и вступать в перекрестные реакции.

При исследованиях, проведенных у больных аллергическими заболеваниями, обнаружено, что

С. albicans обладает меньшей аллергенной активностью, чем, например, D. farinae и Malassezia furfur |Pityrosporum ovale). В частности, у больных АД в ответ на стимуляцию мононуклеаров периферичес-

кой крови аллергеном С. albicans синтез ИЛ-5 (продуцируемого Тх2) был значительно ниже (7,2 пг/мл), чем при стимуляции аллергеном клеща домашней пыли (23,4 пг/мл). У больных атопической формой БА отмечали подобную закономерность: концентрация IL-5 при стимуляции мононуклеаров периферической крови аллергеном D. farinae составляла в среднем 177,8 пг/мл, в то время как при их активации аллергеном гриба - только 100,0 пг/мл. Напротив, продукция IFN-y (синтезируемого Тх1) была более выражена в ответ на стимуляцию аллергеном

C. albicans (6,5 пг/мл у больных АД и 60,3 пг/мл у пациентов с БА), в то время как синтез этого цитокина в ответ на стимуляцию клеток аллергеном D. farinae был менее выражен (4,3 пг/мл и 12,6 пг/мл соответственно) [43].

Сходные результаты получены при сравнительном исследовании аллергенности С. albicans и М. furfur у больных АД. Показано, что синтез ИЛ-4 (продуцируемого Тх2) был более выражен при стимуляции лимфоцитов аллергеном М. furfur, в то время как синтез IFN-y - под влиянием аллергена Candida [6].

Из сказанного следует, что С. albicans обладает меньшей аллергенной активностью и более выраженными антигенными свойствами по сравнению с другими исследованными аллергенами. По-видимому, пусковым механизмом поливалентной аллергии является сдвиг равновесия «Тх1/Тх2» в пользу последних под действием высокоаллергенных веществ. Тх2 и тучные клетки синтезируют IL-4, вызывающий дальнейшее отклонение дифференцировки ТхО в Тх2, а также пролиферацию В-лимфоцитов и переключение продукции IgM на синтез IgE [43]. Такой фон создает предпосылки для формирования ГНТ к аллергену Candida.

Отмечены различия в особенностях межклеточной кооперации в ответ на аллергены С. albicans и

D. farinae. Если в стимуляции лимфоцитов аллергеном D. farinae участвуют CD54, CD80 и CD86, то в стимуляции С. albicans - только CD54 и CD86. Это обстоятельство может быть одной из причин относительно невысокого уровня синтеза IgE -антител к аллергену Candida при микогенной сенсибилизации, поскольку CD80 является молекулой-костимуля-тором, усиливающим синтез антител [26]. Действительно, на практике при постановке кожных тестов с аллергеном Candida положительная реакция немедленного типа, как правило, не достигает тех максимальных величин, которые могут возникать на ряд других аллергенов.

Сенсибилизация к С. albicans обычно сопровождается повышением титров IgE-антител одновременно к аллергенам других грибов, что может быть связано с наличием у них общих антигенных детерминант, Candida spp., помимо общих внутриродовых антигенов, имеют общие эпитопы с Saccharomyces cerevisiae, М. furfur, Trichosporon spp., Geotrichum spp., Brettanomyces spp. [44, 45]. IgE и IgG к маннану С. albicans вступают в перекрестные реакции с ман-

наном других грибов этого рода, а также с S. cerevisiae, М. furfur [7, 46]. Отмечают взаимосвязь аллергии к Candida spp. с сенсибилизацией к ферменту эно-лазе S. cerevisiae (пекарских дрожжей), обладающей сравнительно высокими аллергенными свойствами.

У больных с атопическими заболеваниями органов дыхания, сенсибилизированных одновременно к ингаляционным аллергенам (D. farinae, перо подушки, пыльца) и С. albicans, ГНТ к энолазе выявлена в 95% случаев, в то время как без сенсибилизации к С. albicans - только у 10% пациентов, что указывает на взаимосвязь сенсибилизации к S. cerevisiae и С. albicans [47].

Многочисленными данными отечественной и зарубежной литературы подтверждается тот факт, что

ЛИТЕРАТУРА

1. Соболев А.В. Аллергические заболевания органов дыхания, вызываемые грибами: Автореф. дис... докт.мед. наук. -СПб., 1997. - 41с.

2. Соболев А.В., Васильева Н.В. Микогенная аллергия (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение и профилактика) // Аллергология. Частная аллергология. Под ред. Г.Б.Федосеева. - СПб.: Нордмедиздат, 2001. - Том 2. - С, 200 - 211.

3. Маккензи Д.У.П. Иммунный ответ при грибковых инфекциях /В кн.: Иммунологические аспекты инфекционных заболеваний. Под ред. Дика Дж.- М.: Медицина, 1982. - С. 36-95.

4. Зуева Е.В. Антигенно-активные компоненты Candida albicans для выявления повышенной чувствительности немедленного типа: Автореф. дис... канд. биол. наук.- А., 1990. - 18 с,

5. Nissen D., Petersen L.J., Esch R.., and oths. IgE-sensitization to cellular and culture filtrates of fungal extracts in patients with atopic dermatitis // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 1998. - Vol.81, №3. - P. 247-55.

6. Savolainen Lintu P., Kosonen and oths. Pityrosporum and Candida specific and non-specific humoral, cellular and cytokine responses in atopic dermatitis patients // Clin. Exp. Allergy.- 2001.- Vol.31,№l.-P. 125-134.

7. Akiyama K. The role of fungal allergy in bronchial asthma// Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi. - 2000. - Vol.41,№ 3.- P. 149-55.

8. Корнишева В.Г. Микозы кожи и подкожной клетчатки: Автореф. дис... докт. мед. наук. - СПб., 1998. - 31с.

9. Романюк Ф.П. Микозы у детей, вызываемые условно-патогенными грибами: Автореф. дис... докт. мед. наук. - А., 1998.

- 44 с.

10. Гамиля М. А. С. Респираторные микоаллергозы и пневмомикозы у детей: Автореф. дис... канд. мед. наук. - СПб., 2000. -25 с.

11. Lebedeva T.N., Ignatieva S. М., Minina S.V., and oths. Peculiarities of humoral immunity in patients with candidosis //8-th congress of the European Confederation of Medical Mycology. - Budapest, 25-27 August, 2002, - P.34.

12. Мирзабалаева A.K. Кандидоз и актиномикоз гениталий у женщин: Аллергические заболевания органов дыхания, вызываемые грибами: Автореф. дис... докт. мед. наук.- СПб., 2001 - 39 ё,

13. Kimura М., Tsuruta S, Yoshida Т. Measurement of Candida-specific lymphocyte proliferation by flow cytometry in children with atopic dermatitis //Arerugi.- 1998.- Voi.47, № 4. - P. 449-56.

14. Лебедева Т.Н., Соболев А.В., Игнатьева С.М. с со авт. Циркулирующие иммунные комплексы у больных с атопией и гиперсенсибилизацией к Candida albican //Ж. Проблемы мед. микологии.- 2003.- Том 5, №2.- С.36.

15. Соболев А.В. Клинико-иммунологическая характеристика, некоторые аспекты профилактики аллергических заболеваний, вызванных грибами рода Candida: Автореф. дис... канд. мед. наук. - А.,. 1989. - 16 с*

16. Pepys /. Clinical immunopathology of diseases due to fungi // Working Group on Mycotic Infections. Harbung, 26-29 Oct., 1983.

17. Akiyama K., Mathison D.A., Ricer I.B., and oths. i{ Chest. - 1984. - Vol. 85, № 5. - P. 699 - 701.

18. Matsumoto H., Niimi A., Suzuki K., and oths. Allergic granulomatous angiitis (Churg-Strauss syndrome) associated with allergic bronchopulmonary candidiasis H Respiration. - 2000. - Vol.67, №5. - P. 577-579.

19. Соболев А. В., Кириллов Ю.А. Фиброзирующие процессы в легких, обусловленные грибами // Материалы международного микологического симпозиума «Микозы и иммунодефициты». - А., 1991. - С. 86.

20. GettnerS. Studies on the immune response to antigens oi Candida albicans If Ph.D. thesis. - Univ.London. - 1979.

21. Лебедева Т.Н., Минина C.B., Соболев А.В., Митрофанов B.C. Специфические иммунные комплексы у больных микогенной аллергией // Ж. Проблемы медицинской микологии.- 2001.- Том 3, № 2. - С. 63 - 64.

22. Трофимова И.Б. Факторы риска развития атопического дерматита//Аллергология. - 2000. - С.10 - 13.

23. Лебедева Т.Н. Гуморальный иммунитет при кандидозе: Автореф. дис,.. докт. мед. наук. - А., 1993. - 31с.

24. Brunet J.L., PeyramondD., Cozon G.J. Diagnosis of normal and abnormal delayed hypersensitivity to Candida albicans. Importance of evaluating lymphocyte activation by flow cytometr // Allerg. Immunol. (Paris). - 2001. - Vol.33, №3. - P. 115-119.

при атопических заболеваниях и различных формах кандидоза микогенная аллергия к Candida spp. обычно возникает у лиц с наиболее тяжелыми вариантами клинического течения [1, 2, 10, 48, 49]. При колонизации организма Candida spp. у пациентов с атопическими заболеваниями и аллергизацией к Candida эффективность применения антифунгальных препаратов при лечении основного заболевания достигает 50-65% [39], а положительный эффект специфической иммунотерапии аллергеном Candida при кан-дидозе составляет 64% и более [50]. Эти факты подтверждают отягощающее влияние аллергии к Candida spp. на течение основного заболевания и важность ее своевременной профилактики и терапии.

25. Курбанов Б.М. Микогенная сенсибилизация у больных псориазом: Автореф. дис... канд. мед. наук. - СПб., 1999. - 23 С.

26. Kawamura M.S., Aiba S., Tagami H. The importance of CD54 and CD86 costimulation in T cells stimulated with Candida albicans and Dermatophagoides farinae antigens in patients with atopic dermatitis // Arch. Dermatol. Res. - 1998.- Vol.290, № 11. - P. 603-609.

27. Savolainen J., Kosonen J., Lintu P., and oths. Candida albicans mannan- and protein-induced humoral, cellular and cytokine responses in atopic dermatitis patients /7 Clin. Exp. Allergy. - 1999. - Vol.29,№6. - P. 824-3128. Кашкин П. H., Шеклаков H. Д. Руководство по медицинской микологии. — М.: Медицина, 1978. - 325 с.

29. Ашбель С.И., Богословская И.А., Филюшина З.Г., Кирьянова И.А. О влиянии кандидозной инфекции на течение вызываемых антибиотиками профессиональных заболеваний // Исследования по глубоким микозам. Материалы 9-ой Ленинградской микологической конференции. - Л, 1976. - С. 7 - 9.

30. Namyslowski G., Rogala В., Mrowka-Kata К., Poninska-Polanczuk J. The role of imperfect fungi in etiopathogenesis of allergic rhinitis Ц Otolaryngol. Pol. - 1998.-Vol.52, №3.-P. 277-280.

31. Talluri G., Marella V.K., Shirazian D., Wise G.J. Immune response in patients with persistent candiduria and occult candidemia if J. Urol. - 1999. - Vol.162, №4. - P. 1361-1364.

32. Егорова И.В. Иммуногенетические маркеры аллергозов от воздействия продуктов биосинтеза белка Р III Международный микологический симпозиум «Патогнез, дагностика и терапия микозов и микогенной аллергии» - С.Пб., 24-26 окт., - 1995. - С. 46.

33. Кошкин B.C., Зайцева LA. Иммуногенетическая предрасположенность к аллергодерматозам у рабочих микробиологической промышленности // Современная микология в России. Первый съезд микологов. Тезисы докладов. - М., 2002.

- С. 361.

34. Лебедева Т. Н. Некоторые биологические свойства возбудителя и иммунный ответ организма при кандидозё: Автореф. дис... канд. мед. наук. - А., 1984,- 21с.

35. Блинов Н.П. Основы биотехнологии. - СПб.: Наука, 199').. (.'.233-239.

36. Маркин А.В., Корнишева В.Г., Горланов И.А. Вторичная пиококковая инфекция и пролиферация грибов рода Candida в кишечнике при атопическом дерматите у детей // Современная микология в России. Первый съезд микологов. Тезисы докладов.- М., 2002. - С,328.

37. Соколова ГА., Айзикович А .А. Атопический дерматит, хронические вирусные инфекции, дисбиод. кишечника у детей в условиях микст-патологии // Современная микология в России. Первый съезд микологов. Тезисы докладов. - М., 2002. - С. 377.

38. Мирзабалаева А.К. Клинико-иммунологическая характеристика кандидоза гениталий у женщин репродуктивного возраста: Автореф. дис... канд. мед. наук. - СПб., 1992. - 20 с.

39. Hiruma М., MaengD.J., Kobayashi М., and oths. Fungi and atopic dermatitis // Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi.- 1999.- Vol.40, №2. - P.79-83.

40. Adachi A., Horikawa Т., Lchihashi М., and oths. Role of Candida allergen in atopic dermatitis and efficacy of oral therapy with various antifungal agents // Arerugi.- 1999. - Vol.48, №7,- P.19-25,

41. Tsai J.J., Chen W.C. Different age of asthmatic patients affected by different aeroallergens // J. Microbiol. Immunol. Infect, 1999,- Vol.32, №4.- P. 283-288.

42. Aoyama H., Tanaka М., Нага М., and oths. Nummular eczema: An addition of senile xerosis and unique cutaneous reactivities to environmental aeroallergens // Dermatology. - 1999. - Vol.199, №2.- C. 135-139.

43. Kimura M, Tsuruta S, Yoshida T. Measurement of Candida-specific lymphocyte proliferation by flow cytometry in children with atopic dermatitis// Arerugi.- 1998. - Vol.474. - P. 449-456.

44. Savolainen J., Kosonen J., Lintu P., and oths. Candida albicans mannan- and protein-induced humoral, cellular and cytokine responses in atopic dermatitis patients // Clin. Exp. Allergy. - 1999. - Vol.29, №6. - P. 824-831.

45. Силуянова НА. Сравнительное изучение антигенных; свойств дрожжеподобных грибов: Автореф. дис... канд. биол. наук.- А., 1963 . - 13 с,

46. Little С.Н., Georgiou G.M., Marceglia A., and oths. Measurement of T-cell-derived antigen binding molecules and immunoglobulin G specific to Candida albicans mannan in sera of patients with recurrent vulvovaginal candidiasis // Infect. Immun.

- 2000. - Vol.68, №7. - P. 3840-3847.

47. Lintu P., Savolainen J., Kalinin K., and oths. Cross-reacting IgE and IgG antibodies to Pityrosporum ovale mannan and other yeasts in atopic dermatitis // Allergy.- 1999. - Vol.54, №10,- P. 1067-1073.

48. Nittner-Marszalska М., Wojcicka-Kustrzeba I., Bogacka E„ and oths. Skin prick test response to enzyme enolase of the baker’s yeast (Saccharomyces cerevisiae) in diagnosis of respiratory allergy // Med. Sci. Monit.- 2001.- Vol.7, №1.- P.121-4.

49. Романюк Ф.П. Микозы у детей, вызываемые условно-патогенными грибами: Автореф. дис... докт. мед. наук. - А., 1998.

- 44 с.

50. Palma-Carlos A.G., Palma-Carlos M.L. Chronic mucocutaneous candidiasis revisited ft Allerg. Immunol. (Paris).- 2001.-Vol.33, №6,- P. 229-232.

51. Moraes P.S., de Lima Goiaba S., Taketomi E.A. Candida albicans allergen immunotherapy in recurrent vaginal candidiasis // J. Investig. Allergol, Clin. Immunol. - 2000. - Vol.10, №5. - P. 305- 309.

Поступила в редакцию журнала 21.02.04 Рецензент: А.В. Соболев