CC BY
126
ЛИТЕРАТУРА
1. Дунаев, В.В. Антирадикальная и антиокислительная активность производных 1,2,4 триазола и хиназолина при ишемии головного мозга / В.В. Дунаев, И.Ф. Беленичев, С.Н. Кова ленко [и др.] // Укр. биохим. журн. - 1996. - Т. 68.- № 1. - С. 100-104.
2. Зарубина, И.Ф. Антиоксидантная активность антигипоксантов, производных тиомочевины тиадиазола и пиперазина в модельных системах in vitro / И.В. Зарубина, О.П. Миронова, Б.И Криворучко, В.А. Смирнов // Вопр. биол. мед. и фармац. химии. - 2001. - № 1. - С. 51-55.
3. Клен, Е.Э. Взаимодействие 3,5-дибром-1,2,4-триазола с 2-хлорметилтиираном / Е.Э. Клен Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова // Ж. органич. химии. - 2005. - Т. 41, № 12. - С. 1881-1882.
4. Машковский, М.Д. Лекарства XX века / М.Д. Машковский. - М., 1998. -320 с.
5. Синтез биологически активных солей 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусны) кислот / С.А. Саитгалина, Ф.А. Халиуллин, А.А. Спасов [и др.] // Мед. вестник Башкортостана -2006.-№1.-С. 203-205.
6. Organic chemical drags and their synonyms / M. Negwer. - Berlin: Academie Verlag, 1994. - P 1-4-
УДК 615. 453.6:547.475.2:616.311
О А.Л. Ураков, Н.С.Стрелков, Н.А. Уракова, Е.В. Ивонина,
Т.Б. Пчеловодова, Д.М.Гордон
А.Л. Ураков, Н.С.Стрелков, Н.А. Уракова, Е.В. Ивонина, Т.Б. Пчеловодова, Д.М.Гордон ОСОБЕННОСТИ МЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ АСКОРБИНОВУЮ кислотУ, НА ЗУБНУЮ ЭМАЛЬ И СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ РТА И ЖЕЛУДКА
ГОУБПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава», г. Ижевск
В экспериментах на поросятах, кошках и в исследованиях на добровольцах показано, что современные стандарты рас-падаемости и растворимости таблеток, содержащих аскорбиновую кислоту, превышают период безопасного непрерывного контакта их с зубами и слизистыми оболочками ротовой полости и желудка. Поэтому неподвижное нахождение таблеток на одном месте вплоть до полного их рассасывания и растворения способно вызвать деминерализацию зубной эмали и повреждение слизистой оболочки по типу химического ожога.
Ключевые слова: аскорбиновая кислота, деминерализация эмали, язвообразование.
A.L. Urakov, N.S. Strelkov, N.A. Urakova, E.V. Ivonina, T.B. Pchelovodova, D.M.Gordon FEATURES OF THE LOCAL ACTION OF THE TABLETS CONTAINING AN ASCORBIC ACID ON DENTAL ENAMEL AND MUCOUS MEMBRANE OF THE MOUTH AND STOMACH
In experiments on the pigs, cats and in researches on the volunteers it is shown that modern standarts destraction and solubilities of the tablets containing an ascorbic acid exceed the period of safe continuous their contact with the teeth and mucous membranes of the mouth and the stomach. Therefore the motiouless finding the tablets on one place down to full dissolution is capable to cause the demineralization dental enamel and damage of the mucous membrane as a chemical burn.
Key words: the ascorbic acid, demineralization enamels, ulcerogenesis.
Порошки и таблетки, содержащие 0,025 та, не обсуждаются, и препарат традиционно
- 0,1 г кристаллической аскорбиновой кисло- назначается без каких-либо предостережений.
ты (таблетки аскорбиновой кислоты, таблетки В этих условиях врачи остаются без инфор-
аскорбиновой кислоты с глюкозой, таблетки мации о локальной безопасности указанных
«Асвитол», «Аскорутин», «Аснитин», «Унде- препаратов, а пациенты - без рекомендаций
вит», «Аэровит» и др.), назначаются для про- правильного их приема. В частности, не ясно,
филактики и лечения цинги, геморрагических почему витамин С (препараты с аскорбиновой
диатезов, синдромов хронической кровоточи- кислотой) рекомендуют принимать после еды,
вости и многих других патологических со- надо ли запивать принятую таблетку жидко-
стояний практически одинаково: внутрь по 1 стью, разжевывать или не разжевывать при-
- 2 таблетки (порошка) 2-3 раза в день (по- нимаемую таблетку, можно ли ее рассасывать
сле еды) [2, 4]. Механизм нежелательного ло- во рту, в каком положении туловища следует
кального действия порошков и таблеток ас- принимать таблетку: неподвижно или непре-
корбиновой кислоты, а также факторы, опре- рывно перемещаясь в пространстве. В то же
деляющие влияние их на зубную эмаль и сли- время все эти особенности перорального при-
зистые оболочки желудочно-кишечного трак- менения таблетированных лекарственных
т
препаратов оказывают существенное влияние на их локальную фармакокинетику и фармакодинамику, поэтому ни один препарат невозможно назначить внутрь правильно без конкретизации указанных особенностей приема [9, 10].
Материалы и методы
В работе использованы качественные (отвечающие требованиям соответствующих фармакопейных статей) готовые твердые лекарственные формы, содержащие аскорбиновую кислоту, а именно - порошок аскорбиновой кислоты по 2,5 г (Завод медицинских препаратов ООО «Озон»), таблетки аскорбиновой кислоты по 0,05 г (Биосинтез ОАО), таблетки аскорбиновой кислоты по 0,025 (Ир-битский ХФЗ ОАО), таблетки аскорбиновой кислоты 0,1 г с глюкозой (АЙ СИ ЭН-Томскхимфарм ОАО; Тюменский ХФЗ), «Ас-витол» таблетки 0,025 г (ОАО «АЙ СИ ЭН Марбиофарм»), таблетки «Аскорутин» (Биосинтез ОАО; Уфавита ОАО), таблетки, покрытые оболочкой, «Аэровит» (АЙ СИ ЭН-Октябрь ОАО). Кроме этого, использованы таблетки глюконата кальция по 0,5 г (ЗАО «Производственная фармацевтическая компания «Обновление») и таблетки «Коделак» (ОАО «Фармстандарт Татхимфарм»).
Опыты на бодрствующих 2-месячных поросятах породы ландрас проведены в условиях лицензированного вивария ГОУ ВПО «ИГМА» МЗ и СР РФ. Состояние зубной эмали до и после физического контакта ее с таблеткой или порошком оценивалось по окрашиванию зуба при нанесении на него раствора 2% метиленового синего. Одновременно с этим визуально оценивалось состояние десен, контактирующих с таблеткой. Таблетки прикладывались к вестибулярной поверхности верхних и нижних резцов и к их десне.
Состояние слизистой оболочки желудка изучено на 6 наркотизированных беспородных кошках в условиях лапоро- и гастротомии. Исследование состояния слизистой оболочки оценивалоась визуально на протяжении первых 10 минут после начала физического контакта ее с таблеткой аскорбиновой кислоты.
Выявление мест расположения фрагментов таблеток в ротовой полости после их разжевывания, исследование состояния зубной эмали жевательных поверхностей коренных зубов до и после разжевывания таблеток, состояния слизистой оболочки губ, десен, щек и языка до и после контакта их с таблетками проведены на 20 взрослых здоровых добровольцах.
Процессы физического перемещения таблеток внутри желудка до и после введения воды, а также при изменении его положения в пространстве, изучены с помощью ультразвукового исследования посредством примене-1 ния переносного аппарата УЗИ «А1оса 900» в условиях поликлиники МУЗ МСЧ № 3 на 2-х добровольцах. При этом в качестве лекарственных средств были использованы в каждом случае по 2 таблетки по 0,1 г аскорбиновой кислоты с глюкозой или по 2 таблетки глюко-ната кальция по 0,5 г. Вода принималась внутрь в объеме 250 мл.
Результаты и обсуждение
В исследованиях на здоровых взрослых добровольцах выяснено, что процессы рассасывания и разжевывания таблеток могут сопровождаться обратимым повреждением участков слизистых оболочек губ, щек, десен, языка и гортани, контактирующих с таблетками на протяжении более 2-х минут. Перечень медикаментозно повреждаемых тканей ротовой полости зависит от технологии приема лекарств, длительности нахождения их во рту, показателей распадаемости и растворимости таблетированных препаратов, а также от пола и того, курит ли человек.
Показано, что кратковременный контакт (до одной минуты) современных табле-тированных препаратов, содержащих аскорбиновую кислоту, условно безопасен (не вызывает химического ожога) для здоровых мягких и твердых тканей ротовой полости мужчин и женщин независимо от того, курят ли они сигареты. Однако слизистая оболочка гортани мужчин и женщин способна воспалиться уже через несколько секунд контакта ее с фрагментами таблетированных препаратов. При этом возникает острый ларингит реактивного характера, поскольку предварительная анестезия гортани предотвращает раздражающее действие препаратов.
Увеличение до 2 - 3 минут продолжительности непрерывного контакта препаратов аскорбиновой кислоты с отдельными тканями ротовой полости не вызывает воспаление слизистых оболочек у курящих мужчин, но способно привести к разрушению слизистой оболочки ротовой полости у некурящих женщин. В частности в группе некурящих женщин таблетка «Аскорутин», помещенная в пространство между нижней губой и десной до полного рассасывания, вызывала локальный стоматит и гингивит уже к концу второй минуты рассасывания. Увеличение продолжительности нахождения таблетки до 6 минут приводило у некурящих женщин к образованию
по
язвы губы и десны, а в группе курящих мужчин - к появлению первых признаков локального гингивита и стоматита в виде гиперемии и отечности под таблеткой.
Самый кратковременный контакт таблеток с тканями ротовой полости (несколько секунд) выявлен при их глотании целиком. Наиболее длительный контакт с отдельным участком ротовой полости (до 15 минут) выявлен при помещении таблеток «Аскорутин» за щеку или под язык вплоть до их полного рассасывания.
Показано, что быстрое разжевывание таблеток, содержащих аскорбиновую кислоту, таблеток глюконата кальция и таблеток «Ко-делак» и последующее глотание раздробленных фрагментов без промывания ротовой полости и чистки зубов не обеспечивают одновременное удаление из нее всех фрагментов. Отдельные мелкие кусочки таблеток (от 1 до 16 штук) общей массой от 5 до 60 мг остаются при прямом и, как правило, неподвижном контакте с мягкими и твердыми тканями ротовой полости до 2 - 7 минут, пока полностью не распадутся и не растворятся. При этом кусочки раздробленной зубами твердой лекарственной формы попадают в защечные мешки, зубо-десневые карманы и в щели между зубами, откуда не всегда удаляются. Причем, наиболее длительно они задерживаются в выемках жевательных поверхностей коренных зубов, в зубо-десневых карманах и в щелях между зубами, участвующими в разжевывании таблеток.
Исследования на добровольцах показали, что непрерывный контакт таблеток, содержащих аскорбиновую кислоту, с отдельными участками слизистой оболочки языка, десны, щеки или губы длительностью до 2 - 5 минут способен вызвать у некоторых людей локальное обратимое воспаление. Самой уязвимой для повреждающего действия препаратов аскорбиновой кислоты оказалась слизистая оболочка внутренней поверхности губ некурящих женщин. В частности, умеренная гиперемия и отечность в ней появлялись в группе некурящих женщин в среднем уже через 1,9 ± 0,1 мин. (Р < 0,05, п = 5) после начала непрерывного контакта с таблеткой «Аско-рутин», тогда как воспаление языка в группе этих женщин обнаружено лишь к концу 5,1 ±
0,24 мин. (Р < 0,05, п = 5) контакта с указанной таблеткой. Остальные таблетки с аскорбиновой кислотой также вызывали наиболее раннее раздражение именно слизистой оболочки губ. Оно возникало в виде умеренной гиперемии и отечности их слизистой оболоч-
ки в интервале между 3-5 минутами непрерывного контакта с этими препаратами. Неподвижное нахождение таблеток на языке на протяжении 5 минут у некурящих женщин не вызывало в нем воспаление.
Аналогичная устойчивость мягких тканей ротовой полости к повреждающему действию таблеток, содержащих аскорбиновую кислоту, выявлена и в группе курящих мужчин. Умеренная гиперемия и припухлость поверхности губ под неподвижно находящейся на ней таблеткой «Аскорутин» выявлялись через 6,2 ± 0,3 мин. (Р < 0,05, п = 5), а воспаление языка выявлялось через 12,7 ± 0,64 мин. (Р < 0,05, п = 5) непрерывного контакта с таблеткой «Аскорутин».
Полное восстановление структуры слизистой оболочки (репарация) губ, десен и щек у добровольцев наступало не ранее, чем через 4-6 часов после однократного 4-минутного контакта с таблеткой, содержащей аскорбиновую кислоту.
Показано, что таблетки глюконата кальция и «Коделак» обладают гораздо меньшей местной агрессивностью по отношению к мягким тканям ротовой полости. Умеренное локальное воспаление выявляется только при длительном контакте (до 5-ти минут) этих препаратов со слизистыми оболочками десен, щек и губ в группе некурящих женщин. Непрерывный контакт на протяжении 5 минут этих таблеток с мягкими тканями ротовой полости в группе курящих мужчин не вызывал локальных воспалений.
Установлено, что разжевывание коренными зубами таблеток, содержащих аскорбиновую кислоту, глюконат кальция и «Кодела-ка», не вызывает деминерализации зубной эмали их жевательной поверхности у здоровых взрослых добровольцев как в группе мужчин, так и в группе женщин независимо от курения.
Анализ фармакопейных статей и паспортов лекарственных средств, выданных отделами технического контроля (ОТК) заво-дов-изготовителей, показал отсутствие в перечне контролируемых показателей качества закисляющей активности, а также показателей распадаемости и растворимости таблеток в слюне или в иной жидкости, имитирующей физико-химические свойства слюны. Кроме этого, оказалось, что современные стандарты распадаемости и растворимости разных препаратов, содержащих аскорбиновую кислоту, разные, но ни один из них не гарантирует завершение распадаемости и растворимости таблеток в ротовой полости за безопасный для
тканей период.
Оказалось, что стандартизируется период распадаемости и растворимости таблеток только в стандартном растворе соляной кислоты, моделирующем условия взаимодействия таблеток с нормальным желудочным соком в «пустом желудке». Современные стандарты качества таблеток не предусматривают контроль их распадаемости и растворимости в иных условиях, в частности при низкой кислотности желудочного сока, имеющей место при патологии желудка либо при разведении желудочного сока водой и пищей. В то же время часть таблеток (например, таблетки, содержащие аскорбиновую кислоту) назначаются после еды, и при этом взаимодействие их с чистым желудочным соком исключается.
В опытах на бодрствующих поросятах показано, что уже через 1-2 минуты контакта с резцами и деснами любой из таблеток, содержащих аскорбиновую кислоту, пришееч-ная часть десны воспаляется (возникает локальный гингивит, проявляющийся припухлостью и гиперемией), а в местах контакта таблеток с зубами возникает локальная деминерализация эмали с образованием эрозии твердых тканей зуба. Полное исчезновение локального гингивита наступает через 2-3 часа, восстановление структуры разрушенной зубной эмали (реминерализация) завершается через 3 0- 36 часов после однократного 2минутного контакта ее с таблеткой. Контакт таблеток глюконата кальция (лишенных чрезмерной закисляющей активности) и таблеток «Коделак» (обладающих защелачивающей активностью) на протяжении 1 - 3 минут со слизистой оболочкой десен и с зубами вызывает гингивит обратимого характера, но не вызывает деминерализацию эмали.
В опытах на наркотизированных кошках в условиях лапоро- и гастротомии показано, что в слизистой оболочке пилорического отдела желудка через 5-6 минут непрерывного контакта ее с таблеткой аскорбиновой кислоты возникает повреждение по типу химического ожога. При увеличении продолжительности контакта до 10 минут степень выраженности этого повреждения увеличивается. ,':
Для предотвращения деминерализации зубной эмали от «кислых» и длительно распадающихся и растворяющихся таблеток аскорбиновой кислоты с участием добровольцев нами разработана технология разжевывания таблеток, исключающая чрезмерно продолжительный контакт таблеток с зубами и слизистой оболочкой щек и губ. Для этого таб-
летку помещают на язык, тут же запивают жидкостью (например, водой), затем прижимают плотно к небу и с помощью языка в присутствии жидкости непрерывно изменяют положение в пространстве между языком и небом, переворачивая и растирая об их поверхности, добиваясь полного разрушения за период до 5 минут. После этого образованный раствор и/или суспензию проглатывают, исключая контакт с зубами.
Исследования процессов внутрижелу-дочного перемещения таблеток на добровольцах показали следующее. Оказалось, что все современные прессованные таблетки (таблетки, содержащие аскорбиновую кислоту, глю-конат кальция и таблетки «Коделак») являются тонущими, поскольку приведенный удельный вес их превышает 1,1 г/см3, тогда как удельный вес желудочного содержимого может иметь значения в диапазоне 1,004 - 1,010 г/см3. Такие таблетки тонут в желудочном соке и размещаются в самых нижних отделах желудка. Причем, в положении пациента стоя или сидя все таблетки падают практически всегда в одно и то же место, а именно - на нижнюю поверхность привратника [3, 11], где они оказывают прижигающее действие [1, 7, 8]. Введение в желудок воды и других жидкостей не изменяет положение таблеток аскорбиновой кислоты, и они остаются неподвижно лежащими на дне полости желудка [5, 12, 13].
Нами разработан способ предотвращения ульцерогенного действия таблеток на слизистую оболочку желудка, сущность которого сводится к тому, что после перорального приема периодически не реже, чем через каждые 5 минут производят изменение положения лекарственной формы внутри желудка. Для этого производят надавливание рукой на живот в области эпигастрия либо циклически изменяют положение туловища пациента в пространстве, переводя его из вертикального положения в горизонтальное и обратно [6],
Заключение
Следовательно, качественные таблети-рованные препараты, содержащие аскорбиновую кислоту, способны в процессе рассасывания в ротовой полости вызывать локальное неспецифическое воспаление губ, щек, десен, языка и деминерализацию зубной эмали, а в процессе растворения в желудке вызывать локальное неспецифическое повреждение слизистой оболочки по типу химического ожога. В связи с этим стандартный перечень контролируемых показателей качества табле-тированных препаратов аскорбиновой кислоты требует пересмотра и модернизации, по-
скольку не учитывает потенциальную физико- тем лишения их чрезмерной закисляющеи ак-
химическую агрессивность препаратов для тивности, сокращения периода распадаемости
твердых и мягких тканеИ ротовоИ полости и и растворимости. Пока же (до изменения ка-
желудка. Эта локальная агрессивность вызва- чества та&геток:) та&летки с аскорбиновой кина, вероятнее всего, чрезмерной закисляющей слотой следует рассматривать как агрессив-
активностью препаратов, которая лежит в ос- ные препараты, способные при приеме внутрь
нове химической деминерализации эмали и вызывать деминерализацию зубной эмали и денатурации слизистой оболочки, прогресси- денатурацию слизистых оболочек по типу
рующих при увеличении продолжительности химического ожога, способствуя развитию
непрерывного контакта с ними. В связи с этим кариеса, ларингита, гингивита, стоматита, га-
повысить безопасность агрессивных таблеток стрита и язвенной болезни желудка.
аскорбиновой кислоты для тканей можно пу-
ЛИТЕРАТУРА
1. Коровяков, А.П. Индивидуальные особенности управления процессом физического перемещения твердых и жидких лекарственных форм внутри желудка / А.П. Коровяков, Я.М. Вахрушев, Н.С. Стрелков [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2003. -№1.- С. 3-32.
2. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. В двух частях. - 14-е изд. -Ч.1.-М., 2000.-540 с.
3. Плавающая таблетка [Текст]: пат. 2254121 Рос. Федерация : МПК7 А 61 К 9/20 / Уракова Н.А., Муравцева О.В., Ураков А.Л., Овчинникова Е.Н., Щербакова Н.В., Туленков A.M., Перцева НА.; заявитель и патентообладатель Уракова Наталья Александровна. - № 2003105584/15; заявл. 26.06.03; опубл. 20.06.05, Бюл. «Изобретения. Полезные модели».- 2005. - № 17. - С. 3.
4. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. - 11-изд. - 2004. - 1503 с.
5. Способ консервативного лечения патологии желудка [Текст]: пат. 2192868 Рос. Федерация : МПК7 А 61 К 33/08, А 61 Р/04 / Уракова Н.А., Коровяков А.П., Ураков А.Л., Корепанова М.В., Рязанцева Т.П., Кравчук А.П.; заявитель и патентообладатель Уракова Наталья Александровна.
- № 2001109145/14; заявл. 05.04.01; опубл. 20.11.02, Бюл. «Изобретения. Полезные модели». -2002. - № 32. - С.З.
6. Способ уменьшения ульцерогенного действия твердой лекарственной формы на слизистую желудка [Текст]: пат. 2263501 Рос. Федерация : МПК7 А 61 К 9/20, 31/661, 38/22 / Уракова Н.А. Ураков А.Л., Муравцева О.В., Овчинникова Е.Н., Гасников К.В; заявитель и патентообладатель Уракова Наталья Александровна. - № 2003100228/15; заявл.04.01.03; опубл. 10.11.05, Бюл. «Изобретения. Полезные модели». - 2005. - № 31. - С.З.
7. Стрелков, Н.С. Основы управления процессом пассивного перемещения обволакивающих, вяжущих, адсорбирующих и антацидных средств внутри желудка / Н.С. Стрелков, А.Л. Ураков, Т.М. Муравцева [и др.] // Тюменский медицинский журнал. - 2002. - № 2. - С. 33-34.
8. Стрелков, Н.С. Клинические особенности пассивной внутрижелудочной фармакокинетики вяжущих, обволакивающих, адсорбирующих и антацидных лекарственных средств / Н.С. Стрелков, А.Л. Ураков, АП. Коровяков [и др.] // Морфологические ведомости. - 2002. - № 3. -С. 95-96.
9. Ураков, А.Л. Как действуют лекарства внутри нас: Самоучитель по фармакологии / А.Л. Ураков. - Ижевск, 1993. - 432 с.
10. Ураков, А.Л. Основы клинической фармакологии / А.Л. Ураков. - Ижевск, 1997. - 164 с.
11. Ураков, А. Л. Плавающая таблетка как новая высоко безопасная разновидность твердой лекарственной формы лекарственных средств, предназначенных для введения в желудок / А.Л. Ураков, Н.А. Уракова, Е.Н. Овчинникова // Клиническая фармакология и терапия. - Казань, 2005,-№4.-С. 213-214.
12. Ураков, А.Л. Особенности перемещения таблеток внутри желудка при его промывании / А.Л. Ураков, Т.Б. Карлова, В.И. Шахов // Биомедицина. - 2006. - № 4. - С. 64-65.
13. Уракова, Н.А. Новые клинические возможности предотвращения ульцерогенного действия таблетированных лекарственных форм на желудок / Н.А. Уракова, А.Л. Ураков, Е.Н. Овчинникова // Клиническая фармакология и терапия. -2005. - № 4. - С. 214 - 215.
