CC BY
7УДК : 616.36 (0.48)
Обзор IV сессии «Дни гепатологии в
Крыму», Ялта, 6-7 октября 2006 года
Т. А. Цапяк
Крымский государственный медицинский университет им. С.И.Георгиевского, Симферополь
Ключевые слова: хронические вирусные гепатиты, алкогольная болезнь печени, стеатогепатит, циррозы печени, перекрестный синдром, противовирусная терапия
6-7 октября в г. Ялте, АР Крым состоялась очередная IV сессия, проведенная в рамках школы последипломного образования врачей, организованная Крымской ассоциацией гастроэнтерологов, кафедрой терапии и семейной медицины факультета последипломного образования Крымского государственного медицинского университета им. С. И. Георгиевского. В работе сессии приняли участие более 180 врачей разных специальностей (гастроэнтерологи, инфекционисты, терапевты, семейные врачи, гематологи, врачи отделений гемодиализа), в том числе и преподаватели высшей школы, главные специалисты различных регионов Украины.
Тематика программы была представлена докладами:
► профессора, руководителя гастроэнтерологического университета Almasio Piero L. (Палермо, Италия);
► профессора, заведующей кафедрой внутренних болезней №1 Донецкого государственного медицинского университета им. М.Горького, доктора медицинских
наук Губергриц Н.Б.;
►профессора, заведующей кафедрой терапии и семейной медицины факультета последипломного образования врачей Крымского медицинского университета им. С. И. Георгиевского, доктором медицинских наук Кля-ритской И.Л.;
► профессора, заведующего кафедрой гастроэнтерологии Днепропетровской государственной медицинской академии, доктора медицинских наук Степанова Ю.М.;
►кандидата медицинских наук, заместителя руководителя Центра молекулярной диагностики ФГУ «Центральный НИИ эпидемиологии», Чуланова В.П.(Москва);
►старшего научного сотрудника отделения гастроэнтерологии иПАГ АМНУ, кандидата медицинских наук Березенко В.С.;
►доцента, заведующего кафедрой инфекционных болезней Львовского национального медицинского университета им. Данила Галицкого Зинчука А.Н.;
►кандидата медицинских наук, ассистента кафедры инфекционных болезней Львовского национального медицинского универ-
ситета им. Данила Галицкого Телегина Д.Е.;
►кандидата медицинских наук, заведующего лабораторией эпидемиологии сахарного диабета института эндокринологии им. Комисаренко - Халангота Н.В.;
► ассистента кафедры терапии и семейной медицины факультета последипломного образования врачей Крымского медицинского университета им. С. И. Георгиевского - Цапяк Т.А.
В рамках работы сессии прошла пресс-конференция со средствами массовой информации Украины и Крыма, а также дискуссия по актуальным проблемам гепатологии в режиме вопросов и ответов.
Работу первого дня сессии открыл профессор Пьер Луиджи Алмазио докладом на тему «Пути к идеальной терапии хронического вирусного гепатита С: клинические перспективы и проблемы». В докладе профессора Алмазио отразилось прошлое, настоящее и будущее эпидемиологии, диагностики и лечения хронического вирусного гепатита С. Стоит отметить, что один из видных ученых-гепатологов Европы увидел понимание и заинтересованность
своих коллег с Украины. Прозву- ний период (1998-2008г.г.) соста-
чавшие в докладе цифры по рас- вит 279%, а вероятность печеноч-
пространенности ХГС в различ- ной смерти- 223% за тот же пери-
ных странах мира, а также указа- од. Пути передачи этого вируса
ние на то, что вирус гепатита С достаточно хорошо изучены, наи-
остается основной причиной фор- более актуальными по-прежнему
мирования хронических гепати- остаются гемотрансфузии, прове-
тов и циррозов печени подтвер- денные до 1992года, употребление
ждает актуальность этой пробле- внутривенных наркотиков и эндо-
мы в том числе и в нашей стране. назально - кокаина, пирсинг и та-
Украина, отмечено в сообщении, туаж, беспорядочные половые
как и вся восточная Европа, отно- связи, а также проведение гемо-
сится к регионам, где распростра- диализа. Диагностика хрониче-
ненность НСУ-инфекции состав- ских заболеваний печени, вызван-
ляет 1-2,4%, где характерно инфи- ных вирусом гепатита С, сегодня
цирование 1а, 1в, 2а, 2в, 2с, и 3а ге- доступна практически во всех
нотипами. регионах Украины и соответствует тем требованиям о которых го-
По данным итальянских коллег, ворил в своем докладе профессор
Алмазио. Вместе
HCV Infection: Worldwide Genotype Distribution
с тем, достаточно серьезной проблемой внутренних болезней остается проблема внепе-ченочных проявлений НСУ-ин-фекции, ее
своевременной диагностики и выбора тактики лечения. В своем сообщении проф. Алмазио обобщил многолетний собственный опыт и опыт своих европейских коллег по оценке эффективности и безопасности различных схем и
среди всех пациентов с выявлен- режимов противовирусной
ными А-НСУ в Италии на долю терапии и отметил что комбини-НСУ-ИЫА позитивных приходит- рованная терапия пегилирован-ся от 54,4 до 84,7%, а наибольшая ным интерфероном и рибавири-выявляемость в различных воз- ном сегодня является «золотым» растных группах А-НСУ прихо- стандартом лечения хронического дится на возраст старше 60 лет. вирусного гепатита С и компенси-Прогноз изменения эпидемиоло- рованных стадий цирроза печени, гической ситуации в отношении ассоциированных с НСУ-инфек-НСУ-инфекции не утешитель- цией. Алгоритмы ведения и леченый: прирост больных декомпен- ния таких пациентов, представ-сированными стадиями цирроза ленные в докладе, существенно не печени в исходе ХГС за десятилет- отличаются от уже известных и
Fang et al. Clin Liver Dis. 1997.
апробированных врачами нашей страны. Однако бесспорно интересными представляются перспективы противовирусной терапии, направления которых были подробно освещены в докладе. Это, прежде всего, внедрение в практику ингибиторов протеаз и полимераз, а также ви-рамидина. Но это уже вопросы будущего.
Работы сессии продолжилась докладом профессора Губергриц Н.Б.
«Цирроз печени: от фиброза к портальной гипертензии». В сообщении подробно рассмотрены па-томорфологические аспекты формирования и прогрессирования фиброза печени, клиническое и функциональное значение этой патологии печени; патогенез формирования цирроза печени и портальной гипертензии. Особое внимание уделено реальным возможностям проведения антифиброти-ческой терапии препаратами с доказанной эффективностью. В докладе приведены результаты гистологической оценки парных биопсий печени больных циррозом печени в исходе хронического вирусного гепатита С до и после проведения комбинированной противовирусной терапии Пе-гИнтерфероном а2Ь и рибавири-ном. На основании этих данных сегодня с уверенностью можно говорить, что с помощью этой терапии замедляется прогресси-рование вирусного цирроза печени, уменьшаются проявления портальной гипертензии и риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, а в некоторых случаях достигается обратное развитие цирроза печени.
Профессор Кляритская И.Л. в докладе «Перекрестный синдром» представила современный взгляд на варианты сочетания аутоиммунных заболеваний печени, гипотезы патогенетических механизмов развития, критерии диагностики и выбор тактики лечения в зависимости от доминирую-
Worldwide Prevalence
щего клинического варианта. В нинговых обследований лиц по сообщении обозначены уже апро- выявлению скрытых форм хрони-бированные и хорошо известные ческого вирусного гепатита С» ; препараты (урсодезоксихолевая дизайн и промежуточные итоги кислота, цитостатики, иммуноде- программы-скрининга, проведен-прессанты, глюкокортикостерои- ной Крымской ассоциацией гады), а также экспериментальные строэнтерологов по выявлению иммуносупрессивные стратегии. больных с внепеченочными про-Рассмотрена тактика фармако- явлениями HCV- инфекции, а та-терапии перекрестного синдрома кже пятилетний опыт
с учетом терапии резерва в случае применения комбинированной неэффективности терапии пер- противовирусной терапии ПегИ-вой линии различных клиниче- нтроном и Ребетолом пациентов с ских ситуаций. хроническим вирусным гепати-
Первый день сессии завершился том С и циррозом печени в исходе обзором главного гастроэнтероло- ХГС. Результатом этой работы
стало излече-
HCV Infection: 83 (из 86)
больных с ХГС с достижением долгосрочного вирусологического ответа и стабилизация течения цирроза печени у 3 (из 3) больных. Для улучшения качества диагностики и лечения хронических вирусных гепатитов, в 2006 году издан Крымский медицинский формуляр «Хро-
га МЗ АРК, президента Крымской нические вирусные гепатиты». ассоциации гастроэнтерологов, Итогом работы 1-го дня оказа-профессора Кляритской И.Л. «О лась исключительная возмож-состоянии проблемы хронических ность общения, обсуждения и об-вирусных гепатитов в Крыму». В мена опытом между специалиста-сообщении доложены законода- ми, объединенными проблемой тельная база работы над этой хронических диффузных заболе-проблемой (Министерства здраво- ваний печени. охранения АРК приказ 295 от Программа второго дня работы 22.11.2002г. «Об организации вы- сессии была насыщена сообщени-явления и оказания медицинской ями на самые актуальные практи-помощи больным, страдающим ческие вопросы, ответы на кото-хроническими вирусными гепати- рые ищет врач при каждой встре-тами»; приказ Министерства здра- че с пациентом. Современный вз-воохранения АРК №135 от гляд на значение гетерогенности 11.05.2006г. «О проведении скри- гепатотропных вирусов в клини-
WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000.
ческой практике, алгоритм диагностического поиска и лабораторного контроля над эффективностью противовирусной терапии были подробно представлены в докладе Чуланова В.П.. «Генетическая гетерогенность вирусов гепатита и ее клиническое значение». Проблема, поднятая докладчиком, оказалась столь злободневной, что последовавшие вопросы нарушили регламент работы сессии. В докладе обозначены определения понятий генотип, субтип, квазивид, их клиническое значение и их распространенность в мире. Клиническое значение гетерогенности вирусов тезисно представляется следующим:
✓ Фульминантное течение гепатита А более чем в 80% случаев ассоциировано с 1В, ША, УН генотипами
✓ Частота развитие ГЦК у НВУ-инфицированных в возрасте моложе 35 лет выше при инфицировании генотипом В
✓ Генотип А НВУ вызывает наиболее частую хронизацию инфекции, что в свою очередь повышает риск развития цирроза печени и ГЦК. Вместе с тем пациенты, инфицированные этим генотипом вируса, лучше отвечают на терапию интерферона-ми
✓ Клиническое значение генотипов НБУ:
- генотип II относительно менее патогенен, чем генотип I;
- генотип III связан с развитием фульминантного гепатита
✓ Инфицирование Ш генотипом вируса гепатита С приобретает в 92% случаев хроническое течение и с большей частотой, чем при инфицировании другими генотипами протекает с поражением желчных протоков
✓ Выраженность стеатоза печени при НСУ-инфекции доминирует при Ша генотипе
✓ Среди факторов, определяющих эффективность противовирусной терапии обозначены 2,3 генотипы НСУ минимальный фиброз печени, высокий уро-
вень РНК, возраст моложе 40 лет, женский пол Во второй части доклада Чула-нова В.П. «Определение вирусной нагрузки как основа алгоритмов диагностики и лечения вирусных гепатитов В и С» обозначены новые перспективные направления ПВТ и этапы клинических испытаний противовирусных препаратов, лабораторный контроль как фактор предсказуемости эффективности ПВТ и его место в алгоритме лечения хронических вирусных гепатитов В и С, а также значение вирусной нагрузки для прогноза и выбора лечебной тактики в отношении пациентов инфицированных НВУ. Важное клиническое значение имеют диагностические критерии хронического вирусного гепатита В:
✓ HBsAg выявляется >6 месяцев
✓ ДНК НВУ в сыворотке >105 копий/мл
✓ постоянно и периодически повышенный уровень АЛТ/ АСТ
✓ гистологические признаки активности гепатита (ИГА >4) Таким образом, актуальна роль
молекулярно-генетических методов в оптимизации алгоритмов лечения хронических вирусных гепатитов В и С:
-определении показаний к противовирусному лечению
-выборе оптимальной тактики лечения
-предсказании эффективности лечения
-оценке устойчивого ответа на лечение.
Работа второго дня сессии продолжилась докладом на тему «Стеатоз печени у больных хроническим вирусным гепатитом С », Зинчук А.Н. В сообщении дано определение понятию стеатоз, обозначены распространенность и факторы, способствующие его развитию у НСУ-инфицирован-ных. Представляются интересными особенности вирусного стеато-за:
^ чаще проявляется при 3а генотипе, при котором избыточно синтезируются и накапливаются
неструктурные белки;
^ нарушаются внутриклеточные механизмы захвата и транспорта триглицеридов, снижается синтез холестерина;
^ противовирусная терапия способствует успешной коррекции метаболических расстройств и редукции стеатоза при отсутствии других причин, приводящих к нарушению обмена в гепа-тоцитах.
В докладе также представлен собственный опыт наблюдения частоты и особенности стеатоге-патоза у 38 больных репликатив-ной формой хронического вирусного гепатита С.
Проблема тактики ведения пациентов с ХГС и нормальным уровнем АЛТ поднята в докладе Цапяк Т.А.. По мере накопления информации о НСУ-инфекции эволюционировало и самое понятие определения этих пациентов и сегодня эта категория больных рассматривается как ВГС - пациенты с нормальным уровнем АЛТ (СНАЛТ). Представленные результаты немногочисленных, но вместе с тем долгосрочных наблюдений естественного течения ХГС позволяет привести следующие аргументы в пользу стратегии «вмешательства»:
♦ Уровень АЛТ не является достоверным маркером активности некро-воспалительных изменений и фиброза в печени у НСУ - инфицированных.
♦ Исходно нормальный уровень АЛТ не является прогностическим фактором.
♦ 18-20% ВГС пациентов СНАЛТ имеют существенный фиброз ¿Р2 печени и прогрессирующее заболевание, даже при сохранении стойко нормальных уровней АЛТ.
♦ 15-20% случаев будут проявляться АЛТ подъемы при длительном наблюдении с существенным ухудшением течения заболевания.
♦ Переносимость, частота развития побочных эффектов и достижения УВО ВГС пациентами
СНАЛТ не отличаются от таковых для пациентов с повышенным уровнем сывороточного фермента.
И, наконец, практические рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, 2004г. обозначили индивидуализированный подход к проведению биопсии печени и противовирусной терапии независимо от уровня АЛТ.
В следующем докладе В.С. Бере-зенко представила клинико-пато-генетические и терапевтические аспекты хронического вирусного гепатита С у детей, а также собственный опыт наблюдения и лечения 64 детей с хронической НСУ- инфекцией. Отмечено, что доминирующими симптомами в клинике определялись астенове-гетативный синдром (77%) и незначительная гепатомегалия (78,4%), вместе с тем у 11% выявлены внепеченочные проявления -реактивный артрит и геморрагический васкулит. В 46,25% случаев наблюдалась минимальная активность ХГС по уровню АЛТ, в 75% ИГА по Knodell составил 1-2 балла, ГИФ по Metavir Fl- F2 у 58%, Fз в 25% наблюдений. В докладе представлены особенности метаболизма соединительной ткани у детей с хроническим вирусным гепатитом С, алгоритм ведения и коррекция доз и схем ИФН в зависимости от возраста. Акцентировано внимание докладчика на данные европейских коллег. Указано, что эффективность ИФН-терапии в зависимости от длительности течения ХГС распределяется следующим образом:
до 3-х лет - 63,6%; 3-5 лет -40,1%; 5-10 лет- 11,1%.
Частота стабильной ремиссии через 3-5 лет при проведении монотерапии ИФН у детей составляет 40%, УВО -35%. Тогда как при комбинированной терапии УВО достигает 67%. Отсутствие вирусологического ответа на ИФН-терапию наблюдалось преимущественно у детей с незначительными проявлениями активности по
Сучасна класифшащя порушень обмшу залша (сщерозга)
С1дерози
I
Гемохроматоз паренх1матозний
"L
Гемосiдероз (Ретикуло-ендотелiальний)
Г~
Iдiопатичний (спадковий) гемохроматоз
г 1 Л Г
Гематологiчний гемохроматоз
ч_ж_)
Циротичний Гемохроматоз
АлЫеитарний гемохроматоз
Хротчний гемод1ал1з
Масивт гемотрансфузи
/ л f л С \ В12-, фошево-
таласемш гемол!з Дефщитт —
V Анемп V J
Алкогольный ЦП
Д!ета
/ N f
Портосистемне ЯтрогенГ!
шунтування по зал!зу, вгт С
V V
данным морфологического исследования биоптатов печени. Наряду с хорошо известными побочными эффектами ПВТ у взрослых, в 13,2% случаев у детей может наблюдаться задержка роста.
В завершении доклада обозначены пути оптимизации терапии ХГС у детей: модификация доз ИФН, изменение сроков лечения (продолжения лечения до 72 недель при отсутствии РВО), назначение лечения направленного на угнетение фиброгенеза в печени при невозможности проведения ПВТ или ее неэффективности (ур-софальк, препараты силимарина, донаторы оксида азота).
В работе школы становится традиционной рубрика «трудный пациент», составляющая особый интерес для практикующих врачей. На 1У сессии в этой рубрике представлен доклад Ю.М.Степанова «Сочетанное поражение печени вирусного и алкогольного генеза». Актуальность выбранной темы подтверждают следующие, представленные в докладе, факты: у лиц, злоупотребляющих алкоголем, маркеры гепатитов В и С выявляются более чем в 50% случаев, а выживаемость больных вирусным циррозом печени при злоупотреблении алкоголем в течение 5 лет составляет 43%. Особен-
ностями смешанной патологии печени вирусного и алкогольного генеза являются синергизм негативного действия, быстрое про-грессирование болезни, повышение активности фиброза и как следствие увеличение частоты формирования цирроза печени и ГЦК, полиорганная недостаточность на фоне хронической алкогольной интоксикации, а также снижение эффективности ПВТ и недостаточная приверженность пациентов к терапии. Интересным представляется влияние алкоголя на прогрессирование HBV и HCV- инфекции и эффективность ПВТ, которое заключается в активации репликации вирусов, росте разнообразных квазивидов HCV и мутаций HBV, увеличении гибели (апоптоза) гепатоцитов, подавлении иммунного ответа хозяина, повышении уровня железа и нарастании стеатоза печени.
Особенностями маркерной диагностики вирусной инфекции у лиц, злоупотребляющих алкоголем, представляются следующими:
V выявление HCV RNA при отсутствии A-HCV;
V при ВГВ могут определяться анти-HBc в отсутствие маркеров "S"- системы ( HBsAg и A-HBs);
V низкие концентрации HCV
RNA и HBV DNA (в ряде случаев могут определяться только в тканях печени при отсутствии сывороточных маркеров).
В докладе подробно представлены алгоритмы лечения вирусного и алкогольного повреждения печени на разных стадиях.
Стратегически важными являются следующие выводы:
- у 60% больных ХГС, злоупотребляющих алкоголем, наблюдается рецидив после ПВТ;
- алкоголь усиливает побочные эффекты ПВТ;
- возможно развитие острого алкогольного гепатита на фоне ПВТ даже при употребление «безопасных» доз этанола (менее 40г в день);
- - необходимость соблюдения полного отказа от приема алкоголя пациентам, инфицированным вирусами гепатитов и/или находящихся на ПВТ.
Второй день работы школы ге-патологии продолжил Д.Е.Телегин докладом на тему «Неинва-зивные методы оценки гистологической активности и стадии фиброза хронического вирусного гепатита С ». Обращает внимание тот факт, что включенная в стандарт обследования больных с ХГС биопсия печени выполняется не чаще чем в 26% случаев. Причинами «непопулярности» этого метода, как указано в докладе, являются наличие противопоказаний и потенциальный риск пункцион-ной биопсии печени, а также вероятность развития побочных эффектов и непосредственно техническая сложность процедуры. Альтернативными неинвазивны-ми методами является использование основных биохимических сывороточных маркеров фиброза (FibroMAX) и метод эластометрии с помощью аппарата
«Фиброскан». В сообщении представлено соотношение результатов фибротеста со шкалами
Metavir, Knodell, Ishak. К диагностическим преимуществам сывороточных маркеров FibroMAX относятся возможность оценить по конечному результату стадию фиброза и степень активности, коррелирующими со шкалой Metavir; использовать в педиатрии и у больных с противопоказаниями к биопсии печени, у больных гемодиализа и после трансплантации почки. Отмечена валидность теста у больных с внепеченочными проявлениями, с коинфекцией вирусом гепатита В и ВИЧ, у ВГС-пациентов с нормальным уровнем АЛТ, при портальной гипертен-зии. Недостатками использования этих тестов являются возможность получения ложно-положительных (при гипербилирубинемии не связанной с хроническим вирусным гепатитом и снижении уровня гаптоглобина вследствие выраженного гемолиза) и ложноотри-цательных результатов (при обострении хронических воспалительных заболеваний).
Следующий доклад Д.Е.Телегина на тему «Диагностика и коррекция нарушений обмена железа при хроническом гепатите С». К неблагоприятным прогностическим факторам достижения стойкого вирусологического ответа, отмечено в докладе, наряду с 1-й генотипом вируса гепатита С, высоким уровнем виремии, длительным сроком инфицирования, мужским полом и возрастом пациента старше 40 лет, злоупотребле
нием алкоголем и синдромом холестаза относится синдром перегрузки железом. В сообщении обозначены современная классификация сидерозов, морфологическая характеристика, патогенез гемохроматоза и поздней кожной порфирии, принципы терапии и вероятность регресса этих патологических состояний после проведения комбинированной ПВТ.
Заострить внимание хотелось бы на опорных симптомах гемо-хроматоза: гиперпигментация кожи, выпадение волос на теле, гинекомастия, нарушение репродуктивной функции, снижение либидо и потенции, атрофия яичек, аменорея, гепато - и спле-номегалия, асцит и желтуха, поражение поджелудочной железы с развитием внешне - и внутрисекреторной недостаточности, поражение сердца и суставов, асте-новегетативный синдром.
В завершении работы сессии «Дни гепатологии в Крыму» затронута одна из наиболее актуальных тем коррекции побочных эффектов комбинированной противовирусной терапии - «ИФНа -зависимые заболевания щитовидной железы: патофизиология, эпидемиология, клинические аспекты», Халангот Н.Д.. В патогенезе развития этих патологических состояний препараты интерферона имеют прямой угнетающий эффект на синтез и экскрецию тиреоидных гормонов. Вероятность развития тиреотоксикоза
у больных, получающих ПВТ, составляет 3%, гипотиреоза -19%, чаще у женщин. В докладе подробно представлена тактика врача при выявлении тиреоидной патологии на фоне ПВТ. Стратегическими выводами для практического врача должны быть следующие:
-перед назначением препаратов интерферона необходимо исследовать уровень ТТГ, FТ4, Tg АЬ, ТРО АЬ, а также провести соно-графию щитовидной железы для диагностики уже имеющейся патологии;
- уже имеющаяся патология щитовидной железы не является противопоказанием для лечения больных с ВГС;
- препараты интерферона должны назначаться после коррекции дисфункции щитовидной железы
Огляд IV сесп «Дш гепатолопТ в Криму» Ялта, 6-7 жовтня 2006 року
Цапяк Т. А.
У стати представлен тези доповщей на черговiй IV сесп «Дт гепатологп в Криму», проведено!' у рамках школи тслядипломно'' освiти лiкарiв/ яка була оргатзована Кримською асоцiацieю гастроентерологiв/ кафедрою терапп i амейно'' медицини факультету тслядипломно'' освiти Кримського державного унiверситету iм. С. I. Георгieвського. Питання, розглянут на сесп, були присвяченi сучасним проблемам хротчних дифузних захворювань печшки i перспективним напрямам ix ршень.
Review of the IV session «The days of gepatology in the Crimea» Yalta, 6-7 October, 2006
T.A. Tsapyak
There are the theses of the reports of the IV session «The days of gepatology in the Crimea» in this article. This session was held within the doctor s postgraduate education. It was organized by the Crimean association of gastroenterologists, the Department of Therapy and Family medicine of Department postgraduate education of the Crimea Medical University. The questions, which were discussing during this session, were devoted to the modern problems chronic diffuse liver diseases and perspective directions of their decisions.
