CC BY
9
Науковий в^ник Львiвського нацiонального унiверситету ветеринарно! медицини та бютехнологш iMeHi С.З. Гжицького.
CepiH: Вeтeринарнi науки
Scientific Messenger of Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies. Series: Veterinary sciences
ISSN 2518-7554 print ISSN 2518-1327 online
doi: 10.32718/nvlvet9526 http://nvlvet.com.ua
UDC 619:618.2:547.226
Parameters of chronic toxicity of the solution for intrauterine use "Yodozol"
R.M. Sachuk1, Ya.S. Stravsky2, O.A. Katsaraba3, S.V. Zhigalyuk1
'Research Epizootology Station IVM NAAS, Rivne, Ukraine
2DVNZ "Ternopil State Medical University named after I.Ya. Gorbachevsky of the Ministry of Health of Ukraine", Ternopil, Ukraine
3Stepan Gzhytskyi National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies Lviv, Ukraine
Article info
Received 23.09.2019 Received in revised form
23.10.2019 Accepted 24.10.2019
Research Epizootology Station IVM NAAS, Knyaz Vladimir Str., 16/18, 33028, Rivne, Ukraine. Tel.: +38-097-671-90-63 E-mail: [email protected]
DVNZ "Ternopil State Medical University named after I. Ya. Gorbachevsky of the Ministry of Health of Ukraine", Ternopil, 46001, Ukraine.
Stepan Gzhytskyi National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies Lviv, Pekarska Str., 50, Lviv, 79010, Ukraine. Tel.: +38-067-670-68-46 E-mail: Katsaraba@gmail. com
Sachuk, R.M., Stravsky, Ya.S., Katsaraba, O.A., & Zhigalyuk, S. V. (2019). Parameters of chronic toxicity of the solution for intrauterine use "Yodozol". Scientific Messenger of Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies. Series: Veterinary sciences, 21(95), 139143. doi: 10.32718/nvlvet9526
The .study of the chronic toxicity of the .solution for intrauterine use in the form of aerosol - "Yodosol", is a mandatory stage of preclinical study of the drug, which is a new development of PE «Biopharm» and the Experimental Station of epizootology of the Institute of Infectious Diseases of NAAN. In a scientific experiment on laboratory animals, it is possible to evaluate the safety of the drug at different times of use, to determine the area of toxic action and doses that do not cause adverse health effects. Therefore, the purpose of the study was to study the chronic toxicity of the drug "Yodosol", in particular the determination of tolerant and toxic doses for rodents. The experiments were carried out in accordance with the requirements for biomedical research, the selection of analogues for testing and control, ensuring the same conditions of feeding and retention, as well as accounting for results. "Yodosol" is a light yellow foamy liquid with 1 ml containing 5 mg iodine and 10 mg potassium iodide. The drug is used for the prevention and treatment of postpartum intrauterine infections in cows, pigs, sheep and goats (endometritis, pyrometers, cervicitis, vaginitis, delayed litter caused by iodine-sensitive microorganisms), after delivery of rhododerma, caesare-an delivery and caesarean delivery. The drug has antimicrobial, anti-inflammatory and analgesic effects, improves proliferative processes in the tissues of the genital organs, helps to reduce the time of recovery of animals. The drug is used according to the guideline, after its livestock products are used without restrictions. No significant deviations in the behavior of the experimental animals were observed in the studies of chronic toxicity of the drug "Yodosol". Visually noted only a slight inhibition of the rats of the experimental group, which received a 10-fold overdose. According to biochemical studies, in the group, compared with the control animals, there was a slight deviation of the indicators of protein metabolism and activity of hepatospecific enzymes: growth of total protein, alkaline phosphatase and aspartateaminotransferase. However, such changes in the blood parameters of the experimental animals were short-lived and restorative, characterizing the study drug as low-toxic. All studies conducted to determine the parameters of chronic toxicity of the solution for intrauterine use of "Yodosol" included in the registration materials of the medicinal product.
Key words: Yodine, potassium yodide, dose, blood, hematology, biochemistry, calving, service period, "Yodozole".
Параметри хрошчноУ токсичност розчину для внутршньоматкового застосування "Йодозол"
Р.М. Сачук1, Я.С. Стравський2, О.А. Кацараба3, С.В. Жигалюк1
^о^дна стан^я епгзоотологИ 1ВМ НААН, м. Piene, Украта
2Тернотльський нацюнальний медичний ymiверситет iмeнi 1.Я. Горбачевського МОЗ Украти, м. Тернотль, Украта
3Львiвський нацюнальний утверситет ветеринарног медицини та бiотехнологiй iMeHi. С.3. Гжицького, м. Львiв, Укра'та
Вивчення хротчно! токсичностг розчину для внутрШньоматкого застосування у виглядг аерозолю - "Йодозол ", обов 'язковим етапом доклШчного досл1дження препарату, що е новою розробкою ПП "Бюфарм" та Досл1дноЧ станци етзоотологИ 1ВМ НААН. У науковому експеримент1 на лабораторних тварин можливо оцтити безпечтсть препарату за р1зних терм1тв застосування, визначити зону токсичног дп та дози, як1 не викликають штдливих ефектгв для здоров 'я. Тому метою роботи було вивчення хротчног токсичностг лжарського засобу "Йодозол ", зокрема визначення толерантних i токсичних доз для гризутв. Експерименти проведет вгдповгдно до вимог до лгкарсько-бгологгчних дослгджень щодо пгдбору аналоггв для дослгду i контролю, забезпечення однакових умов годiвлi та утримання, а також облк рeзультатiв. "Йодозол " - стнена рiдина свiтло-жовтого кольору, 1 мл яког мктить 5 мг йоду та 10 мг калю йодиду. Препарат застосовують для профилактики та лiкування тсляродових внутрШньоматкових тфекцш у корiв, свиней, овець i тз (eндомeтритiв, трометри, цeрвiцитiв, вагiнiтiв, затримки по^ду, спричинених чутливими до йоду мжрооргатзмами), тсля надання рододопомоги, кесаревого розтину та тсляродовог санацп матки. Лжарський заЫб володiе протимжробною, протизапальною та знеболювальною дiею, полтшуе пролiфeративнi процеси у тканинах статевих оргатв, сприяе скороченню тeрмiнiв одужання тварин. Препарат застосовують згiдно з настановами, тсля його продукцю тваринництва використовують без обмежень. У ходi до^джень хротчног токсичностi препарату "Йодозол " суттевих вiдхилeнь у поведтщ до^дних тварин не спостеркали. Вiзуально вiдзначали лише незначне пригшчення стану оргатзму щурiв до^дноЧ групи, як1 одержували 10-кратно завищену дозу препарату. За даними бiохiмiчних до^джень, у групi, порiвняно з контрольними тваринами, виявляли незначш вiдхилeння показнимв бткового обмн та активностi гeпатоспeцифiчних фeрмeнтiв: зростання загального бтка, лужног фосфатази та аспартатамтотрансферази. Однак так змти парамeтрiв кровi ^ддо^дних тварин мали короткотривалий та вiдновлювальний характер, що характеризуе до^джуваний препарат як малотоксичний. УЫ проведен до^дження щодо визначення парамeтрiв хрошчног токсичностi розчину для внутршньо маткового застосування "Йодозол " увшшли до реестрацшних матeрiалiв лжарського засобу.
Ключовi слова: йод, калю йодид, доза, кров, гeматологiя, бiохiмiя, токсичтсть, "Йодозол ".
Вступ
Одшею з актуальных проблем сучасно! ветеринар-но! фармакологи е розробка надшних засоб1в профь лактики тсляродових шфекцш у кор1в шляхом ство-рення вичизняних, ефективних, пристосованих до конкретних ф1зюлопчних аспекпв оргашзму тварини препарапв. Серед вимог до нових лшарських засоб1в головними е бюцидна д1я на найширший спектр мш-рофлори метроастрату, зручшсть препаративно! фо-рми та безпечтсть отримано! тваринницько! продук-ци - використання антимшробних речовин, що не видшяються з молоком (Stravsky, 2017; Katsaraba et al., 2018).
Пошукам новггшх терапевтичних схем та розробц л1кувально-профшактичних засоб1в для кор1в 1з аку-шерською патолопею прид1ляеться значна увага як вичизняних так i заруб1жних дослщнишв. Ниш тсля отелу використовують протимшробт та протизапаль-m препарати. Нажаль, стандартш схеми тривалого застосування сучасних антимшробних препарапв не завжди забезпечують достатнш терапевтичний ефект, часто призводять до резистентносп мiкроорганiзмiв, iнколи стимулюють розвиток шкромщеттв, пригтчу-ють окремi природш механiзми локального i загального антимшробного захисту. Також варто враховува-ти, що утворення складок на слизовш матцi пiсля родiв знижуе ефективнiсть дИ супозиторив, як1 широко використовуються у ветеринарнш практит, не гарантуе рiвномiрного розподiлу антимшробних речовин в порожнинi матки, а отже повно! !! санацп. Тому для л^вання пiсляродових шфекцш у тварин краще застосовувати високоефективт антибiотики нових поколiнь (наприклад, цефалоспорини) або йо-довмiснi препарати у рiзних препаративних формах (Sachuk et al., 2017; 2018).
Перспективним е застосування ново! розробки ПП "Бюфарм" та Дослщно! станшею ешзоотологп 1ВМ
НААН - аерозольного внутрiшньоматкового препарату "Йодозол", до складу якого входить йод та калш йодид. Застосовують препарат для профшактики та лшування тсляродових внутршньоматкових шфекцш у корiв, свиней, овець i к1з (ендометритiв, шроме-три, цервщипв, вагiнiтiв, спричинених чутливими до йоду мжрооргатзмами), пiсля надання рододопомоги, кесаревого розтину, л^вання затримки послвду, тсляродово! санацп матки.
Обов'язковою умовою реестраци нових лiкарських препаратiв е попередш доклiнiчнi дослвдження на лабораторних тваринах, а зокрема визначення хрошч-но! токсичностi, що визначае характер та виражешсть можливо! шкодливо! дп лiкувального препарату на органiзм шддослщних об'ектiв (Kosenko et al., 1997; Kotsyumbas et al., 2006).
Метою роботи було вивчення хрошчно! токсичносп аерозольного внутрiшньоматкового препарату "Йодозол", зокрема виявлення можливо! шкодливо! дi! препарату за довготривалого введения в оргашзм бших щурiв.
Матерiал i методи дослвджень
Експериментальна частина роботи проводилася на тваринах вiварiю Дослiдно! станцп епiзоотологi! 1ВМ НААН, що перебували, вiдповiдно до вимог саштар-но-ппешчних норм, на стандартному рацiонi та отримували Ьку i воду - ad libitum. Уа експерименти проводили керуючись виданнями "Доклiнiчнi досль дження ветеринарних лiкарських засобiв" та "Методические указания по токсикологической оценке химических веществ и фармакологических препаратов применяемых в ветеринарии". Тварини перебували в шмнап для проведення випробувань, у стандартних клiтках, за природного свплового режиму "день-нiч", при t°= 20-25 °С, вологостi не бшыне н1ж 55%. В основi харчового рацюну були гранульованi корми
згвдно з поабником "Науково-практичш рекомендаци з утримання лабораторних тварин" (1983). З шддосль дними поводились згвдно з правилами "£вропейсько! конвенцп по захисту хребетних тварин, яких викорис-товують для експериментальних та наукових цшей" (Страсбург, 1986 р).
Статистичну обробку отриманих результапв здш-снено методами вар1ацшно! статистики за допомогою стандартних пакепв програм Ехсе1 на персональному комп'ютер1 Pentium III. При пор1внянш результапв мгж двома групами використовували модиф1кований параметричний г-критерш Стьюдента для виборок з нер1вними дисперс1ями.
При проведенш довготривалого дослвду щодо ви-вчення хрошчно! токсичносп б1лим щурам щодня внутршньошлунково вводився дослвджуваний препарат "Йодозол" у р1зних дозах. Було сформовано 4 групи тварин-аналопв, однакових за к1льк1стю (п = 15) та масою тша (180-190 г). Контрольнш груш тварин препарат не задавали. 1ншим дослвдним гру-пам (Д1, Д2, Дз) задавали л1карський зас1б ввдповвдно у тераиевтичнш - 0,1 мл/кг живо! маси тша, 5-кратнш та 10-кратнш дозах. У експерименп використано препарат без пропеленпв. За тваринами проводили щоденне спостереження протягом 30 д1б. Клшчний стан ощнювали за наявшстю апетиту, станом волосяного покриву 1 слизових оболонок, поведшковими реакц1ями, руховою актившстю. На 30-ту добу ввд початку введення препарату на 7 щурах 1з кожно! групи провели визначення дезштоксикуючо! функци печшки за допомогою гексеналово! проби (Rozyn. 1964). Для цього тваринам вводили внутршньоочере-винно1% розчин гексеналу в доз1 45 мг/кг. Середнш час сну реестрували ввд моменту, коли тварина займа-ла бокове положения.
Одночасно на шших 8 щурах проводили пробу з плаванням за M.L. Rylovoiu, 1964. Для проведення дослвду використовували скляний аквар1ум, з1 стов-пом води - 50 см. Температура води - 12-13 °С. Перед початком дослвду щура зважували та прикршлю-
вали на хв1ст ввдповвдний до його ваги вантаж-металев1 наважки, що складали 5% ввд маси тша. Попм пускали плавати одночасно дослвдних 1 кон-трольних тварин, ввдсортованих за вагою. Слвдкували, щоб тварини постшно плавали. Показником працез-датносп був час, упродовж якого тварина могла про-триматися на вод1, до повного опускання на дно (Gutyj, 2014; Gutyj ег а1., 2016; ^опик й а1., 2018).
На 31-шу добу досл1джень провели евтаназш щур1в легким еф1рним наркозом, здшснюючи при цьому заб1р кров1 для гематолопчних 1 бюх1м1чних дослвджень. Також шддослвдних гризушв розтинали 1 визначали коефщенти маси оргашв, пор1внюючи з контрольною групою.
У кров1 дослвджували концентрацш гемоглоб1ну, шльшсть еритроципв 1 лейкоципв, величину гематок-риту за загальноприйнятими методами. Активнють аланшамшотрансферази (АлАТ), аспартатамшотран-сферази (АсАТ), лужно! фосфатази (ЛФ), а також вмют загального бшка, сечовини та глюкози в сирова-тщ кров1 визначали за допомогою бюх1м1чного аналь затора Сobas с 311.
Статистичну обробку результапв проводили за загальноприйнятою бюметричною методикою (ЬаМп. 1990). Р1зницю м1ж двома середшми величинами вважали статистично в1ропдною при * - Р < 0,05; ** - Р < 0,01; *** - Р < 0,001.
Результати та 1х обговорення
Ввдхилень у поведшщ дослвдних тварин упродовж перюду дослвджень (31 доба) 1з визначення хрошчно! токсичносп препарату "Йодозол" не спостер1гали. Загиблих лабораторних тварин у вах групах не зарее-стровано. Результати гексеналово! проби 1 тесту з плаванням, що були проведет по зашнченш введення препарату, показали статистично в1рогвдне зб1льшен-ня часу сну з одночасним зменшенням середнього часу плавания у тварин третьо! дослвдно! групи (табл. 1).
Таблиця 1
Результати проведення функцюнальних проб, М ± т, п = 15
Група тварин
Доза препарату
Гексеналова проба
Проба з плаванням
Середнш час сну, хв
Середнш час плавання, хв
контрольна
Д1
Д2
Д3
терапевтична 5-кратна 10-кратна
27,11 ± 0,34 27,95 ± 0,18 29,67 ± 0,22*: 31,09 ± 0,26*
12,95 ± 0,13 12,17 ± 0,07* 11,55 ± 0,17* 10,21 ± 0,22*
Примтка: - Р < 0,001
Дослвдження нешквдливосп препарату "Йодозол" були доповнеш макроскошчним оглядом внутршшх оргашв тварин, проведеним ввдразу тсля евтанази. У пвддослвдних щур1в не було виявлено ввдхилень ввд норми. Завершальним етапом стало морфолопчне вивчення життево важливих оргашв щур1в: легешв, печшки, нирок, серця та селезшки. На 31-шу добу, при введенш "Йодозолу" у максимальному - у 10-кратному дозуванш, ввдзначено, що на тл1 незначного
зменшення маси тша дослвдних щур1в маса 1хшх ле-гень в1рогвдно зростала на 12,7% (Р < 0,001), а печшки - на 26,6% (Р < 0,01), щодо тварин контрольно! групи. Через короткий перюд ввдновлення (4-5 д1б) маса печшки щур1в 1-шо! дослвдно! групи наближалася до маси тварин, яш не отримували препарат (контрольна група) (табл. 2).
Таблиця 2
Маса внутршшх оргашв бших щур1в на 31-у добу за вивчення хрошчно! токсичносп "Йодозол", М ± т, п = 15
Виутрiшиi органи Група тварин / доза препарату
К (контроль) Д1 (терапевтична) Д2 (5-кратна) Д3 (10-кратна)
Легеш 8,05 ± 0,03 8,75 ± 0,06*** 8,50 ± 0,05*** 9,07 ± 0,07***
Печшка 32,28 ± 0,26 33,34 ± 0,45** 38,74 ± 0,27*** 40,88 ± 0,24***
Нирка права 3,15 ± 0,03 3,51 ± 0,05 3,66 ± 0,05 3,69 ± 0,02
Нирка лiва 3,42 ± 0,04 3,66 ± 0,04*** 3,67 ± 0,03*** 3,73 ± 0,02***
Серце 3,24 ± 0,02 3,44 ± 0,04*** 3,37 ± 0,04** 3,39 ± 0,04***
Селезiика 5,33 ± 0,05 4,91 ± 0,04*** 5,09 ± 0,02*** 5,61 ± 0,05***
Примтка: ** - Р < 0,01; *** - Р < 0,001
Таким чином, в результат! проведених морфолоп-чних дослвджень можна зробити висновок, що лжарський зааб "Йодозол" при багаторазовому введенн не здшснюе токсичного впливу на структуру 1 функ-цпо життево важливих оргашв 1 е практично нешквд-ливим.
Дослщженням гематолопчних показнишв кров1 щур1в тсля орального введения 10-кратно! дози "Йо-
дозолу" встановлено зниження р!вня гемоглоб!ну до 151,87 ± 0,51 г/л, гематокриту до 35,30 ± 0,06%,та еритроцит!в з до 6,01 ± 0,03 Т/л ! зростання к1лькост! лейкоципв до 9,91 ± 0,07 г/л (табл. 3). За менших дозувань, середш гематолог!чн! показники досл!дних та контрольних груп тварин, не мали виражених ввд-м!нностей.
Таблиця 3
Гематолопчш показники кров! б!лих щур!в на 31-шу добу досл!ду завивчення хрошчно! токсичносп "Йодозо-лу", М ± т, п = 15
Показники Група тварин / доза препарату
К (контроль) Д1 (терапевтична) Д2 (5-кратна) Д3 (10-кратна)
Гемоглобш, г/л 163,33 ± 0,89 159,27 ± 0,51*** 159,25 ± 0,43*** 151,87 ± 0,51***
Еритроцити, Т/л 7,45 ± 0,12 6,23 ± 0,09*** 6,02 ± 0,03*** 6,01 ± 0,03***
Гематокрит, % 36,55 ± 0,18 36,59 ± 0,08 36,27 ± 0,15 35,30 ± 0,06***
Лейкоцити, Г/л 5,9 ± 0,05 6,35 ± 0,11** 7,58 ± 0,11*** 9,91 ± 0,07***
Примтка: ** - Р < 0,01; *** - Р < 0,001
На ввдсутшсть токсично! ди за тривалого введення препарату "Йодозол" вказують також отримаш бюхь м!чн! показники сироватки кров! щур!в. Виявлено, що при введенш 10-кратно! дози препарату росте р!вень лужно! фосфатази - на 18,9% шж у щур!в контрольно! групи. "Йодозол" за вах дозувань знижував р!вень
АлАТ, одночасно достов!рно п!двищував р!вень АсАТ, що вказуе на певш зм!ни в синтетичнш функц!! печ!нки. Зб!льшення, але незначне пор!внянно з контролем, шлькосп глюкози також мало мюце у трет!й досл!дн!й груп! тварин (табл. 4).
Таблиця 4
Бюх!м!чш показники кров! бших щур!в на 30-ту добу досл!ду при вивченш хрон!чно! токсичност! "Йодозолу", М ± т, п = 15
Показники
Групи тварин/доза препарату
К(контроль)
Д1 (терапевтична)
Д2 (5-кратна)
Д3 (10-кратна)
Загальний бiлок, г/л 53,99 ± 0,08 53,32 ± 0,10 *** 51,91 ± 0,13*** 50,76 ± 0,16***
Лужна фосфотаза, Од/л 221,13 ± 1,12 236,73 ± 0,84*** 248,47 ± 0,66*** 262,87 ± 0,92***
АлАТ, Од/л 69,48 ± 0,41 64,84 ± 0,13 65,46 ± 0,13*** 64,16 ± 0,04 ***
АсАТ, Од/л 109,16 ± 0,23 111,93 ± 0,11*** 114,11 ± 0,29*** 119,55 ± 0,26***
Глюкоза, ммоль/л 3,1 ± 0,03 2,82 ± 0,02*** 2,95 ± 0,04** 3,57 ± 0,08***
Сечовина, ммоль/л 4,85 ± 0,05 4,51 ± 0,06*** 4,26 ± 0,06*** 5,05 ± 0,05***
Креатишн, ммоль/л 99,41 ± 0,64 103,79 ± 0,68*** 109,92 ± 0,16*** 120,12 ± 0,19***
Примтка: ** - Р < 0,01; *** - Р < 0,001
Висновки
За довготривалого введення шддослщним твари-нам новоствореного препарату "Йодозол" суттевих ввдхилень у ф!зюлопчному стан! та повед!нкових рефлексах не вщзначено. Результати морфометр!!
внутр!шн!х оргашв та вивчення показнишв кров! також не виявили суттевих ввдхилень м!ж досл!дними та контрольними тваринами. Однак у сироватц! кров! щур!в, як одержували максимальну, 10-кратно зави-щену дозу препарату, спостер!гали ввдхилення показ-ник!в б!лкового обм!ну та активносп гепатоспециф!ч-
hhx ^epMemiB: 3pocraHHH 3araibHoro 6ima, ny^Hoi $oc$ara3H Ta acnapTaTaMmoipaHC$epa3H. npoTe Taxi 3MiHH napaMeTpiB m&ih KopoTKOTpHBa^HH Ta BigHoBnro-Ba^bHHH xapaKTep, mo xaparaeproye gocmg^yBaHHÜ npenapaT ax m&totokchhhhh.
nepcnexmueu nodanbwux docmdwenb. nogaibmi gocnig^eHHa npenapaTy 6ygyTb cnpaMOBaHi Ha po3poö-Ky peraaMeffriB Horo 3acTOcyBaHHa Ta npoBegeHHa Map-KeTHHroBHx 3axogiB, cnpaMoBaHHx Ha npoga® npenapaTy Ha pHHKy mxapcbKHx 3aco6iB yxpaiHu.
References
Gutyj, B., Paska, M., Levkivska, N., Pelenyo, R., Nazaruk, N., & Guta, Z. (2016). Study of acute and chronic toxicity of 'injectable mevesel' investigational drug. Biological Bulletin of Bogdan Chmelnitskiy Melitopol State Pedagogical University, 6(2), 174180. doi: 10.15421/201649. Gutyj, B.V. (2014). Doslidzhennia toksychnosti preparatu "Mevesel-iniektsiinyi" v khronichnomu doslidi [Study of toxicity of the drug "Mevsel-injection" in the chronic experiment] Naukovyi visnyk Lvivskoho natsionalnoho universytetu veterynarnoi medytsyny ta biotekhnolohii imeni S.Z. Gzhytskoho - Scientific Bulletin of the S.Z. Gzhytskiy Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnology, 16, 2(59), 214-217 (in Ukrainian). Katsaraba, O.A., Stefanyk, V.Y., Kostyshyn, Ye.Ye., Sachuk, R.N., & Kulinich, O.V. (2018). Application of intrauterine aerosol preparation for the treatment of cows with postpartum complications. Scientific Messenger of Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies. 20(87), 55-59. doi: 10.15421/nvlvet8711. Kosenko, M.V., Malik, O.G., & Kotsyumbas, I.Ya. (1997). Toksikologichnij kontrol' novih zasobiv zahistu tvarin: metodichni rekomendacii [Poison control of new meansof protecting animals: guidelines]. Kiev (in Ukrainian).
Kotsyumbas, I.Ya., Malik, O.G., & Patereha I.P. et al. (2006). Doklinichni doslidzhennja veterinarnih likars'kih zasobiv [Preclinical studies of veterinary medicinal products]. Lviv: Triadplus (in Ukrainian).
Lakin, H.F. (1990). Biometria [Biometrics]. Moskow: Vuszaichkola (in Russian).
Rozyn, D.H. (1964). Sovremennaia otsenka toksychnosty khlorproyzvodnukh uhlerodov zhyrnoho riada po heksenalovomu testu na belukh myshakh Farmakolohyia i toksykolohyia. [Current toxicity assessment of fatty chlorine derivatives of hexagonal test in white mice], 5, 613-614 (in Ukrainian).
Rylova M.L. (1964). Metodu yssledovanyia khronycheskoho deistvyia vrednukh faktorov sredu v eksperymente [in Russian].
Sachuk, R., Kulinich, O., & Katsaraba, O. (2017). Eefficiency of the aerosol intrauterine preparation "Metrazol-bio" in endometritis in cows. Scientific Messenger of LNU of Veterinary Medicine and Biotechnologies. Series: Veterinary Sciences, 19(82), 110-113. doi: 10.15421/nvlvet8223.
Sachuk, R.M., Zhigaliuk, S.V., Tverdiy, V.M., Stravsky, Ya.S., Katyukha, S.M., Katsaraba, O.A. et al. (2018). Aerozolnyi preparat sefalosporynovoho riadu dlia pro-filaktyky ta likuvannia pisliarodovykh vnutrishnomat-kovykh infektsii u tvaryn [Aerosol preparation of cephalosporin series for the prevention and treatment of postpartum intrauterine infections in animals]. Ukraine Utility model patent No. 127501 (in Ukrainian).
Stravsky, Y.S. (2017). Diahnostyka, likuvannia ta profil-aktyka akusherskoi patolohii u koriv (metodychni rek-omendatsii) [Diagnosis, treatment and prevention of obstetric pathology in cows (guidelines)]. Lviv (in Ukrainian).
Todoriuk, V.B., Hunchak, V.M., Gutyj, B.V., Gufriy, D.F., Hariv, I.I., Khomyk, R.I., & Vasiv, R.O. (2018). Pre-clinical research of the experimental preparation "Ferosel T". Ukrainian Journal of Veterinary and Agricultural Sciences, 1(1), 3-9. doi: 10.32718/ujvas1-1.01.
