CC BY
22
4. Дубинин Н. П., Лашин Ю. В. Мутагенез и окружающая среда. — М., 1978.
5. Лямкина И. И., Андреева И. В., Степанова Н. Ф„ Скавронская А. Г. //Молекул, генетика. — 1986. — № 8, —С. 24—27.
6. Лямкина И. И., Андреева И. В., Степанова Н. Ф. н др. // Генетика. — 1987,— Т. 23, № 5. — С. 802—808.
7. Методы первичного выявления генетической активности загрязнителей среды с помощью бактериальных тест-систем: (Метод, указание) /Фонштейн Л. М., Аби-лев С. К., Бобрннев Е. В. и др. — М., 1985.
8. Миллер Д. Эксперименты в молекулярной генетике: Пер. с англ. — М., 1976.
9. Пилинская М. А. //Итоги науки и техники: Сер.: Общая генетика, — М., 1986.— Т. 9. — С. 97—151.
10. Ames В. N.. МсСапп ]., Yamasaki Е.// Mutat. Res. — 1975,— Vol. 31, N 3, —P. 347—364.
11. Dally S., Danan M., Fournier E. // Arch. Mal. prof. — 1983. — Vol. 44. — P. 389—390.
12. Hollstein M., McCann /., Angelosanlo F., Nichols W.// Mutat. Res.— 1979,— Vol. 65, N 2, —P. 133—226. ¿
13. Shirasu J„ Moriya M., Kato K. et al.//Ibid.— 1976. Я Vol. 40, N 1. — P. 19—30.
Поступила 20.10.88
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ. 1990 УДК 615.285.7:547.241],0С5:616.8-009.11-099
Н. В. Кокшарева, 10. С. Каган, И. И. Ткаченко
ПРОБЛЕМА ОТДАЛЕННОГО НЕЙРОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ФОСФОРООРГАНИЧЕСКИХ ПЕСТИЦИДОВ (ОБЗОР)
ВНИИ гигиены и токсикологии пестицидов, полимеров и пластических масс, Киев
В связи с широким использованием в народном хозяйстве фосфорорганических пестицидов (ФОП) одной из важнейших задач медицинской науки является необходимость еще на стадии экспериментального изучения прогнозировать их возможную потенциальную и реальную опасность для здоровья людей и предупреждать внедрение в практику веществ, небезопасных для человека и окружающей среды.
Особый интерес представляют отдаленные последствия применения ФОП. При этом наряду с изучением бластомогенных, тератогенных и мутагенных эффектов в последние годы большое внимание уделяется проблеме отдаленного нейроток-сического действия (ОНД) фосфорорганических соединений (ФОС). Этот эффект проявляется постепенно, после определенного латентного периода (обычно через 14—21 день, а иногда через 1 — 5 лет после перенесенного острого отравления) и характеризуется клинически — возникновением атаксии, мышечной слабости, парезов и параличей конечностей, морфологически — демиелини-зацией волокон проводящих путей спинного мозга и периферических нервов.
К настоящему времени описано 40 тыс. случаев возникновения парезов и параличей у людей в результате воздействия ФОС [17].
Согласно требованиям Всемирной организации здравоохранения, препараты, оказывающие ОНД, не должны внедряться в практику народного хозяйства.
В настоящем обзоре проанализированы данные литературы о способности ряда ФОП оказывать ОНД, рассмотрены некоторые вопросы механизма, возможности прогнозирования и выявления ранних (доклинических) признаков нейропа-тии в эксперименте на различных видах лабораторных животных, изучено соотношение между структурой ФОС и их свойством оказывать ОНД,
а также изложены принципы профилактики и ле- £ чения указанной патологии.
ОНД привлекло внимание мировой общественности еще в 30-е годы нашего столетия, когда в США были описаны десятки случаев параличей у людей, имевших контакт с триортокрезилфосфа-том (ТОКФ). В 1931 г. было установлено, что ТОКФ вызывает демиелинизацию нервных стволов, которая лежит в основе возникновения необратимых параличей у людей [50]. Более 20тыс. параличей явились следствием употребления ямайского джина, содержащего ТОКФ [23], 10 тыс. случаев зафиксировано в Марокко в 1959 г. в связи с употреблением оливкового масла, в котором присутствовал ТОКФ [69]. Известно массовое развитие параличей в результате но-, шения обуви с пластмассовыми стельками, содер-Ф жащими ТОКФ [50]. Число ФОС, для которых установлена отдаленная нейротоксичность, постепенно возрастает. ОНД оказывают лептофос, мипафокс, метамидофос, трихлоронат, днхлофос, ЭПН (0-этил-0-4-нитрофенилфенилтиофосфонат) и др. [29, 35, 50, 68, 73]. Зарегистрировано много случаев полиневритов, переходящих в тяжелые парезы, после отравления людей хлорофосом [2, 4]. Отмечено, что неврологические нарушения после кажущегося выздоровления наблюдались в ряде случаев на 2-м и даже 7-м году заболевания. Причиной периферических нейропатий могут быть также производственные факторы или факторы окружающей среды [61].
Недавно в эксперименте установлено [22], что новый фунгицид афос (0,0-дифенил-1-ацетоокси-2, 2,2,-трихлорэтилфосфонат) проявляет выраженную нейротоксическую активность в широком диапазоне доз (3000—25 мг/кг). Его воздействие^ сопровождается снижением двигательной активности, возникновением парезов и параличей, функционально-морфологическими изменениями
нервной и мышечной ткани животных. ОНД афо-са более избирательно, чем у классического ней-ропаралитического яда ТОКФ. Так, дозы ТОКФ, приводящие к параличам у кур, составляют '/з— ■Д LD50, в то время как у афоса такими дозами являются '/зо—Veo LD50. При этом афос в указанных Цозах в отличие от ТОКФ не вызывает видимых признаков интоксикации.
На основании клинических и экспериментальных наблюдений сделан вывод, что отдаленные патологические изменения в нервной системе при действии ФОС могут быть связаны с демиелини-зацией нервных волокон проводящих путей (двигательные аксоны; передние, задние и боковые столбы спинного мозга [18, 19, 39, 53]). Различают две формы поражения: сегментарную демие-линизадию (первичное поражение миелиновой оболочки и шванновских клеток при сохранении аксонов) и дегенерацию аксона (его дистальных отделов) [47]. Для решения вопроса о первичном поражении аксонов и миелиновых оболочек при действии нейропаралитических ФОС весьма 'важными представляются ультраструктурные исследования. Доказано [37], что патологический процесс начинается с поражения ствола нерва (осевого цилиндра), а демиелинизация вторична. Отдаленные нейропатии, вызванные лептофосом, ЭПН, галаксоном, цианофенфосом, ТОКФ, представляют аксональную форму нейропатии, характеризующуюся замедленным развитием в аксоне деструктивных изменений, за которыми следуют дегенеративные нарушения миелиновой оболочки и гибель тела нейрона ЦНС [70, 72]. Процесс возникает в первую очередь в длинных периферических нервах, а затем распространяется на спинной мозг [36]. В ЦНС изменения затрагивают в основном длинные сенсорные (дорсолатеральный ^пинокортикальный тракт) и моторные нисходящие тракты (ретикулоспинальный и вестибуло-спинальный) [39].
Гистологические исследования нервной системы (на модели воздействия афоса) выявили в седалищном нерве кур дегенерацию миелиновых волокон, очаговый зернистый распад миелина; в спинном мозге — ультраструктурные изменения нейроцитов, синапсов и нервных волокон; в крупных волокнах — расслоение миелиновых пластин вплоть до частичного оптического «лизиса» [22].
Механизм ОНД ФОС окончательно не выяснен. В эксперименте, а также на клиническом материале прямая зависимость между антихолин-эстеразным и нейропаралитическим действием ФОС не установлена (ТОКФ, лептофос, ЭПН, ци-анофенфос, фенитротион, хлорфенвинфос, трихло-ронат и др.) [53, 56, 65]. Показано, что мощные ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ) не выбывают демиелинизацию. Попытки объяснить по-Тследнюю действием нейропаралитических препаратов (ТОКФ и др.) на ложную холинэстеразу (ХЭ) также не привели к успеху, так как оказалось, что другие избирательные ингибиторы лож-
ной ХЭ (например, октаметил) к демиелнниза-ции не приводят [3].
По мнению Ю. Д. Зильбера и соавт. [7, 8], яды, подобные ТОКФ, способны оказывать проокси-дантное действие, в результате которого наступает изменение состава липидов и их обмена, что в свою очередь приводит к нарушению мембранных элементов. В развитии ОНД ФОС существенная роль принадлежит также блокированию детокси-цирующих механизмов ряда ферментов, относящихся к алиэстеразам (карбоксилэстераза, фос-форилфосфатаза) [41]. Некоторые авторы [25] связывают морфологические изменения в нервной системе при воздействии ТОКФ или малатиона с повышением активности кислой фосфатазы.
К числу чувствительных биохимических проявлений, сопутствующих ОНД ФОС (ТОКФ, суми-тион, афос), можно отнести снижение в нервной ткани уровня цереброзидов, серотонина и 5-ОИУК; повышение содержания эфиров холестерина и р-галактозидазной активности, дисбаланс катехоламинов [15, 16, 63].
Не исключено, что процесс демиелинизации при воздействии ФОС (хлорофос) имеет иммунологическую природу [6, 20, 21].
Наиболее признанная теория о механизме инициирования ОНД ФОС [52] свидетельствует о том, что ОНД не связано с токсическим эффектом этих соединений, а обусловлено фосфорили-рованием активного центра специфического для нервной ткани фермента — «нейротоксической» Р-эстеразы (НТ). Считают, что фосфорилирова-ние эстеразы сопровождается гидролизом эфирной (Р—О—С) или амидной (Р—N—Р) связей ФОС, приводящим к появлению кислой ионизированной группы. Важно, что торможение НТЭ регистрируется задолго до появления клинических признаков нейропатии. Сделан вывод, что развитие ОНД связано не только с угнетением НТЭ, но и с последующим ее «старением». Под «старением» понимают такое изменение структуры фосфорилированной НТЭ, в результате которого она теряет способность к реактивации. Ин-гибирование активности фермента менее чем на 70—80 % не обеспечивает такого «старения», и такие ФОС не вызывают ОНД [53]. «Старение» НТЭ, ингибированной ФОС (ТОКФ, лептофос, ДФФ, мипафокс, афос и др.), происходит чрезвычайно быстро — уже через 1—24 ч после неоднократного воздействия препаратами [9, 38, 50, 54].
НТЭ обнаружена в нервной ткани (максимальная активность локализована в головном мозге), а также сердце, селезенке, печени, лейкоцитах, лимфоцитах и тромбоцитах [34, 55, 71]. Доказано наличие высокой степени корреляции ингиби-рования НТЭ мозга и лимфоцитов у человека и птиц при введении ФОС (ТОКФ, лептофос, ДФФ, ЭПН). Это позволяет использовать лимфоциты крови для мониторинга действия ФОС на человека. При этом показано, что хранение крови пе<
Таблица 1
Чувствительность человека и различных видов животных к воздействию ФОП, обладающих отдаленной нейротоксич-
ностью, при однократном и повторном воздействии
Вид ФОП Клиника Источник!
атаксия паралич литературы
Человек Лептофос, мипафокс, метамидофос, хлорофос + + [3 , 4 , 35 , 50]^
Трихлорнат, фолнмат, паратион + + [42, 51, 59]
Обезьяна Хлорофос + + [67]
К урица ДФФ — [55]
Лептофос, дезбромлептофос, ЭПН, афос, ДФФ, мипафокс + + [22, 33, 50]
Цианофенфос, мерфос, крифомат, иэофенфос + + [27, 50]
Малатион, С-севен, метил-0-этнл-2,4-днхлорфенилфосфонотиоат + + [26, 50]
К арбофенотион, темефос, дикаптон, диоксатион + — [49, 50]
Темефос, фентион, меназон, хлорпирифос, хлорофос + — [50]
Паратионметнл, кумафос, дихлорс]ос + — [38, 50]
Кошка ЭПН, ДФФ, паратион + + [28, 29, 55]
Собака Лептофос*, ДФФ* Г ал аксон, 2,2-дихлорвинилметилфосфат* + + [57, 70]
Свинья + + [58|
Морская
■свинка Лептофос, афос + + |Ю, 14]
Крыса Лептофос, феннтротион — [24]
Мнпафокс* + — [55]
Мышь ЭПН + + [48] :.;
■Щ
Г1 р и м е ч а и и е. Звездочка — ОНД установлено только при повторном воздействии ФОС.
ред выделением лимфоцитов в течение 6 ч при комнатной температуре, а также хранение лимфоцитов при —20 и —80 °С не снижает активность НТЭ соответственно в течение 3 и 30 дней. Отсутствует зависимость активности фермента от возраста, курения и употребления алкоголя [35].
Видовая чувствительность к нейропаралитиче-ским ФОС распределяется следующим образом: человек >обсзьяна> (бабуины) >птицы (куры, индюки, утки) >лошадь>корова>овца>сви-нья>собака>кошка>морская свинка [62]. Схожесть гистопатологических изменений, а также однотипное влияние ФОС на НТЭ людей и кур позволяют использовать птиц для экспериментального моделирования нейропатий [31, 51, 60]. При этом на секционном материале доказано, что НТЭ в головном мозге человека в 10— 100 раз более чувствительна к воздействию ФОС, чем у кур [62].
Таблица 2
Изменение активности НТЭ (по отношению к контролю) в гомогенатах головного мозга кур через 24 ч после воздействия ФОС в дозе, равной Ь05!) (по 9, Г2]
ФОС Процент ингиЛиропания активности НТЭ
in vivo in vi 1го (l O-3 M)
ТОКФ 90,0 88,0
Афос 89,0 70,0
Оксиф:осфонат 90,0 88,0
Лептофос 85,0 63,0
Ортен 7,0 5,0
Офунак 5,0 4,0
Хостаквик 35,0 30,0
Хлорофос 23,0 15,0
Этафос 4,0 14,0
Циклофос 15,0 10,0
Наряду с птицами удобной моделью для воспроизведения нейропатий являются кошки и морские свинки. Установлено, что нейропаралитиче-ские ФОС (ТОК.Ф, лептофос) медленно метабо-лизируются в организме этих животных, это и определяет их видовую чувствительность [7, 23, 30]. Ряд авторов [45, 66] при введении ТОКФ, лептофоса, ЭПН, фенитротиона, цианофенфоса крысам и мышам также обнаружили процесс де-миелинизации в ЦНС (спинной мозг), хотя клинические признаки (атаксия) у этих животных выражены слабо.
Данные о видовой чувствительности к нейро-токсичным ФОП представлены в табл. 1. Воз« можно, различия в проявлении клинического эср фекта у разных видов животных обусловлены наличием неодинаковых форм НТЭ или особенностями процессов биотрансформации, деструкции и выведения веществ из организма [46].
Отмечено, что активность НТЭ в нервной ткани крыс в 2,5 раза ниже таковой у кур [40].
Вместе с тем ФОС, оказывающие избирательное нейротоксическое действие (ТОКФ, афос, оксифосфонат, лептофос), сильно ингибируют НТЭ мозга при введении не только наиболее чувствительному виду животных — курам, но и морским свинкам и даже крысам (табл. 2 и 3). В то же время препараты, не оказывающие ОНД (ортен, офунак, хостаквик и др.) ингибируют НТЭ этих животных слабо (на 3—36%). Выявленный эффект позволяет рекомендовать использование крыс и морских свинок для скрининга новых ФОС на ОНД. Важно, что максималь-. ное понижение активности фермента в головног# мозге кур и крыс регистрируется уже в первые 24 ч после введения ФОС; через 2—3 сут отмечается тенденция к восстановлению, а через 10—
Таблица 3
Изменение активности НТЭ (по отношению к контролю) в головном мозге морских свинок и крыс через 24 ч после воздействия ФОС в дозе, равной ЬО50 [по 14)
ФОС Процент ингибирования НТЭ
морские спинки крысы
*
tOK® 87,0 84,0
Афос 89,0 89,0
Бутифос 12,0 10,0
Ортен 6,0 5,0
Офунак 3,0 4,0
14сут — нормализация ее активности [12, 14, 65].
При изучении функционального состояния периферической нервной системы с помощью электрофизиологических методов исследования можно количественно оценить глубину поражения, обнаружить очаговое повреждение отдельных нервов, дифференцировать аксональную дегенерацию от сегментарной демиелинизации. Указанные методы особенно важны при эпидемиологических исследованиях для выявления субклинических случаев [61]. Для исследования ОНД ФОС (ТОКФ, лептофос, афос) в эксперименте разработан доступный методический подход, позволяющий выявлять локализацию поражения в периферической нервной системе кур в динамике без операционного вмешательства [13]. Показано [10,11], что замедление скорости распространения возбуждения по периферическим нервам, уменьшение амплитуды и длительности потенциала действия являются ранними (доклиническими) признаками ОНД ФОС. При этом потеря возбудимости толстыми быстропроводящи-ми нервными волокнами связана с развитием процесса дегенерации и демиелинизации в двигательных аксонах. В ЦНС обнаружены фазовые изменения ЭЭГ кур, проявляющиеся в первые дни воздействия ТОКФ повышением возбудимости, а на фоне развития параличей — наоборот, резким угнетением биоэлектрической активности [5]. Развитие параличей сопровождается также понижением содержания цитохрома Р-450 в печени и свободных радикалов в мышцах и периферических нервах, что свидетельствует о нарушениях в мембранах клеток [12].
Обращает на себя внимание более редкое развитие нейропатий у детей и молодых лабораторных животных [50].
Эффект отдаленной нейротоксичности обнаружен для ФОС различной структуры — фосфатов, фосфонатов, амидофосфатов. Сопоставление структуры ФОС и торможения НТЭ in vitro показало, что ФОС с гидрофильными и гетероциклическими заместителями, а также карбаматы ^аименее опасны в плане развития нейропатий [53]. Анализ данных литературы, проведенный Г. Ф. Махаевой и соавт. |17] позволил прийти к заключению, что по способности вызывать ОНД
фосфонаты более активны, чем фосфаты, тогда как фосфинаты этого эффекта не обнаружили. Нейротоксичными являются большинство ФОС, содержащих 2,2-дихлорвинильную уходящую группу, а также большинство О-алкилфенилтио-фосфонатов, имеющих структуру, сходную с таковой лептофоса. Закономерности структура — активность различны для острой токсичности и ОНД ФОС. Препаративные формы ФОС, как правило, в большей степени проявляют ОНД, чем химически чистые исходные вещества. Для одного и того же химического соединения имеет значение также и оптическая изомерия [66]. Нейротоксическая активность ряда ФОС может изменяться в процессе метаболизма. Так, метаболизм ТОКФ в организме животных протекает с образованием циклического соединения о-поли-циклосалегининфосфата, нейротоксические свойства которого выражены в 5 раз сильнее, чем у ТОКФ. В процессе превращения лептофоса образуются такие метаболиты, как лептофосок-сон и десбромлептофос, которые в 2—3 раза активнее, чем лептофос [30].
В настоящее время отсутствуют эффективные средства предупреждения нейротоксического влияния ФОС замедленного типа. Использование с этой целью специфических средств (четвертичные реактиваторы ХЭ, холинолитики) предотвращают развитие лишь холинергических симптомов интоксикации. Вместе с тем имеются отдельные сведения [52] об ослаблении нейропатий у кур, отравленных ТОКФ, мипафоксом и дихлофосом, при комплексной терапии атропином и реактиваторами из класса оксимов. Недавно установлено, что центральный реактива-тор ХЭ диэтиксим и индуктор монооксигеназной системы фенобарбитал предупреждают развитие парезов и параличей у морских свинок и кур, отравленных ТОКФ и лептофосом [10]. Морфологические исследования подтвердили положительный эффект указанных лечебных средств на нервные структуры и скелетную мускулатуру. Считают, что диэтиксим способен не только реактивировать фосфорилированную ХЭ, но и де-фосфорилировать другие белки нервной ткани (в частности, НТЭ) как в центральной, так и в периферической нервной системе. Не исключена возможность прямого взаимодействия реактива-тора с ФОС, что может приводить к обезвреживанию последнего. Фенобарбитал, по-видимому, способствует ускорению детоксикации ТОКФ и лептофоса, а возможно, и их промежуточных продуктов. По данным [64], эффект фенобарбитала обусловлен снижением накопления лептофоса в тканях-мишенях. Поскольку нейротохеи-ческий эффект развивается обычно через 2— 3 нед после контакта с химическим веществом, реактивация фосфорилированных белков и усиление процессов обезвреживания ФОС за счет индукции ферментов монооксигеназной системы
3 Гигиена и санитария № 2
— 65 —
могут быть эффективно использованы в этот период.
К- В. Цомая [23] приводит данные о лечебном действии дибазола при отравлении людей и животных ТОКФ. Однако применение этого препарата с профилактической целью или одновременно с ядом не сказывается на клинической картине отравления.
Отмечено [32, 44] ослабление ОНД у кошек, отравленных ДФФ, при введении им кортикосте-рона или метилпреднизолона. Премедикация фе-нилацетатом и фенилметансульфонилфторидом также замедляет развитие нейропатий и снижает скорость фосфорилирования НТЭ у кошек и кур при воздействии ТОКФ и ДФФ [43, 53].
В качестве средств профилактики и лечения интоксикаций ФОС рекомендуют витамины В6, В12, РР, а-токоферол, аскорбиновую кислоту. В модельных опытах, а также в исследованиях на людях был отмечен некоторый защитный эффект никотинамида, фитина, панкреатина при воздействии ТОКФ [1]. Можно полагать, что эффект названных препаратов обусловлен их противоокислительным влиянием на биотрансформацию яда и нормализующим действием на обмен фосфолипидов и витамина Е.
С целью специфической профилактики интоксикаций предложено дополнительно вводить витамины В6 и Е, а также фитин и серосодержащие аминокислоты в рацион лиц, подвергающихся систематическому воздействию ТОКФ на производстве.
Таким образом, в связи с широким использованием ФОС в народном хозяйстве (пестициды, пластификаторы и др.) проблема ОНД продолжает оставаться актуальной. Данные литературы и результаты наших экспериментальных исследований свидетельствуют, что пусковым механизмом в развитии ОНД является ингибиро-вание. ФОС, обладающие свойством оказывать ОНД, ингибируют активность НТЭ на 70 % и более. Препараты этой группы, не оказывающие нейропаралитического действия, угнетают фермент не более чем на 20—30 %. Для развития ОНД существенное значение имеют видовые различия скорости накопления, превращения и выделения веществ из организма. Так, у лиц, медленно метаболизирующих нейротоксические ФОС, они длительно задерживаются в организме, что способствует развитию нейропатий. Поэтому, в частности куры, являются чувствительной моделью для обнаружения ОНД таких ФОС. По нашим данным, нет существенных различий в чувствительности НТЭ различных видов животных в опытах in vitro и in vivo к ФОС, обладающим свойством оказывать ОНД. Это обстоятельство может быть использовано для прогнозирования ОНД.
Ранним (доклиническим) признаком ОНД ФОС является снижение скорости распространения возбуждения по периферическим нервам;
существенную роль играют биохимические сдвиги (снижение в нервной ткани уровня церебро-зидов, серотонина, 5-ОИУК, повышение содержания эфиров холестерина, р-галактозидазной активности и др.), вслед за которыми развиваются деструктивные изменения в аксонах и дегенеративные изменения в миелииовой обо; лочке. li
Пестициды, оказывающие ОНД, не следует внедрять в сельское хозяйство. Так, на стадии лабораторного исследования на животных были получены данные об ОНД фунгицида афоса, вследствие чего он не был допущен к внедрению в сельскохозяйственную практику.
Чтобы предупредить внедрение в народное хозяйство веществ, обладающих свойством оказывать ОНД, необходимо проводить обязательный скрининг всех вновь синтезированных ФОС на отдаленную нейротоксичность. Следует продолжить изучение зависимости ОНД от структуры и физико-химических свойств веществ и механизма развития этого тяжелого поражения. Нуждается в дальнейшей разработке изыскание ^ средств профилактики и терапии отравлений " ФОС, обладающих нейропаралитическнм свойством.
Литература
1. Абрамова Ж. И., Оксенгендлер Г. И. Человек и проти-воокнслительные вещества.— М., 1985. — С. 192—196.
2. Боголепов Н. К., Каплан С. И., Лужецкая Т. А. // Сов. мед. — 1979, — № П. —С. 109—111.
3. Голиков С. Н., Розенгарт В. И. Холинэстеразы и анти-холинэстеразные вещества.— Л., 1964.
4. Евсеев В. Н. Роль вилочковой железы в патогенезе клиники и лечения больных миопатией и миастенией. — Томск, 1980. —С. 103—111.
5. Ершова Л. К., Кокшарева Н. В. // Физиол. журн. УССР,— 1985.— Т. 31, №4.— С. 439—444.
6. Жаботинский Ю. М. Современные проблемы нммунолоф гии и иммунопатологии, — Л., 1970. — С. 231—247. '
7. Зильбер Ю. Д. Влияние трикрезнлфосфата на миели-новые оболочки и его мембранно-токсическое действие (некоторые вопросы патогенеза отравлений): Автореф. дис.... д-ра мед. наук.— М., 1971.
8. Зильбер Ю. Д., Коновалов Г. В., Озирская Е. В., Федорова Л. А. Вопросы гигиены труда, профпатологии и токсикологии при производстве.— М., 1973. — С. 77— 80.
9. Каган Ю. С., Кокшарева Н. В., Ткаченко И. И. // Бюл. экспер. биол,— 1986,— № 9.— С. 310—312.
10. Кокшарева Н. В., Каган /О. С., Бадаева Л. И. и др. // Физиологически активные вещества—медицине. — Ереван, 1982, — С. 147.
11. Кокшарева Н. В., Ткаченко И. И. // Гигиена применения, токсикология пестицидов и полимерных материалов,— Киев, 1984.— Вып. 14, —С. 69—71.
12. Кокшарева Н. В., Ткаченко И. И. //Там же, — 1987. — Вып. 17, —С. 81—83.
13. Кокшарева Н. В., Ткаченко И. И., Зиновьева М. Л. // Гиг. и сан. — 1987, — № 2, —С. 46—47.
14. Кокшарева Н. В., Ткаченко И. И., Каган 10. С., Зиновьева М. Л. //Там же,— 1988,— № 10.— С. 83—84.
15. Кузьминская У. А. //Гигиена применения, токсиколо- ^ гия пестицидов и полимерных материалов. — Киев, ^ 1986, —Вып. 16. — С. 69—70.
16. Ki/зьминская У. А., Шилина В. Ф., Берсан Л. В., Вере-м'енко Л. М. // Гиг. и сан,— 1987,—К» 10, —С, 73—75.
17. Махаева Г. Ф„ Малыгин В. В., Мартынов И. В. // Агрохимия..— 1987. —№ 2. —С. 103—124.
18. Мошкин Е. А., Гайдук В. А. // Актуальные вопросы клинической токсикологии.— Л., 1976. — С. 48—80.
19. Мухтарова И. Д. // Проблема гигиены и токсикологии пестицидов, — Киев, 1981, —С. 185—190.
20. Родштейн О. А. // Вестн. АМН СССР. — 1971, —№ 1,— С. 55—60.
21. Таращук В. В. // Фармакологическая регуляция жизне-# деятельности организма, — Л., 1970. — С. 334—336.
22. Ткаченко И. И., Каган Ю. С., Кокшарева Н. В., Бадаева Л. Н.Ц Фармакол. и токсикол. — 1985.— №6. — С. 80-83.
23. Цомая К■ В. Клинические и экспериментальные материалы по изучению отравления трнкрезилфосфатом. —• Тбилиси, 1957.
24. Abou-Donia М. В., Preissing В., Sanders И. // Toxicol, appl. Pharmacol.— 1976,— Vol. 35. — P. 269—282.
25. Abou-Donia M. B. // Biochem. Pharmacol. — 1978.— Vol. 27. — P. 2055—2058.
26. Abou-Donia M. В. // Toxicol. Lett.— 1979.— Vol. 3.— P. 61—64.
27. Abou-Donia M. В., Graham D. G„ Timmons R. // Toxicol. appl. Pharmacol.— 1980,— Vol. 53. — P. 435—457.
28. Abou-Donia M. В.. Varga P. A., Graham D. G., Kinnes С. C. //Toxicol. Lett.— 1980.— Vol. 6. — P. 141.
29. Abou-Donia M. В., Graham D. G„ Kinnes C. G. //Toxicol. appl. Pharmacol. — 1983. — Vol. 68. — P. 54—58.
, 30. Abou-Donia M. B. // Ibid. — 1986. — Vol. 83. — P. 126— 141.
31. A ¡bridge W., Johnson M. К. // Бюл. ВОЗ, —1972. — Т. 44, № 1—3.— С. 241—280.
32. Baker Т., Stanek A. //Toxicol, appl. Pharmacol. — 1985. — Vol. 79. — P. 348—352.
33. Barnes J. M„ Denz F. A.// J. Path. Bact. — 1953. — Vol. 65. — P. 597—605.
34. Bertoncin D„ Russollo A., Caroldi S„ Lotti M. //Arch, environm. Hlth. — 1985,— Vol. 40. — P. 139—144.
35. Bidstrup P. L„ Bonnell J. A., Backelt A. G.// Brit. med. J. — 1953. — Vol. 1. —P. 1168-1172.
36. Bischoff A., Babel J., Spoendlin H. // Ultrastructure of the peripheral nervous System and sense Organs. — St. Louis, 1970. — 240 P.
37. Bouldin T. W„ Cavanagh J. B. // Amer. J. Path. — 1979. —Vol. 94, —P. 253.
38. Caroldi S., Lotti M. //Toxicol. Lett.— 1981. — Vol. 9.— P. 157—159.
39. Cavanagh J. В.. Patangia G. N. //Brain. — 1965. — f Vol. 88.-P. 165—177.
40. Chtattopadhyay D. P., Dighe S. K.//3. Pest. Biochem. Physiol. — 1986. — Vol. 26. — P. 202—208.
41. Cohen S. D. //Arch. Toxicol. — 1981. — Vol. 49. — P. 105—106.
42. Curtes J. P., Deuelay P., Hubert ¿.//Clin. Toxicol. —
1982,—Vol. 18.— P. 1453—1462.
43. Drakontides A., Baker T. //Toxicol, appl. Pharmacol.—
1983,— VoL 70.— P. 411—422.
44. Ehkich M„ Jortner \V„ Gross B. //Ibid. — 1986. — Vol. 83. — P. 250—260.
45. El-Sebae A. H., Solirnan S. A., Elamayem M. R., Ahmed
N. S.//J. environm. Sci. Hlth.— 1977,— Vol. 1312. — P. 269—275.
46. Farmer I., Curley A. // J. Toxicol. Environm. Hlth. — 1982,— Vol. 9, —P. 139—197.
47. Fengslieng H. // Scand. J. Work Environm. Hlth. — 1985.— Vol. 11, —P. 321—330.
48. Francis В. M„ Metcalf R. Z., Fisher S. W. // Arch, environm. Contam. Toxicol.— 1983.— Vol. 12.— P. 731— 738.
49. Gaines Т. B. //Toxicol, appl. Pharmacol. — 1969. — Vol. 14, —P. 515—534.
50. Hayes 11?. J. Pesticides studied in Man. — Baltimore, 1982. —672 P.
51. Jedrzejonska H„ Rowinska-Marcinska K-, Hoppe B. // Acta neuropat. (Bulin).— 1980, —Vol. 49. — P. 163— 166.
52. Johnson M. K. // Biochem. J. — 1969. — Vol. 114.— P. 711—717.
53. Jonson M. K.// Toxicol. Lett. — 1980. — Vol. 6. — P. 27—38.
54. Johnson M. K.//J. environm. Sci. Hlth. — 1980. — Vol. 1315, — P. 823—841.
55. Johnson M. K.// Rev. Biochem. Toxicol. — 1982. — Vol. 4, —P. 141—150.
56. Johnson M. К.Ц Pesticid. Biochem. Physiol.— 1986. — Vol. 25. —P. 133—142.
57. Koelle G. В., Gilman A. //J. Pharmacol, exp. Ther. — 1946,— Vol. 87, —P. 435.
58. Kruckenberg S. M., Strafuss A. C.. Marsland W. P. et al.//Amer. J. vet. Res.— 1973.— Vol. 34, —P. 403.
59. de Lader A. E. L., van Weesden T. W.. Honthoff H. L, de Monchy L. Q. R. // Neurology. — 1981,— Vol. 31,— P. 603-605.
60. Larsen C.//i. Toxicol, environ. Hlth. — 1986. — Vol. 17. —P. 365—374.
61. Leliotzky K., Ungiary G. // Acta Pharmacol, toxicol.— 1976.— Vol. 39, —P. 374—382.
62. Lotti M., Becker C„ Aminoff M.// West. J. Med. — 1982,— Vol. 137,- P. 493-498.
63. Metcalf R. L. Delayed neurotoxicity.— 1984. — P. 7—15.
64. Nag A., Ghosh J. J. // Neurosci. Lett. — 1985. — Vol. 56.— P. 167—173.
65. Nobuhiro К- Kiyoshi К■ // Arch, environm. Contain, a. Toxicol.— 1986,— Vol. 15, —P. 653-659.
66. Ohkawa H„ Oshita H., Miyamoto J. // Biochem. Pharmacol. — 1980. — Vol. 29. — P. 2721—2727.
67. Padilla S., Veronesi B. //Toxicol, appl. Pharmacol. — 1985. — Vol. 78. — P. 78-87.
68. Satory S., Naohide I., Yoshiyki M. et al. // Perypher. Neuropath. — 1984,— Vol. 662. — P. 217—225.
69. Senanayke N.. Johnson M. К■ // New Engl. J. Med. — 1982.— Vol. 306, —P. 155-157.
70. Smith H. V., Spalding J. M. K.// Lancet. — 1959. — Vol. 2. —P. 1019.
71. Stubbings D. P., Gilbert F. R„ Giles N. et al.//Vet. Rec. — 1976. — Vol. 66. — P. 127.
72. Williams D. G.//Biochem. J. — 1983. — Vol. 209. — P. 817.
73. Wilson B. W„ Hopper M., Chow E. et a!.//Amer. Chem. Soc.— 1985,— N 8—13. —P. 479—491.
Поступила 14.06.88
