ПАТОГЕНЕТИЧНО ОБґРУНТОВАНА ПРОФіЛАКТИКА ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ У ХВОРИХ іЗ КОРОНАВіРУСНОЮ іНФЕКЦієЮ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Injj

МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

ОРИГШАЛЬШ ДОСЛЩЖЕННЯ

/ORIGINAL RESEARCHES/

УДК616.831-08-036.82 DOI: https://doi.Org/10.22141/2224-0713.16.7.2020.218243

Трщинська М.А., Кононов O.G., Бельська 1.В.

Нацюнальна медична академiя пслядипломноi освти ¡мен! П.Л. Шупика, м. Кив, Украна

Патогенетично обфунтована профшактика цереброваскулярних захворювань у хворих i3 коронавiрусною iнфекцieю

Резюме. У cmammi висвтлещ основн патогенетичш механ1зми розвитку mpoMÖosie, як apmepianbHUx, так i венозних, у na^emmieз COVID-19. Ускладнення, щорозвиваютьсяу maKUx na^emmie, маюmь вкрай важливе .значения у випадку нaявноcmi судинних фaкmорiв ризику, що значуще тдвищуе ризик розвитку таких судинних подт, як гострий шeмiчнuй нсульт. Мехатзм тромбофш'1 ухворих на COVID-19включае пряму активацт фaкmорiв згортання кровi, тому антитромбоцитарн препарати не в змозi запобкти розвитку mромбозiв, mодi як судинщ фактори ризику та виражена запальна реакщя викликають роз-виток судинних подш. Актуальною е оптим1защя антитромботичног терапПу naцieнmiв з COVID-191з судинними факторами ризику. Трифлузал — антитромбоцитарний препарат, що мае нaйкрaщi характеристики для таких naцieнmiв.

Ключовi слова: коронaвiруcнa щфекщя; COVID-19; SARS-CoV-2; гострий нсульт; Дкгрен

PiK 2019-й нам запам'ятаеться появою вщнос-но нового захворювання — KopoHaBipycHoi' шфекцп (Coronavirus disease 2019 (COVID-19)). Епiдемiя, а зго-дом i пандемiя COVID-19 спонукала населення всього свпу змшити своi звички та спошб життя заради змен-шення захворюваност та смертности а nirnpiB — змшити тактику ведення хворих з шшою патолопею залежно вщ наявност у пащента тяжкого гострого рестраторно-го синдрому внаслiдок коронавiрусноi шфекци (severe acute respiratory syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Узагалi COVID-19 може проявлятися помiрно вираже-ною шфекщею верхнiх дихальних шляхiв (лихоманка, сухий кашель, слабтсть) з подальшим повним одужан-ням, але в деяких пащенпв розвиваються пневмонiя, гострий ресшраторний дистрес-синдром, полiорганна недостатнiсть, що призводять до смертi [40].

Отже, дуже важливим питанням стае патогенез тяжкого COVID-19. Вважаеться, що основними чин-никами патогенезу е системне запалення та тромбо-фшя. Деяы дослiдники вважають COVID-19 мшро-васкулярним захворюванням, оскiльки коронавiрусна iнфекцiя активуе ендотелiальнi клiтини, утворення

та вившьнення цитокiнiв та швидку судинну вщпо-вiдь дрiбних судин у виглядi запалення та тромбозу Kan^piB [40]. Як артерiальнi, так i венознi тромбози зустрiчаються у пащенпв i3 тяжким COVID-19. Так, поширенють венозного тромбозу серед пащентав вщ-дiлень штенсивно! терапй' досягае 20—35 %, тодi як тромбоз глибоких вен нижшх кiнцiвок був виявлений у 70-100 % хворих, як! померли вщ COVD-19 [33]. На-томiсть артерiальнi тромбози призводять до шсулкпв, iнфарктiв мiокарда та спостертаються в середньому у 4 % пащенпв COVID-19. Взагалi пацiенти з тяжким COVID-19 мають лабораторнi ознаки гшеркоагуляцш-ного стану у вигляд! поширеного тромбозу та ф1бри-нол!зу, а також тдвищеного р!вня D-димеру, фактора von Willebrand (VWF) та активованого VIII фактора. Водночас у хворих на COVID-19 спостертаеться стан гшерзапалення, або цитокшовий шторм (cytokine storm), який характеризуеться шдвищеним рiвнем запальних маркерiв, таких як С-реактивний протеш, фактор некрозу пухлини a (TNF-a) та штерлейкш-6 (IL-6), як! асоцiюються з тяжкою пневмошею та зна-чною смертнютю [40].

© <Мжнародний неврологiчний журнал» / «Международный неврологический журнал» / «International Neurological Journal» («Mezdunarodnyj nevraloglcesklj zurnal»), 2020 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2020

Для кореспонденци: Трiщинська М.А., доктор медичних наук, професор, Нацюнальна медична академiя тслядипломноТ' освiти iменi П.Л. Шупика, вул. Дорогожицька, 9, м. КиТ'в, 04112, УкраТна; e-mail: redact@i.ua

For correspondence: M.A. Trishinska, MD, PhD, Professor, Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Dorohozhytska st., 9, Kyiv, 04112, Ukraine; e-mail: redact@i.ua

Прозапальнi цитокши — фактор некрозу пухлини та штерлейкш-6 викликають запальнi реакци у стшщ судини [25, 63]. Вони можуть спричинити тяжку дис-функцш ендотелiю шляхом iндукцii рецептора 2 ан-гiотензину II та С-реактивного протешу, а також шляхом прямого пригшчення ендотелiальноi NO-синтази [25]. Вщомо, що рiвнi TNF-a та IL-6 у плазмi кровi зна-чно пiдвищенi у пацieнтiв з тяжкою формою iшемiч-но! хвороби серця, а також i3 серцевою недостатнiстю через iншi причини [65]. Як TNF-a, так i IL-6 вiдомi тим, що iндукують експресш прокоагулянтних бш-кiв, таких як тканинний фактор (tissue factor (TF)), у клггинах серцево-судинноi системи [31, 55, 59]. Серед них ендотелiальнi клггани, якi, як вiдомо, експресу-ють повномiрну молекулу TF [30, 42] — шщатор зов-шшнього шляху згортання [47, 48], але вивiльняють його iнгiбiтор та шпбггор шляху тканинного фактора [7] у вщповщь на TNF-a. Пiдвищений рiвень TNF-a та IL-6 у плазмi асоцiюeться iз збiльшенням рiвня бтка TF у кровi [15]. Припускають, що розчинна iзоформа TF може впливати на тромбогеншсть позаклiтинних рщин [6, 63].

Ушкодження ендотелiальних клгган — базовий механiзм, який пов'язуе запалення та тромбоз при тяжкому перебпу COVID-19. Патоморфологiчнi до-слщження показали наявнiсть як ендотелiального запалення, так i мiкроваскулярного тромбозу у таких хворих. Вважаеться, що прозапальш клггани атакують ендотелiй легень, нирок, серця та печшки [67]. Бтьше того, фактор VWF, який видтяеться з ендотелiю пiсля судиннго запалення, та Р-селектин, який видтяеться з активованих ендотелiальних кштин, значно шдвищеш у пациeнтiв з тяжким COVID-19 [14, 19]. Комбшащя високого рiвня VWF, Р-селектину, мiкроваскулярного тромбозу та запалення у дрiбних судинах свтчить про те, що мшроваскулярне ураження може бути тригером як запальних, так i тромботичних ускладнень тяжкого COVID-19 [49].

Саме SARS-CoV-2 обумовлений унiкальною вщ-повщдю ендотелш — ендотелiальним екзоцитозом, який активуе два паралельних шляхи — мшроваску-лярне запалення та тромбоз, що призводять до гшер-запалення й дифузного тромбозу, яш характеризують тяжкий переб^ COVID-19. Екзоцитоз — це швидка секреторна вiдповiдь на ураження, що спостертаеть-ся внаслiдок активаци вiдповiдних рецепторiв на поверхш клiтин, якi сприяють дегрануляци у мюцевий та системний кровотiк [40]. Ендотелiальнi гранули мiстять VWF, Р-селектин та iншi прозапальнi цитокши. У результатi екзоцитозу вивiльняeться VWF, який обумовлюе агрегацiю та адгезш тромбоцитiв. Р-селектин е медiатором лейкоцитарноi адгези до судинноi стiнки. Р-селектин та VWF не тiльки зберь гаються в одних гранулах, але i взаeмодiють у процесi тромбоутворення. Шсля екзоцитозу Р-селектин роз-ташовуеться на зовнiшнiй мембранi ендотелiальних кштин, де вiн взаeмодie з ультрадовгими мультиме-рами VWF, якорить один кшець мультимера фактора VWF до поверхш ендотелiальноi клiтини. Довгi мю-

точки VWF розтягуються вiд ендотелiальних кпiтин до тромбоципв. Синергетичний взаемозв'язок мiж Р-селектином та VWF може призвести до паралель-но! активаци запальних та протромботичних шляхiв, характерних для тяжкого COVID-19 [40]. Розгляда-ють декiлька механiзмiв, через якi SARS-CoV-2 може активувати екзоцитоз. По-перше, SARS-CoV-2 без-посередньо активуе екзоцитоз шляхом зв'язування на поверхш ендотелiальних клггин з рецепторами, такими як рецептор ангютензинперетворюючого ферменту 2 (АСЕ2). Другий шлях — непрямий, акти-ващя системно! запально! вiдповiдi, а потiм вже екзоцитозу. Третя можливють полягае в тому, що SARS-CoV-2 безпосередньо шфшуе ендотелiальнi клiтини, а вiруснi полiпептиди активують екзоцитозний меха-шзм [40].

Цитокiновий шторм при тяжкому COVID-19 з бiльшою ймовiрнiстю спричинений автоамплiфi-кацiйною петлею, зосередженою на пошкоджених ендотелiальних клiтинах. Ендотелiальний екзоцитоз шщше прилiпання лейкоцитiв i тромбоцитiв до капiлярiв, що призводить до обструкций мiкросудин, мiкротромбозу та запалення судин. Поширене запалення судин може уражати тканини, яш видтяють цитокiни, такi як штерлейкш-6, штерлейкш-1р та фактор некрозу пухлини а, що, у свою чергу, може спровокувати екзоцитоз ендотелш. У цш схемi ко-ронавiрус служить швдатором судинного ураження з подальшим ендотелiальним екзоцитозом, який продовжуе цикл пошкодження судин та запалення тканин, що викликае тривалий гiперзапальний стан при тяжкому COVID-19 [40]. Слщ звернути увагу, що при тяжкому COVID-19 вивiльнення прозапальних цитокiнiв шдукуе експресiю тканинного фактора TF ендотелiем та мононуклеарами, що призводить до активаци коагуляци та утворення тромбшу [5, 45]. Як уже зазначалося, тромбофiлiя стосуеться як арте-рiального, так i венозного тромбоемболiзму. Ретро-спективний аналiз, проведений у мюп Вуханi, засвщ-чив, що патолопчш показники коагуляци, особливо значно шдвищений рiвень D-димеру та продуктiв деградаций фiбрину, асоцiюються з поганим прогнозом у пашенпв з COVID-19 (Р < 0,05) [64]. D-димер — продукт деградаци фiбрину, часто використовуеться як маркер гшеркоагуляци та епiзодiв тромбозу [62, 71]. Багатоцентрове дослщження [32, 71] з вивчення результапв пiсля ускладнень у виглядi венозних та артерiальних тромбозiв (включаючи симптомну го-стру легеневу емболш, тромбоз глибоких вен нижнiх кшщвок, iшемiчний iнсульт, iнфаркт мiокарда або системний емболiзм) у 184 пашенпв iз COVID-19, що надiйшли у вщдшення штенсивно! терапи, показало, що сукупна частота загально! кшцево! точки становила 31 %, при цьому венозна тромбоемболiя становила 27 %, а артерiальнi тромботичнi поди (ус iшемiчнi iнсульти) — 3,7 % [32]. Ще одне подiбне до-слiдження в 1тали також аналiзувало венознi та арте-рiальнi тромбоемболiчнi ускладнення у 388 пашенпв з COVID-19 [39]. Результати показали, що, незважаю-

чи на застосування антикоагулянтно! профiлактики, частота венозних та артерiальних тромбоемболiчних ускладнень у госпiталiзованих пацiентiв з COVID-19 становила ~ 8 % [39]. Крiм того, бiльше половини цих тромбоемболiчних подiй вiдбулися протягом перших 24 годин госштаизаци [39]. Iшемiчний iнсульт було дiагностовано у дев'яти (2,5 %) пащенпв, а у шести пащенпв iнсульт був основною причиною госшта-лiзацil. Було виявлено, що рiвень D-димеру швид-ко зростав шд час госпiталiзацil у пащенпв, якi не вижили [39]. Щ клiнiчнi дослiдження свiдчать про нагальну необхщшсть розробки стратегiй фармако-лопчно! профiлактики тромбозiв у тяжких хворих на COVID-19 [71]. Поширене запалення та тромбофшя дрiбних судин у пащенпв з COVID-19 у поеднанш iз судинними факторами ризику шдвищують шанси на розвиток судинних ускладнень, таких як iшемiчний шсульт. Оскiльки COVID-19 швидко поширюеться по всьому свгту, все бiльше доказiв свiдчить про те, що SARS-CoV-2 може уражати центральну нервову систему та викликати вiдповiдно неврологiчнi симп-томи [2, 8, 21]. Дослщження, проведенi у Вуханi, показали, що невролопчш прояви були у 36,4 % iз 214 пацiентiв з COVID-19 [41]. Збiльшення кiлькостi дослщжень показало, що на додаток до типових рес-пiраторних симптомiв, таких як лихоманка та сухий кашель, у пашенпв з COVID-19 можуть розвиватися невролопчш розлади, вщ легких до тяжких [18, 36, 41, 46, 50, 69]. 1нсульт е одшею з найпоширешших причин смерт та iнвалiдностi в усьому свт. Попе-реднi дослiдження показали, що цереброваскулярш захворювання е незалежним фактором ризику тяжких випадыв зараження COVID-19 [68]. Якщо гово-рити про ураження ЦНС у пашенпв iз COVID-19, дуже важливо визначити шляхи, через як уражають-ся дрiбнi судини головного мозку при SARS-CoV-2. Як i для шших нейротропних респiраторних вiрусiв, iмовiрнi два основш шляхи — гематогенний та нейро-нальний ретроградний [3, 10, 11]. Шсля системного поширення вiрусу через кровотiк та пiсля зараження легешв вiрус може потрапити в мозок шляхом моз-кового кровообпу [3]. Згiдно з патоморфологiчним обстеженням пашенпв з COVID-19, в ендотелп ка-пiлярiв головного мозку були виявлеш вiрусоподiбнi часточки, якi вказують на те, що гематогенний шлях е найбшьш iмовiрним шляхом проникнення вiрусу в мозок [51]. Крiм того, випадки нюхово! дисфункцп у пащенпв iз SARS-CoV-2 дозволяють думати про ретроградний аксональний транспорт через нюхову цибулину як ще один можливий шлях входу [4, 36, 43]. Подiбно до SARS-CoV, SARS-CoV-2 використо-вуе рецептор ангiотензинперетворюючого ферменту 2 для проникнення в кштину [76]. Попередш дослi-дження виявили, що рецептори АСЕ2 експресуються в мозку, що свщчить про можливiсть швазп у нервову систему SARS-CoV та SARS-CoV-2 [3, 73, 76]. Як SARS-CoV, так i SARS-CoV-2 були виявленi при патологоанатомiчних дослщженнях мозку хворих на COVID-19 [51, 74]. Беручи до уваги, що бшок-шип

SARS-CoV-2 може взаeмодiяти з АСЕ2, експресова-ним на ендотелп' Kan^pÍB, Bipyc також може пошко-дити гематоенцефалiчний бар'ер i потрапити в ЦНС, атакуючи судинну систему [3]. Також шдтверджено, що у пашента з COVID-19 з енцефалггом був виявле-ний SARS-CoV-2 у спинномозковш рiдинi [46, 71]. Повщомляеться, що частота гострого iшемiчного ш-сульту у пацieнтiв iз COVID-19 становить вiд 2,5 до 5 %. 1нсульт зазвичай розвиваеться через ктька днiв пiсля зараження SARS-CoV-2. У рiдкiсних випадках це може бути основною причиною госпiталiзацil з шфекшею SARS-CoV-2 [5]. Згiдно з дослщження-ми, проведеними пiд час ешдемп, оклюзiя великих судин була бшьш частою у хворих на шсульт на фош COVID-19 [71]. Кшька кра'н з високим рiвнем поши-реностi COVID-19 повiдомляють про стабшьну або пiдвищену частоту шсульпв великих судин i збшь-шення частоти криптогенних iнсультiв (пацieнти, у яких не виявлено типово'1 причини шсульту), незва-жаючи на зменшення частоти легкого iнсульту, що, можливо, пов'язано iз карантином та самоiзоляцieю [61]. Цей ефект карантину тдтверджуеться загально-нацiональним аналiзом програм автоматизованого програмного забезпечення для обробки зображень шсульту в США, що вказуе на знижену яшсть оцш-ки зображень шсульту шд час пандемп [29]. Перше дослщження було зосереджене на невролопчних проявах у пашенпв з COVID-19 з епiцентру пандемп у Вухаш, Китай, i повщомило про неврологiчнi ускладнення у 78 (36,4 %) з 214 пащенпв [41]. Гострi цереброваскулярнi захворювання були бшьш поши-реними серед пашенпв з тяжкою формою COVID-19, шж у пацieнтiв з нетяжкою формою захворювання: 5 (5,7 %) (4 пащенти з iшемiчним шсультом i 1 iз мозковим крововиливом, яы пiзнiше померли вiд дихально'1 недостатностi) проти 1 (0,8 %) пашента з iшемiчним iнсультом; P = 0,03) [41]. 1з 6 пашенпв iз гострими цереброваскулярними захворюваннями двое надiйшли до вiддiлення невщкладно! допомо-ги iз раптовим початком гемшлегп, але без типових симптомiв COVID-19 [41]. Зазначимо, що у пашенпв з тяжкою iнфекцieю рiвень D-димеру був вищий, нiж у пашенпв iз нетяжкою iнфекцieю [41, 71].

Середня тривалють вiд перших симптомiв зараження COVID-19 до шсульту становила 10 дшв. 1з 10 пацieнтiв з iшемiчним шсультом у п'яти були оклю-зп великих судин, двое мали оклюзп дрiбних судин, а трое — кардiоемболiчний пiдтип згiдно з класифь кацieю гострого iнсульту TOAST [37]. Бшьше того, у пацieнтiв старшого вку (75,7 ± 10,8 проти 52,1 ± 15,3 року) з такими факторами ризику, як артерiальна ri-пертензiя, цукровий дiабет та цереброваскулярш захворювання в анамнез^ частше розвивалися гострi цереброваскулярнi захворювання [37]. Крiм того, у цих пашенпв спостерiгали посилену запальну реак-цiю та стан гiперкоагуляцil, що вщображаеться на рiв-нi С-реактивного протешу (51,1 (1,3—127,9) проти 12,1 (0,1-212,0) мг/л, Р < 0,05) та D-димеру (6,9 (0,3-20,0) проти 0,5 (0,1-20,0) мг/л, Р < 0,001) [37]. Зпдно з ви-

сновками дослГдження, значно пiдвищена запальна реакцiя може бути причиною аномального функцю-нування згортально! системи кровi на раншх стадiях, а також однieю з головних причин початку церебровас-кулярно! хвороби [37, 71].

Потенцiйний мехашзм розвитку iшемiчного iHoyAbTy, повязаного з COVID-19

Попереднi дослiдження вказують на те, що го-стрi бактерiальнi та вiруснi iнфекцГí, особливо рес-пiраторнi, e ситуацiйно незалежними факторами ризику розвитку шсульту [1, 20]. Вважаеться, що зв'язок мiж гострою iнфекцieю та iнсультом зумов-лений системною запальною реакцieю на шфекцш, яка може призвести до дисфункцп ендотелiю та ви-кликати прокоагуляцшш змiни [20, 44]. Було зро-блено припущення, що запальна реакщя у пацieнтiв з COVID-19 пов'язана з безлiччю чинникiв. Пiсля зараження SARS-CoV-2 активованi моноцитами макрофаги видшяють величезну кiлькiсть прозапаль-них цитошшв, таких як TNF-a i IL [44, 52, 75]. У вГдповГдь на прозапальнi цитокiни (головним чином IL-6) видiляeться тканинний фактор з моноципв-макрофагiв та ендотелiальних клiтин [44, 66, 77]. ВГдомо, що TF активуe зовнiшнiй шлях згортання кровi та призводить до вГдкладення фiбрину i згортання кровь Бшьше того, коли ACE2 пiддаeться ен-доцитозу разом з SARS-CoV, кiлькiсть ACE2 на кль тинах знижуeться, а потiм збiльшуeться рiвень си-роваткового ангiотензину II (Ang2), що також може iндукувати прозапальний ефект [12, 17, 34]. Значуще шдвищений рiвень D-дiмеру у пацieнтiв iз гострим iшемiчним шсультом пiдтримуe теорiю щодо SARS-CoV-2-обумовлено! гостро! запально! вiдповiдi у су-диннiй стiнцi та гiперкоагуляцiйного стану [71].

Отже, запропоноваш механiзми розвитку церебро-васкулярних подiй у пацieнтiв з COVID-19 включають стан гшеркоагуляцй при системному запаленнi та цито-кiновий шторм [13], прямий вiрус-iндукований ендоте-лпт або ендотелiопатiю, що потенцшно може призвести до анпопати та тромбозу. Про це свГдчать результати патоморфологiчного дослiдження у виглядГ вГрусних часточок, видГлених з ендотелш рГзних тканин, у тому числГ тканини головного мозку [51, 67].

Не можна Ггнорувати традицшш причини Гнсульту у пацieнтiв з iнфекцieю COVID-19. ЕтГологГчно Гше-мГчний Гнсульт спричинений кардiоемболieю, емболь eK> артерГй або захворюваннями дрГбних судин in situ [23]. Атеросклероз у пацieнтiв з iнфекцieю COVID-19 може збгльшувати ризик ГшемГчного Гнсульту, оскГльки вГрусна ГнфекцГя може потенцГйно дестабшзувати ате-росклеротичнГ бляшки через системш запальнГ реакцГ!, цитокГновий шторм, а також специфГчш змГни Гмунних клггин у бГк бГльш нестабГльних фенотишв [22]. КрГм того, пацieнти, шфГковаш COVID-19, Гз серцево-су-динними захворюваннями можуть мати бГльший потен-цшний ризик розвитку аритмГй, що може спричинити кардюемболш та збГльшити ризик Гнсульту. ДослГджен-

ня у Швшчнш 1талГ! показало, що частота тромбоембо-лГчних подГй була вищою у пацieнтiв Гз COVID-19 з сер-цево-судинними захворюваннями в анамнезГ (23 проти 6 %) [26]. У недавньому дослГдженш повщомлялося, що у 16,7 % Гз 138 госшталГзованих хворих на COVID-19 розвинулася аритмГя, що була частим ускладненням [69]. БГльше того, вГрусш шфекцп можуть спричинити порушення метаболГзму, мГокардит та активацГю симпатично! нервово! системи, що сприяe розвитку аритмш [22, 71].

1шемГчний Гнсульт у пацieнтiв Гз COVID-19 зустрь чаeться значно частГше, нГж геморагГчний Гнсульт. Poyiadji та Гн. [54] повГдомили про жшку вГком 50 ро-кГв, у яко! дГагностували гостру некротичну гемора-гГчну енцефалопатГю (НГЕ), пов'язану з COVID-19. На МРТ-зшмках головного мозку було вГзуалГзовано геморагГчний обГдок (rim) з двох сторГн у таламусГ, у медГальних скроневих частках та субшсулярних дГлян-ках [54]. Однак тестування на наявшсть SARS-CoV-2 у лГкворГ не проводилось [54]. НГЕ — рГдысне усклад-нення в ЦНС, вторинне вГдносно вГрусних шфекцш. Це пов'язано з цитокшовим штормом, який призводить до руйнування гематоенцефалГчного бар^ра, але без прямо! вГрусно! ГнвазГ! або парашфекцшно! демГ-eлiнiзацГí [54]. ОстаннГ даш свГдчать про те, що тяжка ГнфекцГя COVID-19 пов'язана з цитокшовим штормом [75] (тому слГд бути настороженими щодо виникнення в цих пацieнтiв НГЕ та шших захворювань нервово! системи, викликаних внутрГшньочерепним цитокшо-вим штормом) [71].

Потенцiйнi механiзми розвитку геморагiчного шсульту, пов'язаного з COVID-19

Ангютензинперетворюючий фермент 2 вГдомий як важливий елемент в ренш-ангютензиновш сис-темГ, який регулк^ артерГальний тиск, рГдинний та електролггаий баланс та судинний ошр. ВГн також e Гнактиватором ангютензину II [24, 58]. Зниження ре-гуляцГ! експресГ! ACE2 пГд час ГнфекцГ! SARS-CoV-2 може потенцГйно призвести до збшьшення рГвня Ang2 у сироватщ кровГ, що порушуe функцш ендо-телГю та сприяe порушенням регуляцп артерГального тиску, таким чином збшьшуючи ризик геморагГчного Гнсульту [72]. Що стосуeться пацieнтiв з артерГаль-ною гiпертензieю, експресГя ACE2 в них i без того низька; коли SARS-CoV-2 зв'язуeться з рецепторами ACE2, здатшсть останнього знижувати артерГальний тиск одночасно зменшуeться, тому ГнфекцГя SARS-CoV-2, швидше за все, спричиняe мозковий крово-вилив у таких пацieнтiв [38, 70]. СлГд припустити, що у пацieнтiв з COVID-19 цитокГновий шторм та шдвищений артерГальний тиск можуть збГльшити ризик геморагГчного Гнсульту. Однак складно встановити, чи пов'язаний безпосередньо геморагГчний Гнсульт Гз зараженням COVID-19 [71].

Беручи до уваги ризик ГшемГчного Гнсульту у паць eнтiв з COVID-19 як без судинних факторГв ризику, так i з ними, слГд пам'ятати про необхГдшсть застосування

антитромбоцитарних препарапв з метою профтакти-ки первинних та повторних подш. Але чинниками патогенезу iшемiчного инсульту у пащенпв з COVID-19 е не ттьки традицiйнi фактори ризику тромбозу та тромбоемболи, але й цитокшовий шторм, тобто запа-лення. Основною мшенню при iнфекцii SARS-CoV-2 е ендотелiй судин. Логiчно припустити, що найбiльш доцiльним вибором може стати антитромбоцитарний препарат з протизапальними та ендотелюпротективни-ми властивостями, а саме трифлузал.

На украшському фармринку представлений орип-нальний препарат трифлузалу — Дiсгрен, виробництва J. Uriach y Compania, S.A., Iспанiя, ефектившсть яко-го порiвняно з ацетилсалщиловою кислотою (АСК) та бiльш сприятливий профть безпеки були доведенi в низщ клiнiчних дослiджень [9].

Окрiм антитромбоцитарного, у трифлузалу були виявлеш плейотропнi ефекти. На вiдмiну вщ АСК вiн потенцiюе дiю NO (ендотелiальний фактор), пiдвищуе чутливiсть тканин до NO та захищае ендотелш. До-сягнення даного ефекту забезпечуеться завдяки тому, що трифлузал, зпдно з його механiзмом дй', шдвищуе синтез простациклiну ендотелiем i при цьому мае до-даткову здатнють (шляхом пiдвищення рiвня цГМФ) збшьшувати синтез ендотелiем NO, а також збтьшу-вати експресiю ендотелiальноi NO-синтетази на 57 % (р = 0,05) [16].

Трифлузал також забезпечуе декшька мехашз-мiв, спрямованих на гальмування судинного запа-лення (антицитокшовий ефект). Встановлено, що трифлузал, на вщмшу вiд аспiрину, перешкоджае видшенню медiаторiв запалення, таких як штерлей-кш-1, -6, TNF-a. Трифлузал вiрогiдно знижуе рiвень С-реактивного протеiну (маркера запалення) [27, 35]. Ендотелюпротективний ефект i зменшення активнос-тi внутршньосудинно' агрегаци сприяли полiпшенню реологiчних властивостей кровi — зниженню в'язкостi кровi в судинах рiзного дiаметра, вщновленню ста-бiльностi гемоваскулярного гомеостазу та зменшен-ню агрегацiйноi активностi еритроципв. Останне е важливим показником збтьшення перфузп на рiвнi мiкросудин (що шдтверджуеться вiрогiдним збшь-шенням об'емноi швидкостi кровотоку) i полiпшення кисневого забезпечення тканин [56, 57].

Трифлузал та його метабола 2-пдрокси-4-трифторметил-бензойна кислота (ГТБ) значно змен-шував зону iнфаркту, спричиненого оклюзiею серед-ньо' мозково' артери, покращував рухову активнiсть та сприяв зменшенню невролопчного дефiциту. Швидше за все, це пов'язано з протизапальною дiею ГТБ унасль док пригнiчення активацй' мшроглй й експресй' проза-пальних цитоышв у дiлянцi iшемii. Крiм того, ГТБ мае нейроцитопротекторш властивостi, оскшьки зменшуе пошкоджувальну дiю нейромедiаторiв (ексайтотоксич-нiсть) i Zn2+ [60].

Доцтьшсть антитромботично' терапй' у пацiентiв iз COVID-19 не викликае сумнiвiв, але слщ наголоси-ти, що оскшьки ризик як артерiальних, так i венозних тромбозiв високий, е сенс у призначенш антикоагулян-

тГв та антитромбоцитарних препаратГв. У цьому випад-ку цГнними властивостями антитромбоцитарного препарату ДГсгрен e низький ризик геморагГчних усклад-нень взагалГ та у поeднаннi з антикоагулянтами — у випадку шдвищенного ризику ГшемГчного Гнсульту (в анамнезГ ГшемГчний шсульт) у пацieнта з iнфекцieю SARS-CoV-2.

За результатами метааналГзГв доведено переваги Дюгрену порГвнянно з АСК щодо стввГдношення ко-ристь/ризик геморагГчних ускладнень. ЗгГдно з даними кокранГвського огляду, прийом зазначеного препарату асоцГйований Гз нижчим ризиком геморагГчних подГй i значною перевагою над АСК щодо розвитку небажаних геморагГчних ускладнень. У груш трифлузалу вГдзнача-ли сутгево нижчу частоту кровотеч порГвняно з АСК — як малих (ВР 1,60; 95% Д1 1,31-1,95), так i великих (ВР 2,34; 95% Д1 1,58-3,46), а також негеморапчних гастроГнтестинальних побГчних ефектГв (ВР 0,84; 95% Д1 0,75-0,95).

У 2019 р. були опублшоваш результати багатоцен-трового рандомГзованого контрольованого дослГджен-ня IV фази ASTERIAS, у якому порГвнювали ефективнють i безпеку трифлузалу та АСК як засобГв вторинно! профГлактики атеротромботичних подГй у пацieнтiв зГ стабГльною ГшемГчною хворобою серця або некардю-емболГчним шсультом в анамнезГ [28]. УчасникГв ви-падковим чином розподГлили на двГ групи: пацieнти однieí' групи отримували трифлузал у дозГ 300 мг двГчГ на добу або 600 мг/добу, шшо! — АСК у дозГ 100 мг/добу протягом 12 мюяшв. Щодо настання подГй первинно! кГнцево! точки: рГзниця мГж частотою атеротромботичних подш у двох групах становила 1,3 %, хоча слГд за-значити, що тератя трифлузалом сприяла суттeвiшому зниженню частоти шфаркту мГокарда.

Щодо кГнцевих точок стосовно безпеки, у m^e^ тГв, якГ отримували трифлузал, ризик розвитку кровотеч, зокрема тяжких, яю потребували б дГагностичних дослГджень, госшталГзацп або спецГального лГкування (кровотечГ 2-го типу за критерГями BARC), був на 50 % нижчим, шж у груш АСК.

Здатнють трифлузалу, що призначений у комбшаци з антикоагулянтом, додатково знижувати ризик тром-боемболГчних подГй у хворих Гз фiбриляцieю перед сердь (ФП), була вивчена у великому рандомГзованому проспективному багатоцентровому ктшчному дослГдженнГ NASPEAF (National Study for Prevention of Embolism in Atrial Fibrillation) [53]. Метою дослгдження було порГв-няння ефективносп та переносимоста комбГнацГ! трифлузалу i перорального антикоагулянта зГ стандартною пероральною антикоагулянтною терапieю у пацieнтiв Гз хронГчною або документованою пароксизмальною ФП (n = 1209, вш пацieнтiв > 60 рокГв). Залежно вГд рГвня ризику розвитку тромбоемболГчних подГй пацГ-eнти були роздшеш на двГ групи — високого (m^e^ ти з неклапанною ФП i з iсторieю тромбоемболГзму i пацieнти з мГтральним стенозом) i промГжного ризику. Пацieнти з групи промГжного ризику були рандомГзо-ваш на одну з трьох лшувальних стратегГй: 1) перораль-на антикоагулянтна тератя (цшьове МНВ 2,0-3,0);

2) терашя трифлузалом у дозi 600 мг/добу; 3) комбшо-вана терашя трифлузалом i пероральним антикоагулянтом (щльове МНВ 1,25—2,0). У пaцieнтiв високого ризику застосовувалися тiльки перша i третя стратегй' лiкувaння: монотерaпiя пероральним антикоагулянтом (МНВ 2,0—3,0) i комбшована антитромботична терaпiя (МНВ 1,4—2,4). Середня тривалють терапй' — 2,76 року. Первинною кiнцевою точкою дослiдження була ком-бiнaцiя судинно! смертi, транзиторно! шем!чно! атаки (Т1А), нефатального шсульту та системно! тромбоембо-лй'. Вторинними кшцевими точками стали велик! кро-вотечi (що вимагають госштал!заци, гемотрансфуз!! або оперативного лiкувaння), гострий шфаркт мiокaрдa, несудинна смерть i нетяжы кровотечi. Шсля закшчен-ня досл!дження частота досягнення первинно! кшце-во! точки була нижчою на фон! прийому комбшовано! терапй' пор!вняно з монотерашею пероральним антикоагулянтом у груш як пром!жного (0,92 vs 2,7 %, ВР 0,33; 95% Д1 0,12-0,91; p = 0,02), так i високого ризику (2,44 vs 4,7%, ВР 0,51; 95% Д1 0,27-0,96; р = 0,03). У груш пром!жного ризику кшьтсть первинних резуль-тапв була нижчою при комбшованому лшуванш, шж при антиагрегантнш монотерапи трифлузалом (ВР 0,24; p = 0,01).

До шших переваг комбшовано! терапй в!дноси-лися: менше число тромбоембол!чних шсульпв або Т1А пор!вняно з антиагрегантним лшуванням (ВР 0,21; 95% Д1 0,06-0,74; p = 0,01), менша частота судинно! смерт пор!вняно з антикоагулянтною монотерашею (0,37 vs 1,98 на 100 оаб на рш вщповщно, p = 0,01); в!дносне зниження загально! частоти не-бажаних результапв на 61 %, у тому числ! поеднання первинно! кшцево! точки i великих кровотеч, пор!в-няно з антиагрегантною (ВР 0,39; 95% Д1 0,17-0,87; p = 0,02) або антикоагулянтною терашею (ВР 0,38; 95% Д1 0,17-0,87; p = 0,02). Частота великих кровотеч була нижчою в груш комбшованого лшування, однак р!зниця не досягла статистично! значущост! При комбшованому лшуванш середнш р!вень МНВ в обох групах був нижчим, шж при антикоагулянтнш терапй (1,93 vs 2,47 в!дпов!дно, p < 0,001), що значно знижуе ризик судинних подш, не шдвищуючи ризику розвитку геморапчних ускладнень. Дослщжеш рашше комбшаци антикоагулянпв i антиагреганпв (варфарину та асшрину) под!бних характеристик не мали. Важливють випробування NASPEAF була шд-креслена кер!вництвом NICE (2006) з ведення ФП, у якому результатам випробування NASPEAF був нада-ний р!вень доказ!в 1 + .

Отже, у вториннш профшактиш судинних пору-шень шем!чного характеру трифлузал не поступаеться АСК, але значно р!дше спричиняе кровотеч!, навггь у раз! супутнього застосування антикоагулянтно! терапй, мае значну перевагу в протизапальному та ендотелю-протекторному ефекта, що гарантуе високу ятсть i без-печне застосування, особливо в пащентав !з коморб!д-шстю та в умовах пандеми SARS-CoV-2.

Конфлiкт штерес1в. Не заявлений.

Список лператури

1. Ameriso S.F., Wong V.L., Quismorio F.P. Jr, Fisher M. Immu-nohematologic characteristics of infection-associated cerebral infarction. Stroke. 1991. 22. 1004. doi: 10.1161/01.STR..22.8.1004.

2. Asadi-Pooya A.A., Simani L. Central nervous system manifestations of COVID-19: A systematic review. J. Neurol. Sci. 2020. 413. 116832. doi: 10.1016/j.jns.2020.116832.

3. Baig A.M., Khaleeq A., Ali U., Syeda H. Evidence of the COVID-19 virus targeting the CNS: tissue distribution, host-virus interaction, and proposed neurotropic mechanisms. ACS Chem. Neu-rosci. 2020. 11. 995-8. doi: 10.1021/acschemneuro.0c00122.

4. Baig A.M. Neurological manifestations in COVID-19 caused by SARS-CoV-2. CNSNeurosci Ther. 2020. 26. 499-501. doi: 10.1111/ cns.13372.

5. Beyrouti R., Adams M.E., Benjamin L, Cohen H, Farmer S.F., Goh Y.Y. et al. Characteristics ofischaemic stroke associated with COVID-19. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2020. 91. 889-91. doi: 10.1136/jnnp-2020-323586.

6. Bogdanov V.Y., Balasubramanian V., Hathcock J., Vele O., Lieb M., Nemerson Y. Alternatively spliced human tissue factor: a circulating, soluble, thrombogenic protein. Nat. Med. 2003. 9. 458-462.

7. Broze G.J. Jr. Tissue factor pathway inhibitor. Thromb. Hae-most. 1995. 74. 90-93.

8. Chen G, Wu D., Guo W, Cao Y., Huang D, Wang H. et al. Clinical and immunological features of severe and moderate corona-virus disease 2019. J. Clin. Invest. 2020. 130. 2620-9. doi: 10.1172/ JCI137244.

9. Cochrane Database of Systematic Reviews Triflusal for preventing serious vascular events in people at high risk Cochrane Systematic Review — Intervention Version published: 20 July 2005. https://doi. org/10.1002/14651858.CD004296.pub2.

10. Das G., Mukherjee N., Ghosh S. Neurological insights of COVID-19 pandemic. ACS Chem. Neurosci. 2020. 11. 1206-9. doi: 10.1021/acschemneuro.0c00201.

11. Desforges M., Le Coupanec A., Dubeau P., Bourgouin A., Lajoie L., Dube M. et al. Human coronaviruses and other respiratory viruses: underestimated opportunistic pathogens of the central nervous system? Viruses. 2019. 12. 14. doi: 10.3390/v12010014.

12. Eguchi S., Kawai T., Scalia R., Rizzo V. Understanding angiotensin II type 1 receptor signaling in vascular pathophysiology. Hypertension. 2018. 71. 804-10. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA. 118.10266.

13. Ellul M.A., Benjamin L., Singh B. et al. Neurological associations of COVID-19. Lancet Neurol. 2020. 19. 767-83.

14. Escher R., Breakey N., Lammle B. Severe COVID-19 infection associated with endothelial activation. Thromb. Res. 2020. 190. 62. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.014.

15. Furumoto T., Fujii S., Saito N., Mikami T., Kitabatake A. Relationships between brachial artery flow mediated dilation and carotid artery intima-media thickness in patients with suspected coronary artery disease. Jpn. Heart J. 2002. 43. 117-125.

16. Garcia-Rafanell J., Ramis J., Gomez, L. et al. Effect of triflusal and other salicylic acid derivatives on cyclic AMP levels in rat platelets. Arch. Int. Pharmacodyn. 1986. 284. 155-65.

17. Gheblawi M., Wang K., Viveiros A., Nguyen Q., Zhong J.C., Turner A.J. et al. Angiotensin-converting enzyme 2: SARS-CoV-2 receptor and regulator of the renin-angiotensin system: celebrating the 20h anniversary of the discovery of ACE2. Circ. Res. 2020. 126. 145674. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317015.

18. Giacomelli A., Pezzati L., Conti F., Bernacchia D., Siano M, Oreni L. et al. Self-reported olfactory and taste disorders in patients with severe acute respiratory coronavirus 2 infection: a cross-sectional study. Clin. Infect. Dis. 2020. 71. 889-90. doi: 10.1093/cid/ciaa330.

19. Goshua G, Pine A.B., Meizlish M.L., Chang C.H., Zhang H, Bahel P., Baluha A., Bar N, Bona R.D., Burns A.J. et al. Endothelio-pathy in COVID-19-associated coagulopathy: evidence from a single-centre, cross-sectional study. Lancet Haematol. 2020. 7. e575-e582. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30216-7.

20. Grau A.J., Urbanek C, Palm F. Common infections and the risk of stroke. Nat. Rev. Neurol. 2010. 6. 681-94. doi: 10.1038/nr-neurol.2010.163.

21. Guan WJ, Ni Z.Y, Hu Y, Liang W.H, Ou C.Q., He J.X. et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N. Engl. J. Med. 2020. 382. 1708-720. doi: 10.1056/NEJMoa2002032.

22. Guzik T.J., Mohiddin S.A., Dimarco A., Patel V, Savvatis K, Marelli-Berg F.M. et al. COVID-19 and the cardiovascular system: implications for risk assessment, diagnosis, treatment options. Cardio-vasc. Res. 2020. 116. 1666-87. doi: 10.1093/cvr/cvaa106.

23. Hankey G.J. Stroke. Lancet. 2017. 389. 641-54. doi: 10.1016/ S0140-6736(16)30962-X.

24. Hirano T., Murakami M. COVID-19: a new virus, but a familiar receptor and cytokine release syndrome. Immunity. 2020. 52. 731-3. doi: 10.1016/j.immuni.2020.04.003.

25. Hurlimann D., Enseleit F., Ruschitzka F. Rheumatoid Arthritis, Inflammation, and Atherosclerosis. Herz.. 2004. 29. 760-768.

26. Inciardi R.M., Adamo M., Lupi L., Cani D.S., Di Pasquale M., Tomasoni D. et al. Characteristics and outcomes of patients hospitalizedfor COVID-19 and cardiac disease in Northern Italy. Eur. Heart J. 2020. 41. 1821-9. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa388.

27. José Alvarez-Sabín, Anna Penalba, Manolo Quintana, Jerzy Krupinski, Lidia García-Bonilla, Joan Montaner. Triflusal and aspirin have different effects on inflammatory biomarkers measured in patients with acute ischemic stroke. Cerebrovasc. Dis. 2009. 28(4). 371-7. doi: 10.1159/000230711. Epub 2009 Jul 30.

28. Kallirroi I. Kalantzi, Ioannis V. Ntalas, Vasileios G. Chantzi-christos, Maria E. Tsoumani, Dimitrios Adamopoulos, Christos Asima-kopoulos, Adamantios Bourdakis. Comparison of Triflusal with Aspirin in the Secondary Prevention of Atherothrombotic Events; A Randomised Clinical Trial. Curr. Vasc. Pharmacol. 2019. 17(6). 635-643.

29. Kansagra A.P., Goyal M.S., Hamilton S., Albers G.W. Collateral effect of COVID-19 on stroke evaluation in the United States. N. Engl. J. Med. 2020. 383. 400-01.

30. Kim I, Oh J.L., Ryu Y.S., So J.N, Sessa W.C, Walsh K, Koh G.Y. Angiopoietin-1 negatively regulates expression and activity of tissue factor in endothelial cells. FASEB J. 2002. 16. 126-128.

31. Kirchhofer D., Tschopp T.B., Hadvary P., Baumgartner H.R. Endothelial cells stimulated with tumor necrosis factor-alpha express varying amounts of tissue factor resulting in inhomogenous fibrin deposition in a native blood flow system. Effects of thrombin inhibitors. J. Clin. Invest. 1994 May. 93(5). 2073-2083.

32. Klok F.A., Kruip M., van der Meer N.J.M., Arbous M.S., Gommers D., Kant K.M. et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICUpatients with COVID-19. Thromb. Res. 2020. 191. 145-7. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.013.

33. Klok F.A., Kruip M.J.H.A., van der Meer N.J.M., Arbous M.S., Gommers D., Kant K.M., Kaptein F.H.J., van Paassen J., Stals M.A.M., Huisman M.V. et al. Confirmation of the high cumulative incidence of thrombotic complications in critically ill ICUpatients

with COVID-19: an updated analysis. Thromb. Res. 2020. 191. 148150. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.041.

34. Kuba K, Imai Y, Rao S, Gao H, Guo F., Guan B. et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat. Med. 2005. 11. 875-9. doi: 10.1038/nm1267.

35. Laia Acarin, Berta Gonzalez and Bernardo Castellano. Decrease of Proinflammatory Molecules Correlates With Neuroprotective Effect of the Fluorinated Salicylate Triflusal After Postnatal Excito-toxic Damage. Stroke. 1 October 2002. 33(10). 2499-2505.

36. Lechien J.R., Chiesa-Estomba C.M, De SiatiD.R., HoroiM, Le Bon S.D., Rodriguez, A. et al. Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2020. 277. 2251-61. doi: 10.1007/s00405-020-05965-1.

37. Li Y, Li M, Wang M, Zhou Y, Chang J., Xian Y. et al. Acute cerebrovascular disease following COVID-19: a single center, retrospective, observational study. Stroke Vasc. Neurol. 2020. 5. 279-84. doi: 10.1136/svn-2020-000431.

38. Liu K, Pan M, Xiao Z, Xu X. Neurological manifestations of the coronavirus (SARS-CoV-2). pandemic 2019-2020. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2020. 91. 669-70. doi: 10.1136/jnnp-2020-323177.

39. Lodigiani C., Iapichino G, Carenzo L, Cecconi M, Fer-razzi P., Sebastian T. et al. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy. Thromb. Res. 2020. 191. 9-14. doi: 10.1016/j. thromres.2020.04.024.

40. Lowenstein C.J., Solomon S.D. Severe COVID-19 Is a Microvascular Disease Circulation. 2020. 142. 1609-1611. DOI: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.120.050354.

41. Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S., He Q. et al. Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020. 77. 1-9. doi: 10.1001/ jamaneurol.2020.1127.

42. MarchettiM., VignoliA., BaniM.R., Balducci D., Barbui T., Falanga A. All-trans retinoic acid modulates microvascular endothelial cell hemostatic properties. Haematologica. 2003. 88. 895-905.

43. Menni C., Valdes A., Freydin M.B., Ganesh S., El-Sayed Moustafa J., Visconti A. et al. Loss of smell and taste in combination with other symptoms is a strong predictor of COVID-19 infection. me-dRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.04.05.20048421.

44. Merad M, Martin J.C. Pathological inflammation in patients with COVID-19: a key role for monocytes and macrophages. Nat. Rev. Immunolo. 2020. 20. 355-62. doi: 10.1038/s41577-020-0331-4.

45. Montalvan V, Toledo J.D., Nugent K. Mechanisms of stroke in coronavirus disease 2019. J. Stroke. 2020. 22. 282-3. doi: 10.5853/ jos.2020.01802.

46. Moriguchi T., Harii N., Goto J., Harada D., Sugawara H., Takamino J. et al. A first case of meningitis/Encephalitis associated with SARS-Coronavirus-2. Int. J. Infect. Dis. 2020. 94. 55-8. doi: 10.1016/j.ijid.2020.03.062.

47. Muhlfelder T.W., Teodorescu V., Rand J., Rosman A., Niemetz, J. Human atheromatous plaque extracts induce tissue factor activity (TFa) in monocytes and also express constitutive TFa. Thromb. Haemost. 1999. 81. 146-150.

48. Nemerson Y. Tissue factor and hemostasis. Blood. 1988. 71.

1-8.

49. O 'Sullivan J.M., Gonagle D.M., Ward S.E., Preston R.J.S., O'Donnell J.S. Endothelial cells orchestrate COVID-19 coagulopathy. Lancet Haematol. 2020. 7. e553-e555. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30215-5.

50. Oxley T.J., Mocco J., Majidi S, Kellner C.P., Shoirah H, Singh I.P. et al. Large-Vessel stroke as a presenting feature ofcovid-19 in the young. N. Engl. J. Med. 2020. 382. 60. doi: 10.1056/NEJMc2009787.

51. Paniz-Mondolfi A., Bryce C, Grimes Z, Gordon R.E., Rei-dy J., Lednicky J. et al. Central nervous system involvement by severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2). J. Med. Virol. 2020. 92. 699-702. doi: 10.1002/jmv.25915.

52. Pedersen S.F., Ho Y.C. SARS-CoV-2: a storm is raging. J. Clin. Invest. 2020. 130. 2202-5. doi: 10.1172/JCI137647.

53. Pérez-Gómez, F., Salvador A., Zumalde J., Iriarte J.A., Ber-jón J., Alegría E, Almería C., Bover R, Herrera D, Fernández, C. Cochrane Central Register of Controlled Trials. Effect of antithrombotic therapy in patients with mitral stenosis and atrial fibrillation: a sub-analysis of NASPEAF randomized trial European heart journal. 2006. 27(8). 960-967.

54. Poyiadji N, Shahin G, Noujaim D, Stone M, Patel S., Griffith B. COVID-19-associated acute hemorrhagic necrotizing encephalopathy: CT and MRI features. Radiology. 2020. 292. 119-20. doi: 10.1148/radiol.2020201187.

55. Salom R.N., Maguire J.A., Hancock W.W. Endothelial activation and cytokine expression in human acute cardiac allograft rejection. Pathology. 1998. 30. 24-29.

56. Sanchez de Miguel L., Rico L., Jimenez, A. et al. Effect of oral triflusal treatment on nitric oxide production and endothelial nitric oxide synthase protein expression in neutrophils from healthy donors [abstract no.P10/10172]. Eur. J. Heart Fail. 2000 Jun. 2(2) 43.

57. Sanghoon Shin, Kwang-Joon Kim, In-Jeong Cho, Geu-Ru Hong, Yangsoo Jang, Namsik Chung, Young Min Rah, Hyuk-Jae Chang Yonsei. Effect of Triflusal on Primary Vascular Dysregulation Compared with Aspirin: A Double-Blind, Randomized, Crossover Trial Med. J. 2015 Sep. 56(5). 1227-1234.

58. Santos R.A.S., Oudit G.Y., Verano-Braga T., Canta G., Steckelings U.M., Bader M. The renin-angiotensin system: going beyond the classical paradigms. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2019. 316. 958-70. doi: 10.1152/ajpheart.00723.2018.

59. Schecter A.D., Spirn B, Rossikhina M., Giesen P.L., Bogda-nov V, Fallon J.T., Fisher E.A., Schnapp L.M., Nemerson Y., Taub-man M.B. Release of active tissue factor by human arterial smooth muscle cells. Circ. Res. 2000. 87. 126-132.

60. Seung-Woo Kim, Kyu-Jin Choi, Ju-Young Park, Sung-Hwa Yoon, Ja-Kyeong Lee. Neuroprotective effect of triflusal and its main metabolite, 2-hydroxy-4-trifluoromethylbenz,oic acid (HTB), in the postischemic brain. Neurosci Lett. 2017 Mar 16. 643. 59-64. doi: 10.1016/j.neulet.2017.02.018. Epub 2017Feb 9.

61. Siegler J.E., Heslin M.E., Thau L., Smith A., Jovin T.G. Falling stroke rates during COVID-19 pandemic at a Comprehensive Stroke Center: cover title: falling stroke rates during COVID-19. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2020. 29. 104953.

62. Simes J., Robledo K.P., White H.D., Espinoza D., Stewart R.A., Sullivan D.R. et al. D-Dimer predicts long-term cause-specific mortality, cardiovascular events, and cancer in patients with stable coronary heart disease: LIPID study. Circulation. 2018. 138. 712-23. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029901.

63. Szotowski B., Antoniak S., Poller W., Schultheiss H., Rauch U. Procoagulant Soluble Tissue Factor Is Released From En-

dothelial Cells in Response to Inflammatory Cytokines. Circulation Research. 2005. 96. 1233-1239.

64. Tang N, Li D, Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel Coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost. 2020. 18. 844-7. doi: 10.1111/jth.14768.

65. Tentolouris C, Tousoulis D., Antoniades C, Bosinakou E, Kotsopoulou M, Trikas A., Toutouzas P., Stefanadis C. Endothelial function and proinflammatory cytokines in patients with ischemic heart disease and dilated cardiomyopathy. Int. J. Cardiol. 2004. 94. 301-305.

66. Van Den Hengel L.G, Versteeg H.H. Tissue factor signaling: a multi-facetedfunction in biological processes. Front. Biosci. 2011. 3. 240. doi: 10.2741/240.

67. Varga Z, Flammer A.J., Steiger P., Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel A.S., Mehra M.R., Schuepbach R.A., Ruschit-zka F., Moch H. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020. 395.1417-1418. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5.

68. Wang B, Li R., Lu Z, Huang Y. Does comorbidity increase the risk of patients with COVID-19: evidence from meta-analysis. Aging. 2020. 12. 6049-57. doi: 10.18632/aging.103000.

69. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F., Liu X., Zhang J. et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infectedpneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020. 323. 1061-9. doi: 10.1001/jama.2020.1585.

70. Wang H.Y., Li X.L, Yan Z.R, Sun X.P, Han J, Zhang B.W. Potential neurological symptoms of COVID-19. Ther. Adv. Neurol. Disord. 2020.13.1756286420917830. doi: 10.1177/1756286420917830.

71. Wang Z., Yang Y., Liang X., Gao B., Liu M., Li W., Chen Z, Wang Z. COVID-19 Associated Ischemic Stroke and Hemorrhagic Stroke: Incidence, Potential Pathological Mechanism, and Management. Front. Neurol. 2020. 11. 571996. doi: 10.3389/ fneur.2020.571996.

72. Wu Y., Xu X., Chen Z, Duan J., Hashimoto K., YangL. et al. Nervous system involvement after infection with COVID-19 and other coronaviruses. Brain Behav. Immun. 2020. 87. 18-22. doi: 10.1016/j. bbi.2020.03.031.

73. Xia H., Lazartigues E. Angiotensin-converting enzyme 2 in the brain: properties and future directions. J. Neurochem. 2008. 107. 1482-94. doi: 10.1111/j.1471-4159.2008.05723.x.

74. Xu J., Zhong S., Liu J., Li L, Li Y, Wu X. et al. Detection of severe acute respiratory syndrome coronavirus in the brain: potential role of the chemokine mig in pathogenesis. Clin. Infect. Dis. 2005. 41. 1089-96. doi: 10.1086/444461.

75. Yao Z, Zheng Z, Wu K., Junhua Z. Immune environment modulation in pneumonia patients caused by coronavirus: SARS-CoV, MERS-CoVandSARS-CoV-2. Aging. 2020.12. 7639-51. doi: 10.18632/ aging.103101.

76. Zhou P., YangX.L., WangX.G., Hu B, ZhangL., Zhang W. et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020. 579. 270-3. doi: 10.1038/s41586-020-2012-7.

77. Zotowski B., Antoniak S., Poller W., Schultheiss H.P., Rauch U. Procoagulant soluble tissue factor is released from endothelial cells in response to inflammatory cytokines. Circ. Res. 2005. 96. 1233-9. doi: 10.1161/01.RES.0000171805.24799.fa.

OTpuMaHo/Reeeived 20.11.2020 Pe^H30BaH0/Revised 25.11.2020 npuMHZTOgogpyKy/Accepted27.11.2020 ■

Трещинская М.А., Кононов О.Е., Бельская И.В.

Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина

Патогенетически обоснованная профилактика цереброваскулярных заболеваний у больных с коронавирусной инфекцией

Резюме. В статье освещены основные патогенетические механизмы развития тромбозов, как артериальных, так и венозных, у пациентов с С0УГО-19. Осложнения, которые развиваются у таких пациентов, имеют крайне важное значение в случаях наличия сосудистых факторов риска, что значимо повышает риски развития таких сосудистых событий, как острый ишемический инсульт. Механизм тромбофилии у больного СОУГО-19 включает прямую активацию факторов свертывания крови, поэтому антитромбоцитарные препара-

ты не в состоянии предотвратить развитие тромбозов, тогда как сосудистые факторы риска и выраженная воспалительная реакция вызывают развитие сосудистых событий. Актуальной является оптимизация антитромботической терапии у пациентов с СОУГО-19 с сосудистыми факторами риска. Трифлу-зал — антитромбоцитарный препарат, имеющий наилучшие характеристики для таких пациентов. Ключевые слова: коронавирусная инфекция; СОУГО-19; SARS-CoV-2; острый инсульт; Дисгрен

M.A. Treshchinskaia, O.Ye. Kononov, I.V. Belskaia

Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine

Pathogenetically substantiated prevention of cerebrovascular disorders in patients with Coronavirus disease

Abstract. The paper deals with the basic pathogenic mechanisms of thrombosis development both arterial and venous in patients with COVID-19. These patients developed critical complications in cases of vascular risk factors that significantly enhances the risk of occurrence of such vascular events as acute ischemic stroke. The thrombophilia mechanism in a patient with COVID-19 disease turns on the direct activation of coagulation, so antiplatelet drugs cannot prevent the

development of thrombosis while the vascular risk factors and prominent inflammatory reaction cause vascular events. The optimization of antiplatelet therapy in patients with COVID-19 disease with vascular risk factors is relevant. Tri-flusal is an antiplatelet drug with the best characteristics for the treatment of these patients.

Keywords: coronavirus infection; COVID-19; SARS-CoV-2; acute stroke; Disgren