CC BY
5
животных. При этом следует указать на развитие адаптации не только в клетках пучковой зоны, ответственных за продукцию кортикостероидных гормонов, но и в клетках клубочковой зоны, в которой осуществляется синтез минералкорти-коида — альдостерона.
В заключение следует отметить, что структурно-функциональная оценка надпочечных желез с анализом их гистохимической и ДНК-синтезирующей
активности позволяет решать токсиколого-гигие-нические задачи, связанные с нормированием веществ, определением действия на организм сложных химических смесей, общей нагрузки химических и физических факторов, а также с изучением процессов адаптации, формирующихся в организме под влиянием низких концентраций токсичных веществ.
Поступила 04.08.89
КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1991
УДК 615.285.7.099.07(048.8)
Я. Н. Недопитанская, Т. Я. Присяжнюк, О. Г. Петровская
ОТДАЛЕННЫЕ ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ДЕЙСТВИЯ ХЛОРОФОСА (обзор)
ВНИИ гигиены и токсикологии пестицидов, полимеров и пластических масс Минздрава СССР, Киев
Пестициды, являясь биологически активными соединениями, способны оказывать разнообразное влияние на организм, в том числе вызывать бла-стомогенный, мутагенный и эмбриотоксический эффекты. Еще несколько лет назад основными показателями, лимитирующими применение пестицидов, были их токсичность и стойкость в окружающей среде, а сегодня на первое место выходят отдаленные эффекты действия. Поэтому очень важно еще на стадии их экспериментального изучения установить все возможные виды повреждающего действия, чтобы оградить от них человека. Это очевидно, однако не всегда выполняется с уже применяемыми пестицидами, в отношении которых традиционно сохраняются представления, основанные только на исследованиях токсичности.
Известно, что большинство бластомогенных агентов обладает широким спектром биологической активности и оказывает мутагенное, тератогенное и другое отрицательное действие на живые организмы [4]. Вопрос о корреляции между мутагенностью и канцерогенностью постоянно разрабатывается, и в последнее время все больше авторов [1,40,41,47] склонны считать ее высокой. Более того, есть мнение о том, что немутагенные канцерогены на самом деле являются скрытыми мутагенами и вызывают мутации в адекватных тест-системах [37]. Практически все экспресс-тесты на канцерогенность направлены на обнаружение мутагенных свойств у исследуемых веществ [1, 35—37, 40, 41, 47, 61, 68].
Один из широко распространенных и давно применяемых пестицидов — хлорофос — до недавнего времени считался безвредным для теплокровных и человека, поскольку он среднетоксичен и относительно нестоек в окружающей среде. Препарат синтезирован в СССР в 1954 г. [7] и до 70-х годов применялся без учета возможных отдаленных эффектов действия. Раньше других к изучению специфических токсических эффектов хлорофоса обратились генетики, работы которых имеют
особое значение как для определения генетической опасности препарата, так и для предсказания с определенной долей вероятности канцерогенного риска.
В литературе накоплен достаточный материал о мутагенной активности хлорофоса, однако использование различных препаративных форм отечественного и зарубежного.производства (технический и очищенный хлорофос, трихлорфон, дипте-рекс, метрифонат) и методических подходов различные тест-объекты, дозы, продолжительность воздействия и др.) привело в отдельных случаях к противоречивым результатам.
Так, Н. М. Роднянская и соавт. [31] исследовали мутагенную активность хлорофоса по отношению к крепису и ячменю и выявили увеличение числа семей с хлорофильными мутациями в 2— 3 раза по сравнению с контролем. Пестицид в 1,4—2,6 раза повышал частоту аберраций в проростках креписа [31 ]. Такой же эффект обнаружен в опытах В. Ф. Логвиненко и В. В. Моргуна [17]. Однако препарат оказался малоэффективным в индуцировании видимых изменений признаков, в том числе хлорофильных мутаций, на основании чего авторы считают, что хлорофос не представляет особой генетической опасности для растений.
Ряд работ посвящен изучению мутагенного действия хлорофоса на дрожжах. Е. Riccio и соавт. [60] исследовали действие препарата на диплоидные штаммы дрожжей S. cerevisiae D3 и D7 как при наличии, так и. в отсутствие метаболической активации. На штамме D3 регистрировали индукцию митотических рекомбинаций, а на штамме D7 — митотический кроссинговер, митотиче-скую конверсию и частоту обратных мутаций. Хлорофос вызывал все указанные эффекты. Аналогичные результаты на дрожжах получены другими авторами, а также выявлен мутагенный эффект в опытах.на сальмонеллах [59].
J. Lamb Marion [56] также признает хлоро-
фос мутагеном для сальмонелл, однако при исследовании его на мутагенность для дрозофил с использованием теста рецессивных леталей он получил, как и В. В. Бржевский [3], отрицательный эффект.
Работы [3, 56] указывают на способность хлорофоса оказывать мутагенное действие на микроорганизмы и растения, что должно обязательно учитываться при его практическом использовании. Однако при оценке генетической опасности изучаемых веществ для человека основными объектами исследования должны оставаться млекопитающие.
Так, Н. Chenn и соавт. [44] при изучении 17 фосфорорганических соединений (ФОС) выявили способность хлорофоса индуцировать сестринские хроматидные обмены в клетках китайского хомячка без метаболической активации и в присутствии S — 9mix. Метаболическая активация способствовала усилению индуцирующего влияния хлорофоса.
Изучение кластогенной активности химических соединений, и в том числе хлорофоса, показало, что их действие направлено на сперматогенные клетки, находящиеся на стадии диакинеза — мета-фазы I [9].
В противоположность этому N. Degraeve и соавт. [45, 46] при изучении коммерческой смеси, содержащей хлорофос, а также отдельно хлорофоса в тесте доминантных летальных мутаций на клетках костного мозга и сперматогониях мышей получили отрицательные результаты.
А. И. Куринный [12] провел сравнительное изучение цитогенетической активности ряда ФОС, в том числе хлорофоса. Последний вызывал достоверное повышение частоты аберраций хромосом в клетках костного мозга мышей. По мнению автора, хлорофос можно отнести к веществам с низкой цитогенетической активностью для животных, поскольку при этом была использована относительно большая по токсичности доза, дающая невысокий максимальный эффект в пределах малого диапазона доз.
Однако И. М. Прохорова и соавт. [29], сравнивая данные, полученные при использовании различных тест-систем, характеризуют хлорофос как средний мутаген [29]. ' • ■ I.
Анализ профилей генетической активности 65) пестицидов, проведенный N. Garrett и соавт. [51],! позволил классифицировать эти вещества по генетическим эффектам на несколько групп. Хлорофос вошел в I группу веществ, активных в большинстве использованных тестов.
Ряд других авторов [13, 27, 32, 39, 58] также установили мутагенный эффект хлорофоса на клетках млекопитающих; противоположного мнения придерживаются A. Dzwonkowska и Н. Hiibner
[48].
Особый интерес представляют работы по изучению цитогенетической активности хлорофоса для клеток человека, в частности на культуре фибро-
бластов эмбриона человека. Установлено, что с повышением дозы значительно увеличивалось число митозов за счет нарастания К-метафаз. При низких дозах увеличивалось число мостов и отставаний хромосом ^ метакинезе и при расхождении их к полюсам [5, 6].
А. И. Куринный и М. А. Пилинская [14, 26] изучали цитогенетическую активность хлорофоса в культуре лимфоцитов периферической крови человека и также установили его повреждающее действие. По мнению А. И.- Куринного [15], мутагенная опасность вещества определяется величиной как индуцируемого эффекта, так и эффективной дозы; кроме того, универсальность мутагенного действия также может быть принята в качестве показателя. Автор разработал схему установления степени потенциальной мутагенной опасности пестицидов, включающую 5 групп. Хлорофос, по мнению А. И. Куринного, проявляет II степень опасности и может использоваться только по особым показаниям.
Есть данные о цитогенетическом изучении культуры клеток периферической крови лиц, работающих в производстве таких ФОС, как хлорофос, диазинон и имидан. Во всех группах лиц, связанных с производством ФОС, частота оберраций бы- * ла ' больще, чем в контрольных группах [55].
По материалам МАИР, хлорофос является мутагеном для бактерий и клеток млекопитающих. Он вызывает хромосомные аберрации в клетках костного мозга и сперматоцитах. Противоречивые результаты, полученные на многих системах, эксперты МАИР объясняют нестабильностью хлорофоса [54].
Таким образом, несмотря на некоторую противоречивость приведенных данных, положительные результаты свидетельствуют о способности хлорофоса вызывать мутагенный эффект при использовании ряда тест-систем, что, без сомнения, следует принимать во внимание, оценивая опасность вещества для человека.
В настоящее время краткосрочные тесты на мутагенность используются и для изучения тератогенных свойств веществ, поскольку предполагается, что в основе этих процессов лежат сходные механизмы.
Анализ литературы показал, что имеется много данных о способности хлорофоса оказывать неблагоприятное воздействие на состояние гонад, эмбриогенез и развитие потомства лабораторных животных.
Эмбриотоксические и тератогенные свойства хлорофоса установлены Л. В. Марцонь и соавт. [.18—20, 57] на крысах, мышах, хомячках и кроликах при воздействии препарата в диапазоне доз
от 1 /до --до 1 /з ЬОбо- При этом гонадотоксиче-ская -активность пестицида проявлялась в очень
низких дозах — на уровне 1 /500 ЬОбо.
Серия работ Р. Стейплза и соавт. [33, 34, 62, 63] посвящена тестированию хлорофоса на тератоген-/>
ность на крысах, мышах и хомячках. Авторы установили, что препарат служит тератогеном для крыс и хомячков и в меньшей степени для мышей.
Н. Н. Орлова [22] обнаружила нарушения генеративной функции семенников крыс при длительном введении хлорофоса в дозах 5, 50 и 100 мг/кг.
В противоположность этому в эксперименте, проведенном Т. В. Гафуровой [8], морфострук-турных изменений гонад крыс при действии хлорофоса не обнаружено.
При введении хлорофоса крысам-самцам в течение 3 мес возникали нарушения спермато- и стероидогенеза, на основании чего автор [69] предполагает, что полученные данные объясняют возникновение импотенции и бесплодия у мужчин, подверженных длительному профессиональному воздействию инсектицидов: Это мнение поддерживают А. К. Курмашев и соавт. [16], получившие данные об угнетении функции мужских гонад у рабочих, занятых производством ФОС.
Острое отравление хлорофосом вызывает нарушение полового эндокринного статуса и механизмов его регуляции у больных [38].
По оценке экспертов МАИР, хлорофос терато-генен для мышей, крыс и хомячков в дозах, вызывающих замедление прибавки массы тела самок из-за уменьшения потребления пищи [54].
Ряд работ посвящен изучению нейротоксическо-го действия хлорофоса. Л. Н. Бадаева и соавт. [2] выявили нейроэмбриотоксическое действие хлорофоса в системе мать — плод.
Введение крысам хлорофоса в течение последнего триместра беременности влияет на активность некоторых ферментов мозга потомства, причем изменения коррелируют с периодом миелиниза-ции структур ЦНС [64].
Способность хлорофоса быстро проникать через плаценту морских свинок и оказывать нейро-токсическое действие на мозг эмбриона установлена и другими авторами [42, 43, 50]. При прена-тальном воздействии препарат вызывает гипоплазию мозга, причем особо выраженное влияние он оказывает на мозжечок, вызывая утончение коры и полное исчезновение клеток Пуркинье в некоторых областях [43, 49, 50].
Отсутствие специфического эффекта препарата установлено в экспериментах на курах при введении препарата в дозах на уровне ЬЕЗбо [10].
Резюмируя изложенные сведения, можно утверждать, что хлорофос дает тератогенный и эмб-риотоксический эффекты в отношении крыс и хомячков в диапазоне высоких доз и проявляет гонадотоксичность в низких дозах. Кроме того, он может оказывать на лабораторных животных нейроэмбриотоксическое действие.
Имеющиеся в литературе данные о канцерогенных свойствах хлорофоса крайне немногочисленны и противоречивы.
Первые сведения о наличии бластомогенного действия у хлорофоса на лабораторных животных принадлежат исследователям из ГДР [52, 53]. .
По их данным, у животных, получавших хлорофос, развились доброкачественные и злокачественные опухоли различной локализации.
Аналогичное действие пестицида обнаружено при постановке серии хронических экспериментов на крысах и мышах в диапазоне доз от 0,003 до 30 мг/кг при пероральном введении различных препаративных форм хлорофоса [11, 21, 23—25]. Опыты проведены в соответствии с рекомендациями Комитета по канцерогенным веществам при Минздраве СССР.
Уместно привести работу, по результатам которой нельзя сделать выводов о наличии либо отсутствии у хлорофоса бластомогенных свойств, но которая может дополнить специальные исследования. Г. А. Родионов [30], изучая влияние со-четанного введения четыреххлористого углерода и хлорофоса на гистоструктуру печени лабораторных животных, установил, что при введении обоих веществ у них возникают гепатомы, отсутствующие в контроле и при введении только четыреххлористого углерода.
Л. А. Пономарева и соавт. [28] на аквариумных рыбах наблюдали канцерогенный эффект хлорофоса в очень низких концентрациях (на уровне ПДК), на основании чего авторы делают вывод о том, что ПДК хлорофоса не гарантирует от возникновения бластомогенного эффекта.
Отрицательные результаты при тестировании хлорофоса на канцерогенность получены В. ТеюИ-тапп и соавт. [65—67] в опытах на мышах, крысах и хомячках при различных путях введения.
Экспертами МАИР были рассмотрены работы Ш. 01Ье1 и соавт. [52, 53] и В. Те1сЬтапп и соавт. [65—67]. По их мнению, большинство опытов этих авторов неадекватны по ряду причин, что не позволило сделать определенные выводы [54].
Обобщая обзор работ, посвященных изучению бластомогенных, мутагенных и эмбриотоксических свойств хлорофоса, можно заключить, что, несмотря на некоторую противоречивость приведенных в них данных, выявленные отдаленные эффекты препарата делают его потенциально опасными для здоровья населения.
Л итература
1. Абилев С. К., Поротенко Г. Г Ускоренные методы прогнозирования мутагенных и бластомогенных свойств химических соединений. — М., 1986.
2. Бадаева Л. И., Киселева И. И., Письменная М. В. // Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений. — М., 1981. —Вып. 12.—С. 106—109.
3. Бржевский В. В. // Мед. паразитол.— 1973. — № 6.— С. 703—706.
4. Быкорез А. И., Рубенчик Б. Л., Слепян Э. И. Экология и рак. — Киев, 1985.
5. Василос А. Ф. Цитотоксические и цитогенетические свойства пестицидов. — Кишинев, 1980.
6. Василос А. Ф. // Гигиенические последствия загрязнения окружающей среды. — М., 1983. — Вып. 3. — С. 128—134.
7. Вашков В. И., Шнайдер Е. В. Хлорофос (инсектицидные свойства и применение). — М., 1962.
8. Гафурова Т. В. // Эндокринная система организма и токсические факторы внешней среды. — Л., 1980. — С. 43— 47. ' ' .
9. Захидов С. Т., Поздняков С. П., Урываева И. В., Хами-дов Д. X. // Узб. биол. журн. — 1986. — № 4. — С. 54—57.
10. Каган Ю. С., Кокшарева Н. В., Ткаченко И. И. // Бюл. . экспер. биол. — 1986. — № 9. — С. 310—312.
11. Кузьменко Н. МПетровская О. Г., Присяжнюк Т. Н., Недопитанская И. Н. // Гигиена применения, токсикология пестицидов и полимерных материалов. — Киев, 1987. — Вып. 17. — С. 93—96. • -
12. Куринный А. И. // Генетика.— 1975.— № 12.— С. 64—69.
13. Куринный А. И., Пилинская М. А. ^Исследование пестицидов как мутагенов внешней среды. — Киев, 1976.
14. Куринный А. И., Пилинская М. А. // Генетика. — 1977. — № 2. — С. 337—339.
15. Куринный А. И. II Цитол. и генет. — 1978. — № 4. — С. 353—358.
16. Курмашев А. КБелоскурская Г. ИКосенко Т. Ф. // Эндокринная система и токсические факторы внешней
среды.— Л., 1980.— С. 219—222.
17. Логвиненко В. ФМоргун В. В. // Всесоюзное о-во генетиков и селекционеров им. Н. И. Вавилова, Съезд, 3-й: Тезисы докладов.-—Л., 1978. — Т. 1. — С. 135.
18. Марцонь Л. В., Воронина В. М. // Гигиена окружающей-среды.— М., 1975.— С. 163—172.
19. Марцонь Л. В. // Гиг. и сан.— 1979.— № 7.— С. 70—72.
20. Марцонь Л. В., Шепельская Н. Р. // Гигиена применения, токсикология пестицидов, полимерных материалов. — Киев, 1984.— Вып. 14.— С. 54—58.
21. Недопитанская И. Н., Гордиенко В. М. // Всесоюзный симпозиум эндокринологов, 3-й: Тезисы докладов.— Ташкент, 1989. — С. 525—526.
22. Орлова Н. Н. // Морфология сосудистой системы в норме и эксперименте. — Челябинск, 1985. — С. 88—93.
23. Петровская О. Г., Кузьменко Н. М. // Профессиональный рак. — М., 1981. —Вып. 2. — С. 103—105.
24. Петровская О. Г., Кузьменко Н. М., Присяжнюк Т. Н. // Количественные аспекты химических воздействий в онкологии. — Л., 1985.— С. 100—101.
25. Петровская О. Г., Присяжнюк Т. ИНедопитанская Н. Н. II Гигиена применения, токсикология пестицидов, полимерных материалов. — Киев, 1985. — Вып. 15. — С. 68—70.
26. Пилинская М. А., Куринный А. И., Кондратенко Т. И. // Молекулярные механизмы генетических процессов. — М.,
1976. — С. 295—299.
27. Пирухелани А. Г., Вашакидзе В. И. // Актуальные вопросы профилактики наследственных болезней. — Вильнюс, 1986. — С. 97—98.
28. Пономарева Л. А., Диманит И. Н., Ильина В. И., Таджи-баева И. С. // Гиг. и сан. — 1989. — № 5. — С. 7—9.
29. Прохорова И. М., Грибушкова И. В., Горелова И. Г. и др. // Химическая регуляция процессов жизнедеятельности растений. — Ярославль, 1985. — С. 52—59.
30. Родионов Г. А. II Проблемы гигиены и токсикологии пестицидов. — Киев, 1981. —Ч. 2. — С. 19—24.
31. Роднянская Н. М., Кепарутис ВЛекевичус Э. // Повышение эффективности методов генетики и селекции в животноводстве. — Байсогала, 1978. — Ч. 1. — С. 152—153.
32. Рязанова Р. А., Гафурова Т. В. // Материалы по гигиенической оценке пестицидов и полимеров.— М., 1977.—
• С. 33—36.
33. Стейплз Р., Келлам Р., Хэйсман Ж. // Гигиена окружающей среды. — М., 1975.— С. 173—182.
34. Стейплз Р., Голдинг Е. // Гигиена окружающей среды. — М., 1977. — С. 82—86.
35. Турусов В. С., Парфенов Ю. Д. Методы выявления и регламентирования химических канцерогенов. — М., 1986.
36. Худолей В. В. // Количественные аспекты химических воздействий в онкологии.—Л., 1985. — С. 90—92.
37. Худолей В. В. // Экспер. онкол. — 1989. — № 2. — С. 76— 77.
38. Шинкаренко И. Д. Использование гемосорбции и гипербарической оксигенации для коррекции нарушений эндокринной функции репродуктивной системы при острых отравлениях хлорофосом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Харьков, 1987.
39. Шицкова А. П., Рязанова Р. А. // Европейское о-во по мутагенам внешней среды: Ежегодная конф., 14-я. — М.,
1984. — С. 467—468.
40. Ashby /., Tennant R. W. 11 Mutat. Res.— 1988.— Vol. 204, N I.— P. 17—115.
41. Benigni R.y Giuliani A. //J. Toxicol, environ. Hlth.— 1985.— Vol. 16, N 3—4.— P. 333—353.
42. Berge G. N., Nafstad 1. 11 Arch. Toxicol.— 1986.— Vol. 59, N1.—P. 26—29.
43. Berge G. N., Nafstad /., Fonnum F. // Ibid.— P. 30—35.
44. Chenn H. #., Sirianni S. R., Huang С. C. // Environ. Mutagenes.— 1982.—Vol. 4, N 5.—P. 621—624.
45. Degraeve N., Chollet M. C., Moutschen J. et al. // Mutat. Res.— 1982.—Vol. 97, N 3.—P. 179—180.
46. Degraeve N.y Chollet M. C., Moutchen - Dahtnen M. et al. // Ibid.— 1983.—Vol. 113, N 3—4.—P. 244.
47. Douglas G. R., Blakey D. Я., Clayson D. B. // Mutat. Res. Rev. Genet. Toxicol.— 1988.—Vol. 196, N 1.—P. 83—93.
48. Dzwonkowska A., Hübner H. // Arch. Toxicol.— 1986.— Vol. 58, N 3.— P. 152—156.
49. Finkiewicz-Murawiejska L. // Pat. pol.— 1979.— Vol. 30, N 3.— P. 401—404:
50. Fonnum F., Berg G., Nafstad J. // Acta neurol. scand.—
1985.—Vol. 72, N 2.— P. 234.
51. Garrett N. £., Stack F. #., Waters M. D. // Mutat. Res. Rev. Genet. Toxicol.— 1986.— Vol. 168, N 3.— P. 301—325.
52. Gibel W., Löhs КWildner G. P., Ziebarth D. // Arch. Geschwulstforsch.— 1971.— Bd 37.— S. 303—312.
53. Gibel W., Löhs КWildner G. P. et al. // Ibid.— 1973.— Bd 41.— S. 311—328.
54. IARG Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans. Vol. 30.— Lyon, 1983.
55. Kiraly /., Czeizel ASzentesi I. // Mutat. Res.— 1977.— Vol. 46, N 3.— P. 224.
56. Lamb M. J. // Ibid.—N 2.—P. 157—162.
57. Martson L. 1Л-, Voronina V. M. // Environ. Hlth Perspect.—
1976.— Vol. 13.— P. 121 —125.
58. Nehez M. E., Huszta E., Mazzag E. et al. // Egeszsegdu-domany.— 1988.—Vol. 32, N 1.—P. 36—43.
59. Pool D. C., Simmon V. F., Newell G. W. // Toxicol, appl. Pharmacol.— 1977.—Vol. 41, N 1.—P. 196.
60. Riccio Shepherd G., Pomeroy A. et al. // Environ Mutagen.— 1981.—Vol. 3, N 3.—P. 327.
61. Shelby M. D., Zeiger £., Tennant R. W. // Environ, molec. Mutagen.— 1988.—Vol. 11, N 4.—P. 437—441.
62. Staples R. Kellam R. G., Haseman J. К. 11 Environ. Hlth Perspect.— 1976.—Vol. 13.—P. 133—140.
63. Staples R. E., Goulding E. H. // Toxicol, appl. Pharmacol.—
1977.—Vol. 41, N 1.—P. 137.
64. Sulinski A., Zalewska Z., Sosnowska КBicz W. // Neuro-pat. pol.— 1979.—Vol. 17, N 1.—P. 135—143.
65. Teichmann В., Hauschild F. II Arch. Geschwulstforsch.—
1978.—Bd 48.—S. 301—307.
66. Teichmann В., Schmidt А. II Ibid.— S. 718—721.
67. Teichmann ВHauschild F., Eckelmann A. 11 Ibid.— S. 112—119.
68. Tennant R. W., Spalding J. W., Stasiewicz S. et al. // Environ. Hlth Perspect.— 1987.—N 75.—P. 87—95.
69. Wozniak F. U Endokr. pol.— 1977.—Vol. 28 N 2— P. 167—170.
Поступила 17.1 1.89
