ПОДХОДЫ К ОПРЕДЕЛЕНИЮ ВЕРОЯТНОСТНЫХ ЗНАЧЕНИЙ ЭФФЕКТИВНЫХ БЛАСТОМОГЕННЫХ ДОЗ ХЛОРПАРАФИНА ХП-470 Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

что могло обусловить возникновение хронической интоксикации (И. И. Да-ценко и В. 3. Мартынюк; Л. А. Тиунов и В. В. Кустов). Корреляционной зависимости между возрастом и количеством карбоксигемоглобнна при статистической обработке данных не выявлено.

Существенных сдвигов в картине периферической крови также не обнаружено. Наметилась тенденция к снижению артериального давления крови. Показатели, характеризующие температуру кожи, оказались умерено повышенными.

ЛИТЕРАТУРА

Даценко И. И., Мартынюк В. 3. 1нтоксикац1я окисом вуглецю та шляхи 11 послабления. Ки1в, 1971. Тиунов Л. А., Кустов В. В. Токсикология окиси углерода. Л., 1969.

Поступила 25/Х 1978 г.

Краткие сообщения

УДК 613.632:613.155.3:665.637.7]-074

Доктор мед. наук Б. А. Курляндский, Н.И. Невзорова, Ф. Д. Машбиц,

М. В. Мулина

ПОДХОДЫ к ОПРЕДЕЛЕНИЮ ВЕРОЯТНОСТНЫХ ЗНАЧЕНИЙ ЭФФЕКТИВНЫХ БЛАСТОМОГЕННЫХ ДОЗ ХЛОРПАРАФИНА ХП-470

Московская городская санэпидстанция

Одним из путей гигиенической профилактики неблагоприятных химических воздействий на организм человека является ограничение содержания вредных веществ в изделиях и материалах (А. Н. Боков). Оно может быть использовано и с целью количественного ограничения содержания блгстомогенных веществ в изделиях, исходных и промежуточных продуктах. Важное гигиеническое значение в связи с этим приобретает определение вероятностных эффективных и безопасных доз и концентраций химических соединений.

В настоящей работе представлены результаты изучения канцерогенной активности трех образцов применяемого в качестве стабилизатора хлорпарафина марки ХП-470, исходным сырьем для получения которых послужили жидкие парафины с различной степенью очистки, определяемой по суммарному содержанию в них ароматических углеводородов (АУВ): 0,8, 1,3 и 2,3%.

На приборе ДФС-12 определяли содержание бенз(а)пирена (БП) в образцах ХП-470. Очистку и выделение БП проводили методом тонкослойной хроматографии на незакрепленном слое окиси алюминия. Количество БП в исследованных образцах не зависело от степени очистки и составляло 1,6—1,8 мкг/л.

При внутрижелудочном однократном введении образцов хлорпарафина белым мышам и крысам в дозах до 12 г/кг гибели животных не наблюдалось. Кумулятивными свойствами изученные образцы ХП-470 не обладали.

Канцерогенные свойства трех образцов хлорпарафина исследовали путем применения накожных аппликаций мышам-самцам линии С57В1 и подкожного введения беспородным крысам-самцам с исходной массой 150 г (Л. М. Шабад). Каждый образец хлорпарафина марки ХП-470 с соответствующим содержанием АУВ наносили на кожу межлопаточной области 50 мышам. Смазывание проводили 2 раза в неделю в течение мес (всего 55 раз). Контрольным 50 животным наносили подсолнечное масло. Подкожно каждый из трех образцов ХП-470 вводили по 0,5 мл 2 раза в неделю в виде 2% эмульсии в растительном масле в течение года 3 группам крыс по 40 животных на каждый образец. За время введения каждое животное получило 13,5 мл исследуемого продукта. Контрольным 120 животным подкожно вводили подсолнечное масло. Все животные находились под наблюдением до их естественной гибели.

При патоморфологическом исследовании внутренних органов подопытных животных, получавших накожные аппликации образцов ХП-470, изменений, достоверно от-

личающихся от таковых в контроле, не обнаружено. Не выявлено также специфических изменений на коже в местах аппликации ХП-470. Е У 33 животных, получавших подкожно ХП-470, д содержащий 2,3% АУВ, и доживших до первой опу- а холи, развились злокачественные новообразования: * у 29 — подкожные саркомы на месте введения (в х 1 случае с метастазированием), у 4 — аденокардино- * мы легких. Средний латентный период составил ^ 300±33 дня. У 16 животных из 32, которые получа- % ли подкожно образец ХП-470, содержащий 1,3% ■ АУВ, и дожили до первой опухоли, развились но- £ вообразования на месте введения. У 1 животного в ® этой серии оказалась цистоцерковая саркома печени. * Средний латентный период составил 370± 12 дней. * У 2 из 39 животных, получавших подкожно содер- о жащий 0,8 АУВ образец ХП-470 и доживших до первой опухоли, возникла саркома на месте введения и о. аденокарцинома молочной железы. Средний латент- с ный период составил 451±21 день. У контрольных животных обнаружено 5 опухолей: 1 фиброма на нес- < те введения, 3 цистоцерковые саркомы печени и 1 ос- ^ теосаркома. Средний латентный период развития этих £ опухолей был равен 554±25 дней (см. таблицу).

Из представленных данных можно видеть, что *

число опухолей у подопытных животных, получав- &

ших подкожно ХП-470, изменяется в зависимости от о

степени очистки исходного парафина, т. е. отсуммар- и

ного содержания АУВ в хлорпарафине, и не зависит |

от суммарной дозы основного продукта, полученно- р

го каждым животным. Результаты эксперимента *

послужили основанием для предположения о сущест- д

вовании зависимости бластомогенного эффекта об- о.

разцов ХП-470 от суммарного содержания АУВ и о

возможности использования этого показателя в ка- о

честве индикатора для количественного выражения £

бластомогенной активности ХП-470. Полученные с

экспериментальные данные были обработаны мето- X

дом пробит-анализа в модификации Литчфильда и в

Уилкоксона (М. Л. Беленький; Б. А. Курляндский § и Н. И. Невзорова).

Эффективные бластомогенные дозы ХП-470, <§" выраженные количеством АУВ на 1 кг массы жи- ° вотного, составили: БД1в 600 мг/кг, БК50 ®50 * (720—1003) мг/кг и БД84 1200 мг/кг при функции угла наклона Б= 1,4 (1,32—1,5). Полученные данные позволили предложить методику определения веро- 5 ятностного значения максимально неэффективной « дозы АУВ для ХП-470. На графике эта доза опре- д деляется точкой пересечения прямой доза — эффект и нижней доверительной границы спонтанного опу- 3 холевого фона, составляющего 5,32±4,58%, что * соответствует пробиту 3,37—2,5. Суммарная мак- ¡» симально неэффективная доза АУВ для данного § эксперимента равна 280 мг/кг. о В связи с тем что опасность бластомогенного « воздействия определяется не только числом опухолей, но и их латентным периодом (Л. М. Шабад), мы построили график зависимости времени развития опу- £ холей от содержания АУВ в ХП-470. Максимально 2} неэффективная суммарная доза АУВ, рассчитанная ™ в зависимости от длительности латентных перио- 5 дов, составила 170 мг/кг. Графически эта доза оп- 5 ределяется точкой пересечения прямой доза—вре- х мя и верхней доверительной границы среднего ла- 3 тентного периода спонтанных опухолей у конт- ¡5 рольных животных. 2

Исходя из гигиенических представлений о ли-

митирующем показателе вредности в качестве сум- 8 марной дозы АУВ, не вызывающей изменений основ-ных параметров бластомогенеза, нами принята доза 170 мг АУВ на 1 кг массы тела животного, установ-

цистоцерковая саркома печени 1- 1 со

с и ч о X с о остео-саркома 1 1 1 -

« о. >. 1- * >. с. н и а Я о в X а молочной железы 1 1- 1

к т X и 0> 5Г X и О я X о X о ч (0 легких ч- 1 1 1

о •е а о 5 о а % о саркома О) ш — сч — 1

X ч о с фиброма 1- 1 —

Средний латентный период, дни СО СЧ — со — сч +1 +1+1 СО СО тг ю сч +1 ю

с опухолями со г- сч со — ю

3 р о а X * О 4 и доживших до первой опухоли со сч О) со со со о>

З- взятых в опыт ООО •Ч* 'Г о сч

20 АУВ, иг/кг ООО СП Т сч о

. а -м X >• о. о о « 3 _ с = е-3 Ш1П1П со со со о

о-ё и —

ю >> <

«1 «1

X X »•& * 2 а. а. ш Я чс и И СО СО 00 сч — о Контроль

ленная по влиянию на длительность латентных периодов развития опухолей.

Перевод полученной недействующей суммарной дозы АУВ в процентное их содержание в ХП-470 позволяет предложить допустимое содержание АУВ в ХП-470 равное 0,32%.

Выводы

1. Бластомогенная активность исследованных ХП-470 находится в корреляционной зависимости от степени очистки исходного парафина и не зависит от содержания в них БП, что позволяет считать АУВ индикатором степени очистки и бластомогенной активности ХП-470.

2. В качестве лимитирующего показателя вредности при оценке опасности химических бластомогенов следует принимать как эффективную дозу, так и эффективное время бластомогенеза.

ЛИТЕРАТУРА

Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта.

Л., 1963, с. 81 — 106. Боков А. Н.— Гиг. и сан., 1977, № II, с. 39—42.

Курляндский Б. А., Невзорова Н. И.— Вопр. онкол., 1977, № 9, с. 59—62. Шабад Л. М. Методы изучения бластомогенности химических веществ. М., 1970, с. 48—49.

Поступила 12/Х 1978 г.

УДК 615.285.7.065:618.33-007.11.076.9

Канд. мед. наук Л. В. Марцонь

ТЕСТИРОВАНИЕ ТЕРАТОГЕННОЙ АКТИВНОСТИ ХЛОРОФОСА НА ЗОЛОТИСТОМ ХОМЯЧКЕ И БЕЛЫХ МЫШАХ

Всесоюзный научно-исследовательский институт гигиены и токсикологии пестицидов, полимерных и пластических масс, Киев

Целью данной работы являлось определение тератогенной активности хлорофоса на двух видах животных — золотистых хомячках и белых мышах.

Выполнение тератологических экспериментов на нескольких видах животных значительно повышает достоверность вероятностной оценки полученных результатов при разработке гигиенических регламентов применения оцениваемого пестицида {ВОЗ, серия технических докладов)1.

Эмбриотоксические и тератогенные свойства хлорофоса изучали А. П. Шицкова и соавт.; В. А. Гофмеклер и др. Однако исследования были выполнены на одном виде животных и с использованием различных методических подходов (включая методику воздействия хлорофосом), чем можно объяснить некоторую разноречивость результатов и трудность их интерпретации.

Наши эксперименты проведены с химически чистым (94%) хлорофосом отечественного производства, который вводили беременным самкам в желудок зондом в виде водного раствора. Суточная доза хлорофоса для хомячков составляла 300 мг/кг (максимально переносимая недействующая доза, установленная экспериментально), для мышей—300 мг/кг. В связи с имеющимися неопубликованными данными (США) о разложении и выведении хлорофоса из организма в течение 1 ч для продления действия преперата на организм в течение дней воздействия указанную дозу вводили дробно (3 раза в день через 2 ч по 100 мг/кг). На хомяках эксперименты осуществлены на 3 группах беременных самок (2 опытные и 1 контрольная), на мышах — на 2 группах (1 опытная и 1 контрольная). Подопытным самкам препарат вводили в период интенсивного органогенеза и максимальной чувствительности плодов: одной группе ежедневно с 7-го по 11-й день беременности, другой—на 8-й. Необходимость такой постановки эксперимента диктовалась имеющимися данными о периодах интенсивного органогенеза у плодов золотистого хомячка (БЬерап!). В связи с тем, что влияние внешних воздействий на плод опосредовано материнским организмом, для которого характерны индивидуальные особенности метаболизма и иммунобиологической реактивности, первичной единицей наблюдений избрали каждый помет с учетом и оценкой информации внутри его. Результаты тератогенного действия хлорофоса учитывали по состоянию плодов (у золотистого хомячка—на 15-й день, у мышей—на 20-й день беременности). В состав учитываемых показателей входили число особей в пометах,

1 Принципы испытания лекарственных средств на тератогенность (ВОЗ. Серия техн. докладов № 364). М., 1968.