CC BY
31
УДК 618.14-006.363.03-092-08
ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ТЕРАПП ЛЕЙОМ1ОМИ МАТКИ У Ж1НОК
РЕПРОДУКТИВНОГО В1КУ
У 300 жшок оцiнено ризик генетично! схильностi у балах в мехашзмах виникнення i розвитку лейомiоми матки i пов'язаних з цим захворюванням ускладнень. Проведено патогенетичне обгрунтування !х профiлактики та терапи. Мутантний варiант полiморфiзму еК083 а / а визначено у 67,4%, РА1-1 40 / 40 - у 65,9% випадюв. Концентрацiя гомоцисте'шу була в 3,2 раза бшьшою норми. Мехашзм виникнення i розвитку лейомiоми матки i пов'язаних з цим захворюванням ускладнень можливо представити таким чином: Ь-аргшш (донатор оксиду азоту) всмоктуеться в тонкому кишечнику, транспортуеться в печшку i е субстратом для продукцй N0. Синтез N0 з Ь-аргшшу забезпечуеться еЫ083 з 5 кофакторами. Флавшаденшдшуклеотщ мiстить вiтамiни групи «В». Низький рiвень вiтамiнiв сприяе гшергомоцисте'шеми. Профiлактика i лiкування виникнення, розвитку лейомюми матки i пов'язаних з цим захворюванням ускладнень доповнена призначенням Ь-арпшну, гепатопротекторiв, антиоксидантiв, дезагреган™, вiтамiнiв групи «В», комплексу макро-, мжроелеменив (Бе, Са, 7п), антикоагулян'пв, бшокм1стнвио1 дiети. Ступiнь ризику виникнення та розвитку лейомюми матки i пов'язаних з цим захворюванням ускладнень в грут А була мшмальною (<0,9), в групi В - невиражена (0,9-1,1), в грут Б - тдвищена (> 1, 1).
Ключов! слова: лейомюма матки, патогенез, терашя.
Частота лейомюми матки не мае тенденцл до зниження у вс1х кранах свггу. Усклацнення при лейом1ом1 матки мають мультифакторну природу i проходять детермшащю групами гешв [1, 5, 6]. Нормальт гени тд несприятливому вплив1 фактор1в зовшшнього середовища можуть сприяти розвитку лейомюми матки в результат спадково! схильносп [2]. Спадкова схильтсть передбачае передачу нащадкам певних алел1в гешв. Гени схильносп визначають високу ймов1рн1сть розвитку конкретного захворювання [1, 2, 10]. В акушерсько-пнеколопчнш практищ на особливу увагу заслуговують гени енцотелiальноl дисфункцл. Ендотел1й е метабол1чним органом загальною масою б1льше 2 кг, довжина моношару ендотелiальних клiтин перевищуе 7 км [2].
Ендотелiальна дисфункцiя е одним з головних ланок патогенетичного мехашзму виникнення ускладнень. В той же час, прогресування ендотелiальноl дисфункцп - одна з причин дисметаболiчних порушень в органiзмi жiнки [2, 8]. В патогенезi розвитку ендотелiальноl дисфункцil лежить зниження синтезу оксиду азоту в ендотелюцитах. Оксид азоту (N0) синтезуеться в кттинах ендотелда судин, нейронах, тромбоцитах, макрофагах, кттинах мозкового шару нацнирникiв, тканин мiометрiя, в м'язових i еластичних волокнах судин, епiтелiальних клiтинах нирок та ш. Бiологiчна активнiсть N0 стимулюеться метаболiтами, включаючи Ь -аргшш, брадикинин i iн. бiологiчнi речовини [4, 8].
Функщя ендотелда регулюеться численними генами, в тому чи^ геном ендотелiальноl N0 синтази ^N083), яка забезпечуе баланс мiж процесами вазодилятации i вазоконстрикцil. eN0S3 контролюе рiвень оксиду азоту та його функцп. N0 регулюе функщю судин, оксидантним процеси, мае протизапальний ефект, блокуе агрегацiю тромбоцитiв, зв'язуеться в судинному ендотелп з Бе2+ - гемовою частиною оксигемоглобина з формуванням метгемоглобiну i поглинанням його еритроцитами, в м'язових клiтинах судин активуе К+ канали i пригшчуе Са2+ канали, в результатi чого виникае вазодилятация. Оксид азоту впливае на серцево-судинний гомеостаз, iмунний статус, на цитотоксичну активнiсть макрофагiв [2].
1нпб™р активаторiв плазмiногену-1 (РА1-1) кодуеться геном РА1-1 PLANH1, в промоторнш областi якого е дшянка, що мiстить послiдовнiсть 4 або 5 основ гуашну - 40, 50. Основними видами полiморфiзму гена е: 50 / 50, 50 / 40, 40 / 40. Наявнiсть алелiв 50 супроводжуеться меншою актившстю щодо продукцil РА1-1 i високою активнiстю перетворення плазмiногену в плазмш, нiж алелiв 40. У носив алелiв 40 концентрацiя РА1-1 вище, нiж у носilв алелiв 50, що призводить до шдвищення ризику розвитку лейомiоми матки при ожиршш, гiперхолестiрiнемil, септичних iнфекцiях та тромбозiв внаслiдок гальмування фiбринолiзу [3, 4, 9].
Гомоцистеш - незамшна сiрковмiсна ендогенна амiнокислота, структурний елемент проте1шв, е продуктом перетворення з метюншу. Дисфункцiя метаболiчних процесiв гомоцисте1ну i нестача вiтамiнiв групи В (фолапв) призводить до накопичення гомоцисте1ну в клiтинах, мiжклiтинному просторi, плазмi кровi, сприяе ураженню внутрiшньоl поверхш судин i розвитку системно1 ендотелiальноl дисфункцil, гiперкоагуляцil. 1снують генетично детермшоваш
(гомозиготш i гетерозиготш форми) i набут причини гшергомоцистешеми. Пiдвищений piBeHb гомоцисте"ну в opram3Mi жiнки е патогенетичною ланкою виникнення ускладнень [1, 9].
Метою роботи було вивчення полiморфiзмy гешв ендотелiальноï NO синтази (eNOS3), rnri6iTOpy активатора тканинного плазмiногенy I типу (PAI1), рiвня гомоцистеïнy оцiнити ризик генетичноï схильностi у балах в мехашзмах розвитку лейомiоми матки та гшеколопчних ускладнень i провести патогенетичне обгрунтування ïx терапiï.
Матерiал та методи дослщження. Проведено обстеження 300 жшок репродуктивного вiкy. З них, 30 практично здорових жiнок склала контрольну групу (А). До групи Б увшшли 135 жiнок з дiагностованою лейомiомою матки та ознаками ускладнень (метро,-менораги), яким проводилася стандарты консервативнi лiкyвально-профiлактичнi заходи, групу В - 135 жшок з дiагностованою лейомюмою матки та ознаками зазначених ускладнень, яким застосовано розроблеш i вдосконалеш лiкyвально-профiлактичнi заходи щодо зниження ймовiрностi прогресування лейомiоми матки та частоти i тяжкост розвитку ускладнень.
Визначення алелей b / b, a / a, b / a ендот^ально1' NO синтази в штрош 4 ^NOS 3 4b / 4a) i 5G / 5G, 5G / 4G, 4G / 4G фiбринолiтичноï активност PAI1 (РА1-1 PLANH1 675 5G / 4G ) проводили методом ПЛР. Розрахунок ступени ризику спадково1' схильност розвитку розвитку лейомюми матки та гiнекологiчниx ускладнень для кожно1' алелi дослiджyваниx гешв проводився в балах. Наявшсть гомозиготного a / a i 4G / 4G полiморфiзмy гешв еNOS 3 i РА1-1 вiдповiдало 2 балам кожен, гетерозиготних алелiв b / a i 5G / 4G - 1 балу, гомозиготного b / b i 5G / 5G - 0 балам.
Кшьюсне визначення загального гомоцисте1'ну в людськш кровi або плазмi проводилась тест системою методом iмyноферментного аналiзy. Рiвень гомоцисте1'ну 5,6-8,4 мкмоль / л розщнювався як низький, 10,0 - 15,0 мкмоль / л - середнш, 20,0 - 30,0 мкмоль / л - високий.
Результати дослщження та ïx обговорення. Частота полiморфiзмy гена ендотелiальноï NO синтази в штрош 4 (eNOS3) в контрольнш груш А b / b склала 21 (70,0%), а / а - 3 (10,0%), a / b - 6 (20,0% ) спостережень (таблиця).
Таблица
Результати визначення частоти полiморфiзма дослщжуваних гешв та вмкту гомоцистешу у
в кров1 обстежених
Генотипи Групи
A,n-30 Б,П-135 B,n-135
Абс | % Абс | % Абс | %
Пол1морф1зм гена еКОДЭ 4b/4a
b/b 21 70,0 15 11,1* - -
a/a 3 10,0 91 67,4* 90 66,7*
b/a 6 20,0 29 21,5 45 33,3
Пошморф1зм гена РА1-1 PLANH1 675 5G/4G
5G/5G 20 66,7 12 8,9* - -
4G/4G 1 3,3 89 65,9* 86 63,7*
5G/4G 9 30,0 34 25,2 49 36,3
Вмют гомоцистеша (мкмоль / л) 5,7±0,23 18,2±0,3 *# 9,1±0,4*
Примака: 1.* - р <0,01 по вщношенню до контрольно! групи, 2. # - р <0,01 по вщношенню до групи В.
У кров! групи Б мутантний вар1ант пол1морф1зму eNOS3 а / а визначений у 91 (67,4%), Ь / Ь - у 15 (11,1%) (р <0,01 по вщношенню до контрольно! групи), Ь / а - у 29 (21,5%) випадках. У груш В частота мутантного вар1анта пол1морф1зму eNOS а / а склала 90 (66,7%), Ь / а - 45 (33,3%) випадюв. Частота нормального гомозиготного генотипу 5G / 5G гена РА1-1 PLANH1 675 5G / 4G в груш А склала 20 (66,7%), гомозиготного генотипу 4G / 4G - 1 (3,3%), гетерозиготного генотипу 5G / 4G - 9 (30,0%) спостережень.
У груш Б частота пол1морфного гомозиготного генотипу 4G / 4G гена РА1-1 PLANH1 675 5G / 4G становить 89 (65,9%) випадюв (р <0,01по вщношенню до контрольно! групи), гомозиготного генотипу 5G / 5G - 12 (8, 9%), гетерозиготного генотипу 5G / 4G - 34 (25,2%) вщповщно. Гомозиготний пол1морфний генотип 4G / 4G гена РА1-1 PLANH1 675 5G / 4G в груш В визначений у 86 (63,7%) випадках (р <0,01по вщношенню до контрольно! групи), гетерозиготний генотип 5G / 4G - 49 (36, 3%).
У контрольнш груш А р1вень гомоцисте!ну виходив за меж референтних величин (таблиця). По вщношенню до контрольно! групи А концентращя гомоцисте!ну в кров! жшок групи Б була в 3,2 раза бшьшою (р <0,01), що розцшювалося як гшергомоцисте!нем!я легкого ступеня
тяжкость У груш В рiвень гомоцисте1ну шдтримувався на верхнш межi норми i був у 1,6 рази бiльшим по вщношенню до контрольно1 групи (р <0,01).
Одшею з ланок ризику виникнення лейомiоми матки та розвитку гшеколопчних ускладнень е генетично детермшований полiморфiзм ендотелiальноl N0 синтази i iнгiбiтору активатора тканинного плазмiногену I типу, при якому вщзначаеться тдвищення рiвня гомоцисте1ну. Схематично цей мехашзм можливо представити таким чином: Ь-аргшш (донатор оксиду азоту) всмоктуеться в тонкому кишечнику, транспортуеться в печшку i е субстратом для продукцп N0. Синтез N0 з Ь-арпшну забезпечуеться eN0S3 з 5 кофакторами (флавшадешндшуклеотщ, флавинмононуклеотид, гем, тетрагiдробiоптерiн, кальцш / кальмодулiн). Кофактор флавiнаценiндiнуклеотiд мютить вiтамiни групи «В», низький рiвень вiтамiнiв сприяе гiпергомоцистеlнемil.
Грунтуючись на спадково1 схильностi виникнення та розвитку лейомюми матки, профiлактика та консервативне лшування И прогресування i пов'язаних з цим ускладнень патогенетичне обгрунтування полягало у доповнеш призначенням Ь-арпшну, гепатопротекторiв, антиоксидантiв, дезагрегантiв, вiтамiнiв групи «В», комплексу макро-, мшроелеменпв (Бе, Са, 2п), при високому ризику тромбоутворення - антикоагулянтiв, бшокмютивно1 дiети (крiм випадкiв з гiпергомоцистеlнемiею). Ефектившсть запропонованих лiкувально-профiлактичних заходiв оцiнена за розрахунком ступеня ризику розвитку ускладнень при лейомiомi матки згщно з формулою Еш / к, де т - сума балiв вшх iндивiдуальних генотипiв, к - число вивчених генетичних варiантiв [6]. Встановлено, що в групi А сума батв була <0,9, що вщповщало мiнiмальному ступенi ризику, в груш В - 0,9-1,1 - стушнь ризику невиражена, в групi Б - > 1,1 - стутнь ризику тдвищена.
1. Лейомюма матки вiдносяться до мультифакторних захворювань, одшею з причин розвитку яких е полiморфiзм гешв ендотелiальноl N0 синтази, шпб^ору активатора тканинного плазмшогену I типу, пiдвищення рiвня гомоцисте1ну.
2. Дiсметаболiзм N0 обумовлений порушенням всмоктування L-аргiнiну в тонкому кишечнику, транспортування його в печiнку, порушенням синтезу N0 в наслщок зниження активностi ендотелiальноl N0 синтази i флавiнаценiндiнуклеотiда, що мiстить вiтамiни групи «В». Низький рiвень вiтамiнiв сприяе гшергомоцистешемп, порушення згортання кровi, яка залежить вiд функцiонального стану шпб^ору активатора тканинного плазмiногену I типу.
3. Профшактика спадковох схильностi виникнення лейомюми матки та лшування можливост И прогресування й ускладнень повинна включати призначення Ь-арпшну, гепатопротекторiв, антиоксиданпв, дезагрегантiв, вiтамiнiв групи «В», комплексу макро-, мшроелеменпв (Бе, Са, 2п), при високому ризику тромбоутворення - антикоагуляппв, бшокмютивно1 дiети (крiм випадюв з гiпергомоцистеlнемiею).
Перспектива подальших дослгджень. Перспективою подальших розробок по датй проблемi буде удосконалення алгоритму ведення пащенток iз лейомюмою матки.
1.Буянова С. Н. Современные представления об этиологии, патогенезе и морфогенезе миомы матки / С. Н. Буянова, М.В. Мгелиашвили, С. А. Петракова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - Т, 8, N 6. - С. 45-51.
2.Баранов В. С. Определение наследственной предрасположенности к некоторым частым заболеваниям при беременности. Генетическая карта репродуктивного здоровья: методические рекомендации / В.С. Баранов, Т.Э. Иващщенко, А.С. Глотов [и др.] // - СПб.: «Изд-во Н-Л», ООО, - 2009. - 68 с.
3.Баранов В. С. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предективной медицины / В. С. Баранов // - Спб.: Изд-во Н-Л, - 2009. - 528 с.
4.Запорожан В.М. Сучаш погляди на дiагностику гестацшних ускладнень / В. М. Запорожан, В. П. Мщенко, I. В. Руденко // Збiрник наукових праць Асощацй акушерiв - пнеколопв Украши. - К.: 1нтермед, - 2011. - С. 369-372.
5.Ищенко А. И. Миома матки: этиология, патогенез, диагностика, лечение / А. И. Ищенко, М. А. Ботвин, В. И. Ланчинский // - М: Издательский дом Видар, - 2010. - С. 6-9, 19-27.
6.Косей Н. В. Лейомюма матки (клшжа, патогенез, дiагностика та лжування) : автореф. дис. д-ра мед. наук : спец. 14.01.01 / Н.В. Косей // - К., - 2009.-36 с.
7.Тихомиров А. Л. Миома матки / А. Л. Тихомиров, Д. М. Лубнин // - М.: МИА, - 2006.- 174 с.
8.Chatterjee A. Endothelial nitric oxide (NO) and its pathophysiologic regulation / A. Chatterjee, J. D. Catravas // Vascul. Pharmacol. - 2005. - Vol.49(4-6). - P. 134-140.
9. Willian H. P. Etiology, symptomatology and diagnosis of uterine myomas / H.P. Willian // Fertil Steril. - 2007. - Vol. 87. - P. 725-736.
10. Zimmern R. L. The clinical use of genetics and molecular biomarkers: a public health perspectives / R. L. Zimmern // Europ. J. Human Genetics.- 2008.- Vol. 16, Suppl. 2. - 7 p.
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ТЕРАПИИ ЛЕЙОМИОМЫ МАТКИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА Запорожченко М. Б.
У 300 женщин оценен риск генетической предрасположенности в баллах в механизмах возникновения и развития лейомиомы матки и связанных с этим заболеванием осложнений. Проведено патогенетическое обоснование их профилактики и терапии. Мутантный вариант полиморфизма еШ83 а/а определено у 67,4%, РА1-1 40/40 - у 65,9% случаев. Концентрация гомоцистеина была в 3,2 раза больше нормы. Механизм возникновения и развития лейомиомы матки и связанных с этим заболеванием осложнений возможно представить следующим образом: Ь-аргинин (донатор оксида азота) всасывается в тонком кишечнике, транспортируется в печень и является субстратом для продукции N0. Синтез N0 из Ь-аргинина обеспечивается eN0S3 с 5 кофакторами. Флавинадениндинуклеотид содержит витамины групи «В». Низкий уровень витаминов способствует
гипергомоцистеинемии. Профилактика и лечение возникновения, развития лейомиомы матки и связаных с этим заболеваением осложнений дополнена назначением Ь-аргинина, гепатопротекторов, антиоксидантов, дезагрегантов, витаминов группы «В», комплекса макро-, микроэлементов (Бе, Са, 7п), антикоагулянтов, белоксодержащей диеты. Степень риска возникновения и развития лейомиомы матки и связаных с этим заболеваением осложнений в группе А была минимальной (<0,9), в группе В - невыраженная (0,9-1,1), в группе Б -повышенная (>1,1).
Ключевые слова: лейомиома матки, патогенез,
терапия.
Стаття надшшла 26.09.2014 р.
THE PATHOGENETIC SUBSTANTIATION OF THERAPY LEIOMYOMA OF UTERUS AT WOMEN OF REPRODUCTIVE AGE Zaporozhchenko М. В.
In 300 women assessed the risk of genetic susceptibility in points in the mechanisms of the emergence and development of uterine leiomyoma and related disease complications. A pathogenetic substantiation of their prevention and treatment. Mutant variant polymorphism eNOS3 A / A defined in 67.4%, RAI-1 4G / 4G - in 65.9% of cases. Homocysteine concentration was 3.2 times more than the norm. The mechanism of the occurrence and development of uterine leiomyoma and related disease events may be represented as follows: L-arginine (nitric oxide donator) absorbed in the intestine, transported to the liver and is a substrate for the production of NO. The synthesis of NO from L-arginine is provided eNOS3 5 cofactors. Flavinadenindinukleotid contains vitamins groupies "B". Low levels of vitamins promotes hyperhomocysteinemia. Prevention and treatment of the origin, development and uterine leiomyoma associated to this appointment zabolevaeniem complications supplemented L-arginine, hepatic, antioxidant, antiplatelet, vitamins of group "B", a complex macro, trace elements (Fe, Ca, Zn), anticoagulants, protein-containing diet. The degree of risk and the development of uterine leiomyoma and connectedness with this zabolevaeniem complications in group A was minimal (<0.9) in group B - unexpressed (0.91.1) in group B - high (> 1.1 ).
Keywords: leiomyoma, uterus, pathogeny,
therapy.
Рецензент Лiхачов В.К.
УДК 616.72 - 002 - 021.5 - 053.2 - 036
ОСОБЕННОСТИ СОВРЕМЕННОГО ТЕЧЕНИЯ РЕАКТИВНЫХ АРТРИТОВ У ДЕТЕЙ
У детей с реактивными артритами была определена клинико-лабораторная характеристика современного течения реактивных артритов. Дети были разделены по возрасту, выделены три возрастные группы. Оценивались жалобы, данные объективного осмотра, биохимического анализа крови, ИФА крови на определение триггерных инфекций. Были выделены 3 варианта реактивных артритов: урогенитальный, постреспиратороный и артрит после носоглоточных инфекций.
Ключевые слова: реактивный артрит, дети, осторое течение, рецидивирующее течение, триггерный фактор.
Работа является фрагментом НИР «Изучение состояния органов и систем организма ребенка и их структурно-функциональная характеристика при соматической патологии в современных условиях», № гос. регистрации 01114003577.
Реактивные артропатии (шифр МКБ - Х МО2) это группа заболеваний суставов, которые развиваются через 2-4 недели после перенесенных инфекций, без попадания инфекционного возбудителя в полость сустава, в результате нарушения иммунитета у генетически предрасположенных людей, вследствие недостаточной утилизации комплексов антиген - антитело макрофагальной системой [1, 2, 3, 4, 6]. Реактивный артрит (РеА) является достаточно распространенным ревматическим заболеванием детского возраста и составляет 53,7% всех заболеваний суставов у детей [4].
В современной рабочей классификации (МКБ-10, 1992) и номенклатуре ревматических заболеваний РеА разделяют на [1, 5]: - МО2 Реактивные артропатии; - М02.0 Артропатия, сопровождающая кишечный шунт; - МО2.1 Постдизентерийная артропатия; - МО2.2 Постиммунизационная артропатия; - МО2.3 Болезнь Рейтера; -МО2.8 Другие реактивные артропатии; - МО2.9 Реактивная артропатия неуточненная. В зависимости от входных ворот
