Особливості хіміорезистентного туберкульозу у ВІЛ інфікованих хворих з глибокою імуносупресією та обгрунтування призначення їм імунозамісної терапії Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

10. Khomenko A. G. Detection, diagnosis and chemotherapy of tuberculosis of respiratory organs in modern epidemiological conditions / A. G. Khomenko, V. I. Chukanov, V. Yu. Mishin // Methodical manual for doctors. - Moscow, 2000. - 36 p.

11. Eynis V. L. Tuberculosis / V.L. Eynis. - M. : Medicine, 1965. - 246 p.

12. Crofton J. Clinical Tuberculosis / J.Crofton, N.Horne, F.Miller. - London: Macmillan press LTD, 1992. - 210 p.

УДК 616.24-002.5-097-06:571.27:615.065

А. В. Капрош, Н. А. Мацегора

ОСОБЛИВОСТ1 Х1М1ОРЕЗИСТЕНТНОГО ТУБЕРКУЛЬОЗУ У В1Л 1НФ1КОВАНИХ ХВОРИХ З ГЛИБОКОЮ ШУНОСУПРЕСГСЮ ТА ОБГРУНТУВАННЯ ПРИЗНАЧЕННЯ ÏM IМУНОЗАМIСНОÏ ТЕРАПП

Одеський нацiональний медичний унiверситет

Summary. Kaprosh A. V., Matsegora N. А. PECULIARITIES OF CHEMOREFRACTORY TUBERCULOSIS IN HIV - INFECTED PATIENTS WITH DEEP IMMUNOSUPPRESSION AND SUBSTANTIATION OF ADMINISTARTION TO THEM IMMUNOSEPHERIC THERAPY. - Odessa National Medical University, e-mail: nmatsegora@ukr.net. The objective: to increase the effectiveness of treatment of patients with MDR TB/HIV at the background of deep immunosuppression by administering immunosuppressive therapy. The study of the gender distribution of the patients with co-infection MDR TB/HIV, the risk factors leading to the development of MDR TB, the distribution of pulmonary and extrapulmonary forms of TB in patients with a CD4 + lymphocyte level of <200 cells/^L and CD4 <50 cells/^l. The use of intravenous IgG is suggested as a variant of pathogenetic treatment.

Key words: drug resistant tuberculosis, HIV, CD4+ lymphocytes, Ig G.

Реферат. А. В. Капрош, Н. А. Мацегора. ОСОБЕННОСТИ ХИМИОРЕЗИСТЕНТНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА У ВИЧ ИНФИЦИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ С ГЛУБОКОЙ ИММУНОСУПРЕССИЕЙ И ОБОСНОВАНИЕ НАЗНАЧЕНИЯ ИМ ИММУНОЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ. Цель исследования: повысить эффективности лечения больных с ХРТБ/ВИЧ на фоне глубокой иммуносупрессии, путем назначения иммунозаместительной терапии. В работе изучены тендерное распределение больных с ко-инфекцией ХРТБ/ВИЧ, факторы риска, приводящие к развитию ХРТБ, распределение легочных и внелегочных форм ТБ у больных с уровнем CD4+ лимфоцитов <200 кл/мкл и CD4+ <50 кл/мкл. Предложено применение внутривенного иммуноглобулина класса Ig G, как варианта патогенетического лечения.

Ключевые слова: химиорезистентный туберкулез, ВИЧ, CD4+ лимфоциты, Ig G.

Реферат. Капрош А. В., Мацегора Н. А. ОСОБЛИВОСТ1 Х1М1ОРЕЗИСТЕНТНОГО ТУБЕРКУЛЬОЗУ У В1Л 1НФ1КОВАНИХ ХВОРИХ З ГЛИБОКОЮ ШУНОСУПРЕС1СЮ ТА ОБГРУНТУВАННЯ ПРИЗНАЧЕННЯ ÏМ IМУНОЗАМIСНОÏ ТЕРАПП. Мета до^дження: тдвищення ефективносл лжування хворих на ХРТБ/В1Л на rai глибоко1 iмуносупресiï, шляхом призначення iмунозамiсноï терапи. В робот вивчений гендерний розподш хворих на ко-шфекцш ХРТБ/В1Л, фактори

© А. В. Капрош, Н. А. Мацегора

ризику, як призводять до розвитку ХРТБ, розподш легеневих та позалегеневих форм ТБ у хворих з р1внем CD4+ л1мфоцит1в <200 кл/мкл и CD4+ <50 кл/мкл. Запропоновано застосування внутршньовенного 1муноглобул1ну класу Ig G, як вар1анту патогенетичного л1кування.

Ключовi слова: хiмiорезистентний туберкульоз, В1Л, CD4+ л1мфоцити, Ig G.

Актуальтсть проблеми. Украша входить до п'ятiрки краш свiту з найвищим тягарем мультирезистентного туберкульозу (МРТБ) та посiдаe друге мюце за поширенiстю ко-шфекци ТБ/В1Л у £вропейському регiонi [1, 3].

За результатами першого нацiонального ешдемюлопчного дослiдження рiвень МРТБ серед хворих Украши, яким вперше в житп встановлено дiагноз туберкульозу (ТБ), склав 24,3 %; серед оаб з повторними випадками ТБ - бшьш, нiш у двiчi (58,2 %) вище. Питома вага ввд уах резистентних випадк1в припадае на форми iз розширеною резистентнiстю (РРТБ) - 13,9 %. Рiвень МРТБ серед нових випадшв значно вищий у швденно-схщних регiонах в порiвняннi з центральною та захвдноюУкрашою.

Заслуговуе на особливу увагу безперервне зростання поширеносп ТБ з множинною лiкарською стшшстю (МЛС) i РРТБ поряд з прогресуючим розповсюдженням В1Л -шфекцп, що ускладнюе як клiнiчний перебп ще! коморбвдно! патологи, так й знижуе ефективнiсть лiкування таких хворих. Тому лшарсько-стшкий ТБ i В1Л-шфекщя е смертельно небезпечною поеднаною патолопею, що перебiгае на тлi виразно! iмуносупресil [2, 5].

Мета до^дження. На пiдставi дослiдження епiдемiологiчних даних, ктшко-рентгенологiчних та iмунологiчних показнишв хворих на ХРТБ, асоцiйований з В1Л-iнфекцiею на тлi глибоко! iмуносупресil, обгрунтувати доцiльнiсть призначення iмунозамiсноl терапй' на тлi стандартних схем л^вання задля падвищення ефективностi терапп.

Mamepimu та методи. Дослвдження виконувалися на базi Одеського обласного протитуберкульозного диспансеру з 2012-2016 рiк. Ддагноз встановлювався на пiдставi комплексного клшжо-рентгенолопчного та лабораторного дослвджень вiдповiдно до Наказу МОЗ № 620 ввд 4.09.2014р. «Ушфжований клiнiчний протокол первинно!, вторинно! (спецiалiзованоl) та третинно! (високоспецiалiзованоl) медично! допомоги хворим на туберкульоз» [1]. Зпдно з Протоколом, хворим до госпиатзаци i в процес лiкування проводили дослiдження харкотиння на наявшсть МБТ шляхом прямо! бактерюскопп, молекулярно-генетичного методу iз використанням тест-систем Gene Xpert MTB/Rif, культурального дослщження на рiдкому поживному середовищi в автоматизованш мiкробiологiчнiй системi Bactec MGIT-960 та на щ№ному поживному середовищi Левенштейна-Йенсена. Дiагностика виконувалася сертифiкованою лабораторiею ООПТД, сертифiкат №003415 ввд 10.02.13 р.

Для iмунозамiсноl терапй' використовувався внутршньовенний Ig G (розчин 5 % для внутршньовенно-краплинного введения 50 мл, Бюфарма, Украша) [12,13].

Результати до^джень. Усього дослщжено 104 хворих на ХРТБ/В1Л. Пацiенти знаходилися у вщ ввд 20 до 55 рошв, переважали чоловiки (57 - 54,8%) у порiвняннi з жшками (47 - 45,2%). Слiд вщмггити, що у всiх хворих першочергово було дiагностовано ВIЛ-iнфекцiю, до яко! пiзнiше (через 2 - 15 рошв) приеднався ХРТБ.

Ввдповвдно результапв iмунологiчного дослiдження хворi на ко-шфекцш ХРТБ/В1Л були розподiленi наступним чином:

1 група (контрольна) - 26 хворих на ХРТБ у поеднанш з В1Л-шфекщею, у яких рiвень CD4+ лiмфоцитiв був нижче 50 кл/мкл та яш отримували стандартне лiкування препаратами другого ряду з антиретровiрусною терапiею (АРВТ).

2 група (основна) - 26 хворих на ХРТБ у поеднанш з В1Л-шфекщею, у яких рiвень CD4+ лiмфоцитiв був нижче 50 кл/мкл, та яш отримували в комплекснiй терапп ХРТБ внутршньовенний Ig G.

3 група (контрольна) - 26 хворих на ХРТБ у поеднанш з В1Л-шфекщею у яких рiвень CD4+ лiмфоцитiв був нижче 200 кл/мкл та яш отримували стандартне л^вання препаратами другого ряду з АРВТ.

4 група (основна) - 26 хворих на ХРТБ у поеднанш з В1Л-шфекщею у яких рiвень СБ4+ лiмфоцитiв був нижче 200 кл/мкл та як1 отримували в комплекснш терапп ХРТБ у поеднаннi з ВШ-шфекщею внутрiшньовенний Ig в.

Серед факторiв ризику, що сприяли виникненню та розвитку ХРТБ (табл.1), переважало палiння 78,8% (82 пацiенти), на другому шсщ - малозабезпеченiсть пащенпв 70,2% (73 хворих), далi - контакт з хворими на ХРТБ 64,4% (67 хворих), зловживання алкоголем - 37,5 % (39 хворих), наркотична залежшсть та перебування в МПВ - по 34,6% (36 хворих).

Таблиця 1

Фактори ризику захворювання на ХРТБ у обстежених хворих

Фактори ризику ЛГ-1 (СБ4<50 без В1Г) п=26 ЛГ-2 (СБ4<50 + В1Г) п=26 ЛГ-3 (СБ4<200 без В1Г) п=26 ЛГ-4 (СБ4<200 +В1Г) п=26 Разом п=104

абс % Абс % абс % абс % абс %

Контакт з хворими на ТБ 21 80,8 11 42,3 22 84,6 13 50,0 67 64,4

Палшня 20 76,9 16 61,5 25 96,2 21 80,8 82 78,8

Зловживання алкоголем 8 30,8 6 23,1 17 65,4 8 30,8 39 37,5

Наркомашя в анамнезi 14 53,8 5 19,2 8 30,8 9 34,6 36 34,6

Звiльненi з МПВ 15 57,7 4 15,4 10 38,5 7 26,9 36 34,6

Малозабезпеченiсть 19 73,1 16 61,5 18 69,2 20 76,9 73 70,2

У хворих на ХРТБ/В1Л на та глибоко! iмуносупресil були зареестрованi рiзнi легеневi та позалегеневi локалiзацil туберкульозу (табл.2).

Таблиця 2

Розподiл хворих за клМчними формами легеневого туберкульозу

Клшчш форми ЛГ-1 ЛГ-2 ЛГ-3 ЛГ-4 Разом

легеневого (СБ4<50 без (СБ4<50 + (СБ4<200 без (СБ4<200 + п=104

туберкульозу В1Г) В1Г) В1Г) В1Г)

п= 26 п= 26 п= 26 п= 26

абс % абс % абс % абс % абс %

Вогнищевий 0 0 0 0 0 0 2 7,7 2 1,9

1нфшьтративний 3 11,5 0 0 6 23,1 6 23,1 15 14,4

Дисемшований 18 69,2 14 53,8 17 65,4 16 61,5 65 62,5

Генералiзо ваний 5 19,2 12 46,2 3 11,5 2 7,7 22 21,2

Встановлено, що найб№ш часто (62,5%) зустрiчався дисемшований туберкульоз; друге мiсце (21,2 %) поадали генералiзованi форми туберкульозу, що характеризувалися ураженням бiльш, нiж 2-х оргашв; 14, 4% випадк1в склали iнфiльтративнi форми туберкульозу; менш за все (1,9 %) рееструвався вогнищевий туберкульоз (табл. 2).

Важк1сть перебiгу визначалась розповсюджешстю, ступенем активностi та спектром резистентносп туберкульозного процесу й ввдповщала виразностi iмуносупресil.

При порiвняннi клшчних форм у хворих з рiвнем СБ4+ <200 кл/мкл з пащентами, в яких СБ4+ <50 кл/мкл, ми вщмтили, що в першо! групi частота генералiзованих форм туберкульозу зус^чалася в 3, 4 рази рщше, нiж у других (у 5 випадках проти 17).

Практично однаково часто дiагностувалися дисемiнованi форми туберкульозу як у хворих з рiвнем СБ4+ лiмфоцитiв <200 кл/мкл, так i з рiвнем СБ4<50 кл/мкл (33 та 32 випадки вiдповiдно).

Отже, iнфiльтративнi форми в 4 рази частше зустрiчалися у хворих з рiвнем СБ4+ лiмфоцитiв <200 кл/мкл, шж у хворих з рiвнем СБ4<50 кл/мкл (12 випадшв проти 3). Вогнищевий туберкульоз був вiдмiчений тiльки у 2 хворих з рiвнем СБ4+ лiмфоцитiв <200

кл/мкл.

Прослвджено залежшсть локал1зацй' туберкульозного процесу (легенева, позалегенева) вщ ступеню 1муносупреси. Так, було визначено, що у хворих з р1внем CD4<50 кл/мкл значно частше д1агностувалися позалегенев1 форми, шж у хворих з р1внем CD4<200 кл/мкл.

ТБ внутршньогрудних л1мфовузл1в був зареестрований у 31хворого (59,6%) з р1внем CD4<50 кл/мкл, та у 12 хворих (23,07%) з р1внем CD4<200 кл/мкл (в 2,6 рази бшьше). Причому, ураження внутршньочеревних л1мфовузл1в в1дм1чено тшьки у хворих з р1внем CD4<50 кл/мкл - 17,3% (9 випадшв). Вщповщно, периферичш л1мфовузли були залучеш у 4 хворих (7,69%) з р1внем CD4<50 кл/мкл, та лише у 1 хворого (1,92%) з шшо1 групи.

ТБ кишшвника зустр1чався пльки у хворих з р1внем CD4<50 кл/мкл - 9,62% (5 випадшв).

Ураження статево! системи рееструвалося в 3 рази частше у хворих з CD4<50 кл/мкл: туберкульозний ешдщмоорхгг - 3,85%, ТБ простати - 1,92% (загалом 3 випадки у пор1внянш з 1).

У хворих з р1внем CD4<50 кл/мкл ТБ опорно-рухового апарату зустр1чався в 1,92 % випадшв ТБ суглоб1в та 1,92% - ТБ хребта; мешнгоенцефали' - у 5,77 % хворих; ТБ шшри -в 1,92 %, що в1др1знялося в 2 рази у б1к зменшення в хворих з CD4<200 кл/мкл.

ТБ плеври, навпаки, в 1,6 рази часпше зустр1чався у хворих з р1внем CD4<200 кл/мкл - 21,2 % (в 11 хворих пор1вняно з 7 хворими).

Деструктивш форми туберкульозу в 2,5 рази часпше в1дм1чалися у хворих з р1внем CD4<200 кл/мкл - 14,4% (у пор1внянш з 5,8% хворих з р1внем CD4<50 кл/мкл).

Проте, ввдсутшсть деструктивних змш переважала в 1,2 рази у хворих з р1внем CD4<50 кл/мкл та спостерпалася у 42,3% (44 випадки) у пор1внянш з 35,6% (37 хворих) друго! групи.

У хворих з позалегеневими формами ТБ часпше д1агностувалися ознаки вираженого синдрому штоксикацп (лихоманка, зниження маси тша, слабк1сть), що ускладнювало переби- хвороби.

Для л1кування пащенпв на ХРТБ/В1Л з глибокою 1муносупрес1ею, зпдно нормативно-правових рекомендацш, використовують етютропну протитуберкульозну терашю (ПТТ) вщповщно до спектру резистентносп ХРТБ у поеднанш з АРВТ [1,8]. Однак, за клшчними даними [6, 9, 10] стутнь зникнення прояв1в ТБ е низьким, розвиток синдрому в1дновлення 1мунно! системи (СВ1С) спостерпаеться у кожного ко-шф1кованого хворого. Так, на початку ПТТ у 100 % хворих на ТБ на rai вираженого 1мунодефщитного стану виникали парадоксальш реакцп (попршення стану, лихоманка, л1мфаден1т, меншгоенцефалп', приеднання опортушстичних шфекцш), що пов'язуеться з вщновленням 1мун1тету [7, 17].

В останш роки в лггератур1 зустр1чаються лише поодинок1 поввдомлення про позитивний вплив внутршньовенного 1муноглобул1ну G (В1Г) на клшчний перебп 1мунодефщггаих сташв [11, 12, 15], до яких вщносяться первинш, вторинш форми гх, у тому числ1, В1Л [13, 14, 16]. Але, даних про використання цих препаралв при ХРТБ/В1Л зовам ввдсутш

1мунолопчно активною бшковою фракщею е препарат, що мютить Ig G [13]. Ддючим компонентом його е антитша, яки володшть специф1чною актившстю проти р1зних збудник1в захворювань - в1рус1в i бактерш, в тому числ^ гепатиту А i В, герпесу, впряно! в1спи, грипу, корi, паротиту, полiомiелiту, краснухи, коклюшу, стафiлококу, кишково! палички, пневмококiв, мiкобактерiï туберкульозу [13]. Вищевказане дае подставу для призначення В1Г задля проведения пасивно! iмунозамiсноï терапи з метою зниження ризику виникнення СВ1С, який найчастiше зустрiчаеться у хворих на ХРТБ/В1Л iз глибокою iмуносупресiею.

Висновки

1. У хворих з рiвнем CD4<50 кл/мкл у порiвняннi з хворими з рiвнем CD4<200 кл/мкл к1льк1сть генералiзованих форм ТБ зустрiчаеться в 3,4 рази частше.

2. У хворих з рiвнем CD4<50 кл/мкл частiше зустрiчаються позалегеневi форми, нiж у хворих з рiвнем CD4<200 кл/мкл. з ураженням внутрiшньогрудних та внутрiшньочеревних лiмфовузлiв.

3. При генералiзованих та позалегеневих ураженнях туберкульозом на тлi глибоко! iMyHOcynpecii' ускладнюеться перебiг захворювання, та можливють призначення ПТТ та АРВТ.

4. Шсля призначення АРВТ хворим на генералiзований та позалегеневий ТБ при piBm CD4<50 кл/мкл та CD4<200 кл/мкл спостерiгаеться розвиток СВ1С, який знижуе ефективнiсть лiкyвання та може призвести до летального наслвдку.

5. Полшшення iмyнного стану ВIЛ-iнфiкованих хворих на ХРТБ при застосуванш В1Г дозволить покращити як1сть життя хворих та попередити розвиток СВ1С, що, у свою чергу, збiльшить коплайенс до призначеного лiкyвання та зменшить показник смертностi вiд В1Л серед хворих на ХРТБ.

Лтература:

1. Наказ МОЗ № 620 ввд 4.09.2014 р«Ушфжований клшчний протокол первинно!, вторинно! (спецiалiзовано!) та третинно! (високоспецiалiзовано!) медично! допомоги хворим на туберкульоз».

2. Туберкульоз в Укра!ш (Аналггично-статистичний доввдник): Укр. центр контролю за сощально небезпечними хворобами МОЗ Укра!ни, Центр медично! статистики МОЗ Укра!ни: К., 2016 р. — 235 с

3. Туберкулез [Електронний ресурс]. Информационный бюллетень ВОЗ, Октябрь 2016 г.— http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs104/ru/.

4. Петренко В.1. Медико-сощальш проблеми ВIЛ-iнфекцi!/СНIДy в Укра!ш //Туберкульоз, легеневi хвороби, В1Л-шфекщя. - 2010. - No 2. - С.5-9.

5. Бабаева И.Ю., Фролова О.П., Деминова О.В. Рентгенологические особенности диссеминированного туберкулеза легких на поздних стадиях ВИЧ-инфекции// Проблемы туберкулеза. - 2006. - № 10. - С. 20-25.

6. Валиев Р.Ш., Хаертынова И.М., Романенко О.М. и др. Клинико-иммунологические особенности течения туберкулеза в сочетании с ВИЧ-инфекцией //Проблемы туберкулеза. -2005. - № 10. - С. 31-34.

7. Колочева, Т.И., Решетников С.С. Уровни иммуноглобулинов в сыворотках крови ВИЧ-инфицированных // Иммунология инфекций. - 2007. - Т. 9, № 2-3. - С.62

8. Наказ МОЗ №1039 ввд 31.12.2014 «Про Затвердження та впровадження медико-технолопчних шструменпв зi стандартизации медично! допомоги при ко-шфекцп (туберкульоз/В1Л-шфекщя/СШД)».

9. Гоженко А.И., Гойдык В.С., Гойдык Н.С., Михальчук В.Н. Воспалительный синдром восстановления иммунной системы - состояние, возникающее в ответ на высокоактивную антиретровирусную терапию у ВИЧ-инфицированных пациентов // Журнал Нацюнально! Академп Медичних Наук. - 2011, том 17. - №3. - С. 227 - 234.

10. Гойдик В.С. Особливосл клшки, патогенезу та прогнозування переб^ окремих соматичних захворювань на пiзнiх стадiях ВШ-шфекцп : Автореф. Дис. док. мед. наук: спец. «1нфекцшш хвороби». - Вшниця, 2015. - С. 8-14.

11. Мальцев Д.В. Иммуноглобулинотерпаия сепсиса /Жрурпя Укра!ни. - 2016. - № 2. - С. 120-127.

12. Щдпрний Я.М. 1мунотерашя: стратепчний напрямок лiкyвання хворих з тяжким сепсисом // Клшчна хiрyргiя. 2005. - № 7 - С.32-37.

13. Казмирчук В.Е., Мальцев Д. В. Иммуноглобулины и иммуноглобулинотерарпия //Монография, издание 2-е, дополненное и переработанно. К., 2013. - С. 56-61

14. Hentrich M., Fehnle K., Ostermann H., Kienast J., Cornely O., Salat C., Ubelacker R., Buchheidt D., Behre G., Hiddemann W., Schiel X.: Ig M, A - enriched immunoglobulin neutropenic patients with sepsis syndrome and septic shock: a randomized, controlled, multiple-center trial. Crit.Care.Med.- 2006, 34:1319-1325.

15. Pildal J., Gotzsche P.C.: Polyclonal immunoglobulin for treatment of bacterial sepsis: a systematic review. Clin.Infect.Dis. - 2004, 39:38-46.

16. Laupland K.B., Kirkpatrick A.W., Delaney A.: Polyclonal intravenous immunoglobulin for the treatment of severe sepsis and septic shock in critically ill adults: a systematic review and meta-analysis. Crit.Care.Med. - 2007, 35:2686-2692.

17. French M.A. HIV/AIDS: immune reconstitution inflammatory syndrome: areappraisal / Clin. Infect. Dis. - 2009, 48: 101 - 7.

References:

1. Nakaz MOZ № 620 vid 4.09.2014 r«Unifikovanij klinichnij protokol pervinnoi, vtorinnoi' (specializovanoi) ta tretinnoi' (visokospecializovanoi) medichnoi' dopomogi hvorim na tuberkul'oz».

2. Tuberkul'oz v Ukraini (Analitichno-statistichnij dovidnik): Ukr. centr kontrolju za social'no nebezpechnimi hvorobami MOZ Ukraini, Centr medichnoi statistiki MOZ Ukraini: K., 2016 r. — 235 s

3. Tuberkulez [Elektronnij resurs]. Informacionnyj bjulleten' VOZ, Oktjabr' 2016 g. — http ://www. who.int/mediacentre/factsheets/fs 104/ru/.

4. Petrenko V.l. Mediko-social'ni problemi VIL-infekcii/SNIDu v Ukraini //Tuberkul'oz, legenevi hvorobi, VIL-infekcija. - 2010. - No 2. - S.5-9.

5. Babaeva I.Ju., Frolova O.P., Deminova O.V. Rentgenologicheskie osobennosti disseminirovannogo tuberkuleza legkih na pozdnih stadijah VICh-infekcii// Problemy tuberkuleza. - 2006. - № 10. - S. 20-25.

6. Valiev R.Sh., Haertynova I.M., Romanenko O.M. i dr. Kliniko-immunologicheskie osobennosti techenija tuberkuleza v sochetanii s VICh-infekciej //Problemy tuberkuleza. - 2005. -№ 10. - S. 31-34.

7. Kolocheva, T.I., Reshetnikov S.S. Urovni immunoglobulinov v syvorotkah krovi VlCh-inficirovannyh // Immunologija infekcij. - 2007. - T. 9, № 2-3. - S.62

8. Nakaz MOZ №1039 vid 31.12.2014 «Pro Zatverdzhennja ta vprovadzhennja mediko-tehnologichnih instrumentiv zi standartizacii medichnoi dopomogi pri ko-infekcii (tuberkul'oz/VIL-infekcija/SNID)».

9. Gozhenko A.I., Gojdyk V.S., Gojdyk N.S., Mihal'chuk V.N. Vospalitel'nyj sindrom vosstanovlenija immunnoj sistemy - sostojanie, voznikajushhee v otvet na vysokoaktivnuju antiretrovirusnuju terapiju u VICh-inficirovannyh pacientov // Zhurnal Nacional'noi Akademii Medichnih Nauk. - 2011, tom 17. - №3. - S. 227 - 234.

10. Gojdik V.S. Osoblivosti kliniki, patogenezu ta prognozuvannja perebigu okremih somatichnih zahvorjuvan' na piznih stadijah VIL-infekcii : Avtoref. Dis. dok. med. nauk: spec. «Infekcijni hvorobi». - Vinnicja, 2015. - S. 8-14.

11. Mal'cev D.V. Immunoglobulinoterpaija sepsisa //Hirurgija Ukraini. - 2016. - № 2. - S. 120-127.

12. Pidgirnij Ja.M. Imunoterapija: strategichnij naprjamok likuvannja hvorih z tjazhkim sepsisom // Klinichna hirurgija. 2005. - № 7 - S.32-37.

13. Kazmirchuk V.E., Mal'cev D. V. Immunoglobuliny i immunoglobulinoterarpija //Monografija, izdanie 2-e, dopolnennoe i pererabotanno. K., 2013. - S. 56-6114. Hentrich M., Fehnle K., Ostermann H., Kienast J., Cornely O., Salat C., Ubelacker R., Buchheidt D., Behre G., Hiddemann W., Schiel X.: Ig M, A - enriched immunoglobulin neutropenic patients with sepsis syndrome and septic shock: a randomized, controlled, multiple-center trial. Crit.Care.Med.- 2006, 34:1319-1325.

15. Pildal J., Gotzsche P.C.: Polyclonal immunoglobulin for treatment of bacterial sepsis: a systematic review. Clin.Infect.Dis. - 2004, 39:38-46.

16. Laupland K.B., Kirkpatrick A.W., Delaney A.: Polyclonal intravenous immunoglobulin for the treatment of severe sepsis and septic shock in critically ill adults: a systematic review and meta-analysis. Crit.Care.Med. - 2007, 35:2686-2692.

17. French M.A. HIV/AIDS: immune reconstitution inflammatory syndrome: areappraisal / Clin. Infect. Dis. - 2009, 48: 101 - 7.