CC BY
4
ленная по влиянию на длительность латентных периодов развития опухолей.
Перевод полученной недействующей суммарной дозы АУВ в процентное их содержание в ХП-470 позволяет предложить допустимое содержание АУВ в ХП-470 равное 0,32%.
Выводы
1. Бластомогенная активность исследованных ХП-470 находится в корреляционной зависимости от степени очистки исходного парафина и не зависит от содержания в них БП, что позволяет считать АУВ индикатором степени очистки и бластомогенной активности ХП-470.
2. В качестве лимитирующего показателя вредности при оценке опасности химических бластомогенов следует принимать как эффективную дозу, так и эффективное время бластомогенеза.
ЛИТЕРАТУРА
Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта.
Л., 1963, с. 81 — 106. Боков А. Н.— Гиг. и сан., 1977, № II, с. 39—42.
Курляндский Б. А., Невзорова Н. И.— Вопр. онкол., 1977, № 9, с. 59—62. Шабад Л. М. Методы изучения бластомогенности химических веществ. М., 1970, с. 48—49.
Поступила 12/Х 1978 г.
УДК 615.285.7.065:618.33-007.11.076.9
Канд. мед. наук Л. В. Марцонь
ТЕСТИРОВАНИЕ ТЕРАТОГЕННОЙ АКТИВНОСТИ ХЛОРОФОСА НА ЗОЛОТИСТОМ ХОМЯЧКЕ И БЕЛЫХ МЫШАХ
Всесоюзный научно-исследовательский институт гигиены и токсикологии пестицидов, полимерных и пластических масс, Киев
Целью данной работы являлось определение тератогенной активности хлорофоса на двух видах животных — золотистых хомячках и белых мышах.
Выполнение тератологических экспериментов на нескольких видах животных значительно повышает достоверность вероятностной оценки полученных результатов при разработке гигиенических регламентов применения оцениваемого пестицида {ВОЗ, серия технических докладов)1.
Эмбриотоксические и тератогенные свойства хлорофоса изучали А. П. Шицкова и соавт.; В. А. Гофмеклер и др. Однако исследования были выполнены на одном виде животных и с использованием различных методических подходов (включая методику воздействия хлорофосом), чем можно объяснить некоторую разноречивость результатов и трудность их интерпретации.
Наши эксперименты проведены с химически чистым (94%) хлорофосом отечественного производства, который вводили беременным самкам в желудок зондом в виде водного раствора. Суточная доза хлорофоса для хомячков составляла 300 мг/кг (максимально переносимая недействующая доза, установленная экспериментально), для мышей—300 мг/кг. В связи с имеющимися неопубликованными данными (США) о разложении и выведении хлорофоса из организма в течение 1 ч для продления действия преперата на организм в течение дней воздействия указанную дозу вводили дробно (3 раза в день через 2 ч по 100 мг/кг). На хомяках эксперименты осуществлены на 3 группах беременных самок (2 опытные и 1 контрольная), на мышах — на 2 группах (1 опытная и 1 контрольная). Подопытным самкам препарат вводили в период интенсивного органогенеза и максимальной чувствительности плодов: одной группе ежедневно с 7-го по 11-й день беременности, другой—на 8-й. Необходимость такой постановки эксперимента диктовалась имеющимися данными о периодах интенсивного органогенеза у плодов золотистого хомячка (БЬерап!). В связи с тем, что влияние внешних воздействий на плод опосредовано материнским организмом, для которого характерны индивидуальные особенности метаболизма и иммунобиологической реактивности, первичной единицей наблюдений избрали каждый помет с учетом и оценкой информации внутри его. Результаты тератогенного действия хлорофоса учитывали по состоянию плодов (у золотистого хомячка—на 15-й день, у мышей—на 20-й день беременности). В состав учитываемых показателей входили число особей в пометах,
1 Принципы испытания лекарственных средств на тератогенность (ВОЗ. Серия техн. докладов № 364). М., 1968.
Таблица *
Влняние хлорофоса на антенатальное развитие плодов золотистого хомячка
w Живые плоды т w
° Я о к к
Статисти- о к к
ческий показа- V a s = я г? • « 3 ах™ всего сам- к с К с ¡чн з S Е
тель О X Р-» о = о СЗ So 5 ш цов самок «S С и 1 Я в S* S 2 о я
" и 10 и JlOi Cl.EE О. Я и X I2 1 5 Д = я С <0 с.
После воздействия хлорофосом с 7-го по 11-й день беременности в суточной дозе 300 мг!кг
п 18
2 159 7 152 76 76 1 9
М 0,39 8,44 4,22 4,22 2,154 0,0556 0.5
т 0,2 0,53 0,37 0,48 0,09 0,0666 0,6
t 0,49 6,29 0,65
Р >0,05 >0,05 <0,001 >0,05 >0,05
% 100,0 100,0 4,40 100,0 50,0 50,0 149,9 5,56 5,92
После воздействия хлорофосом на 8-й день беременности в суточной дозе 300 мг/кг
п 20
2 219 б 214 104 110 2 2
М 0,25 10,7 5,0 5,35 1,812 0,1 0,1
т 0,123 0,37 0,37 0,27 0,08 0,123 0,061
t 4,59 3,48 0,512 2,262
Р 0,05 0,001 0,05 0,001 0,05 0,05
% 100,0 100,0 2,28 100,0 48,6 51,4 126,1 10,1 0,93
Контроль
п 22
2 185 6 179 91 88 7 9
М 0,27 8,13 4,13 4,0 1,437 0,3 0,41
т 0,16 0,42 0,34 0,34 0,007 0,37 0,123
% 100,0 100,0 3,24 100,0 50,84 49,16 100,0 31,82 5,03
внутриутробная гибель плодсв, число сссбей мужского и женского пола, пометов и плодов с аномалиями развития, количество и характер аномалий развития, в том числе внутренних органов (исследованы у 1/3 плодов каждого помета) и костной системы.
Аномалии развития внутренних органов изучали методом висцерального анализа нефиксированных плодов, сущность которого заключается в патологоанатомиче-ском вскрытии нефиксированных плодов и исследований in situ внутренних органов с помощью стереоскопического микроскопа (Staples). Состояние костной системы плодов определяли методом Доусона, модифицированным в отделе эмбриологии Института экспериментальной медицины АМН СССР.
Результаты определения тератогенной активности хлсрсфсса на золотистых хомячках и белых мышах представлены в табл. 1 и 2.
Анализируя приведенные данные, можно отметить, что Бездействие хлорофосом на беременных самок золотистого хомячка в период интенсивного органогенеза не приводит к уменьшению их плодовитости и повышению внутриутробной гибели плодов, однако вызывает значительное и достоверно увеличение (по сравнению с контролем) массы плодов. Это явление вполне объясняется существующим в биологии развития понятием «компенсаторный рост» (М. В. Мина и Г. А. Клевезаль); при воздействии факторов, неблагоприятных для плода, наблюдается угнетение процессов развития и снижение темпов роста, сменяющееся их резкой интенсификацией после ликвидации тормозящего фактора. Соотношение особей мужского и женского пола существенно не изменилось в результате воздействия хлорофосом, что позволяет предполагать отсутствие практически заметных различий в чувствительности плодов мужского и женского пола к препарату. Анализ количественных показателей аномалий развития позволяет отметить высокий спонтанный уровень нарушений у животных контрольной группы.
После однократного воздействия хлорофосом (на 8-й день беременности) частота обнаружения аномалий развития у плодов была существенно меньше, чем в контроле. Воздействие препаратом в этот срок не сказывается на показателях эмбриогенеза золотистого хомячка. Однако некоторые различия в частоте обнаружения аномалий развития плодов (у 5,03% в контрольной группе и у 5,92% в опытной после повторного воздействия препаратом) позволяют заподозрить весьма слабо выраженный специфи-
Таблица 2
Влияние хлорофоса на антенатальное развитие плодов белых мышей
« Места имплантации Плоды, погибшие после имплантации Живые плоды « в к
Статистический показатель Бсременн! самки всего самцов самок Средняя масса пло, Пометы с аномалия! развития Плоды с аномалия! развития
После воздействия хлорофосом на 9-й день беременности в суточной дозе 300 мг/кг
п 11
2 82 4 78 37 41 1 1
M 0,36 7,09 3,36 3,72 1,468 0,091 0,091
m 0,1 0,32 0,21 0,16 0,05 0,1 0,1
t 0,95 1,38 4,28
Р >0,05 >0,05 >0,05 <0,001 >0,05 >0,05
% 100,0 100,0 4,88 100,0 47,44 52,56 125,68 9,00 1,28
Контроль
п 20
2 158 7 151 71 80 1 1
M 0,35 7,55 3,55 4,0 1,168 0,05 0,05
m 0,123 0,37 0,21 0,32 0,05 0,06 0,06
t 1, 184
P >0,05
% 100,0 100,0 4,43 100,0 47,02 52,98 100,0 5,0 0,66
ческий эффект, что согласуется с данными Staples. Это предположение подтверждается и характером выполненных аномалий развития. Так, если у плодов контрольных животных обнаруживались кровоизлияния в почках, общий отек, 1 случай микрофталь-мии, то у плодов подопытных животных выявлены такие грубые аномалии, в том числе костной системы, как расщепление твердого неба («волчья пасть»), спаянные ребра, фокомелия. В результате эксперимента, проведенного на белых мышах, тератогенной активности хлорофоса не выявлено, что подтверждают данные Staples.
Полученные данные согласуются с результатами ранее проведенных нами экспериментов на крысах линии Вистар.
Выводы
1. Хлорофос (химически чистый) по степени выраженности специфического эффекта может быть отнесен к веществам с весьма слабо выраженной тератогенной активностью, которая проявляется преимущественно в виде изменений костной системы плода.
2. При воздействии хлорофосом (в дозе 300 мг/кг) на беременных самок обнаружены слабовыраженный эмбриотоксический эффект и различия видовой чувствительности животных к тератогенному действию препарата: наиболее чувствительным биологическим объектом (из исследованных) оказался золотистый хомячок, наименее— белые мыши.
3. Заметных различий в чувствительности плодов мужского и женского пола к воздействию пестицидом не установлено.
4. Более эффективной формой воздействия в экспериментах для выявления тератогенной активности химических веществ, в частности пестицидов, является повторное введение вещества в период активного органогенеза.
ЛИТЕРАТУРА
Гофмеклер В. А.— Гиг. и сан., 1974, № 9, с. 7—10. Мина AI. В., Клевезаль Г. А. Рост животных. М., 1976, с. 156—157. Шицкова А. П., Рязанова Р. А., Шевырева Н. А. и др.— В кн.: Съезд гигиенистов, санитарных врачей, эпидемиологов, микробиологов и инфекционистов Узбекистана. 3-й. Материалы. Ташкент, 1973, с. 14—15. Shepard Т. Н.—ICatolog of Toratogenic. Agents. Baltimore, 1976. Staples R. E.— Teratology, 1974, v. 9, p. A-37,3.
r Поступила 25/VII 1978 r.
