CC BY
25
1022 Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(11)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-11-1022-1025
Original investigations
© МАМОНОВ А.В.. МАМОНОВ Р. А., 2017 УДК 615.373:578.245].03:616.36-002.2-022
Мамонов А.В.1, Мамонов Р.А.2
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ЦЕПЭГИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА-2Ь В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА C
'Институт профессионального образования ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский
университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава России, 119991, Москва;
2ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины» ФМБА России, 119435, Москва
Изучена эффективность и безопасность применения отечественного препарата пегилированного интерферона с международным непатентованным наименованием «цепэгинтерферон альфа-2b» в сочетании с рибавирином для лечения пациентов с хроническим гепатитом C, ранее не получавших противовирусной терапии, в повседневной амбулаторной практике. Представлен анализ клинических, биохимических показателей, вирусной нагрузки с использованием высокочувствительного метода определения (чувствительность до 15 МЕ/мл), данных генотипирования вирусной РНК, определения полиморфизма гена интерлейкина 28B и данных транзиентной эластометрии печени на фоне противовирусной терапии. На основании полученных данных обосновывается не худшая по сравнению с зарубежными аналогами эффективность и безопасность оригинального отечественного препарата для лечения пациентов с хроническим гепатитом C, ранее не получавших противовирусной терапии, не имеющих высокой степени фиброза или цирроза печени. Демонстрируется клинический пример инфицирования рекомбинантным вирусом 2k1b и предлагается подход к диагностике этого варианта инфекции
Ключевые слова : хронический гепатит C; цепэгинтерферон альфа-2b; транзиентная эластометрия печени; межгенотипный рекомбинантный вирус гепатита C RF1 2k/1b.
Для цитирования: Мамонов А.В., Мамонов Р.А. Эффективность и безопасность цепэгинтерферона альфа-2Ь в лечении хронического гепатита C. Клин. мед. 2017; 95 (11): 1022—1025. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-ll-1022-1025 Для корреспонденции: Мамонов Александр Васильевич — канд. мед. наук, доц. каф. терапии ИПО; e-mail: av-mamonov@yandex.ru
Mamonov A.V.1, Mamonov R.A.2
EFFICACY AND SAFETY OF CEPEGINTERFERON ALFA-2B IN THE RTEATMENT OF CHRONIC HEPATITIS C
1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov university), Moscow, Russia;
2 Federal Research and Clinical Centre of Physical-Chemical Medicine, Moscow, Russia
The features of the application ofpegylated interferon - Сepeginterferon alfa2b (cepeg-IFN) on the results of treatment of 20 patients with chronic hepatitis C in outpatient practice. The analysis of the clinical, biochemical, virological data and transient liver elastometry on the background of antiviral therapy with cepeg-IFN. Based on these data is justified is not the worst in comparison with foreign analogues the efficacy and safety of the original domestic product for the treatment ofpatients with chronic hepatitis C, not previously treated with antiviral therapy, without a high degree of fibrosis or cirrhosis. Demonstrated clinical example of treatmentfailure associated with infection with a recombinant virus 2k1b and proposes an approach to the diagnosis of this variant infection
K e y w o r d s: chronic hepatitis C; cepeginterferon alpha 2b; liver elastometry; recombinant HCV RF1 2k/1b.
For citation: Mamonov A.V., Mamonov R.A. Efficacy and safety of сepeginterferon alfa-2b in the rteatment of chronic hepatitis c
in outpatients . Klin. med. 2017; 95 (11): 1025—1025. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-11-1022-1025
For correspondence: Alexander V. Mamonov - MD, PhD, assistant professor of the Department of Therapy I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; e-mail: av-mamonov@yandex.ru. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship .
Received 07.12.16 Accepted 22. 12 .16
Хронический гепатит С (ХГС) — заболевание, длительно протекающее практически бессимптомно. Вместе с тем именно оно является одной из основных причин далеко зашедших стадий поражения печени (цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома). В мире вирусом гепатита С (НСУ) инфицировано около 160 млн человек [1—4]. Заболеваемость ХГС в Российской Федерации в течение многих лет остается высокой и в 2015 г. составила 38,04 на 100 тыс. населения [5].
С учётом значительного риска развития декомпен-сированных форм заболевания печени, внепечёночных проявлений НСУ-инфекции (смешанная криоглобули-
немия, поражение почек, неходжкинские В-клеточные лимфомы) современные международные рекомендации по лечению ХГС определяют всех пациентов с хронической НСУ-инфекцией как кандидатов для проведения этиологического лечения [1, 2]. В течение последних лет в противовирусной терапии (ПВТ) ХГС произошли существенные изменения. За рубежом разработаны и производятся препараты с прямым противовирусным действием (ППД); внедрены схемы терапии, позволяющие практически в 100% случаев добиться полной эра-дикации НСУ [1, 2, 6, 7]. Важно отметить, что лечение пациентов, находящихся на ранних стадиях заболева-
Клиническая медицина. 2017; 95(11)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-11-1022-1025
Оригинальные исследования
ния, ассоциировано с большей вероятностью успеха, меньшим риском развития нежелательных явлений и меньшими экономическими затратами, которые определяют высокую эффективность профилактики развития декомпенсации печёночной функции и гепатокар-циномы. Всё это предполагает активизацию работы по диагностике ХГС и как можно более раннему началу ПВТ. По данным национального регистра больных хроническими вирусными гепатитами, в настоящее время ПВТ в РФ получают лишь около 3,5% пациентов [8].
Европейская ассоциация по изучению заболеваний печени (EASL) рекомендует применять в лечении ХГС в основном безинтерфероновые режимы, базирующиеся на ППД [1,2]. Их применение в РФ ограничено как особенностями импорта (препараты, не прошедшие госрегистрацию, не могут применяться на территории РФ), так и очень высокой стоимостью. В учреждениях здравоохранения, организующих и проводящих ПВТ ХГС в амбулаторной практике, остаются высоко востребованными схемы, содержащие пегилированные интерфероны (ПЭГ-ИФН) [9].
Расширение возможности использования указанных схем связано с регистрацией отечественного оригинального препарата ПЭГ-ИНФ с международным непатентованным наименованием «цепэгинтерферон альфа-2Ь» (цепэг-ИФН), имеющего приблизительно в 2 раза меньшую стоимость, чем его импортные аналоги [9]. Этот препарат всё чаще используется при проведении ПВТ в сочетании с рибавирином (двойная терапия), а также в сочетании с рибавирином и ППД симе-превиром.
Материал и методы
Обследовано 20 больных ХГС, получавших лечение в 2014—2015 гг. в Поликлинике № 1 ФНКЦ ФХМ ФМБА РФ с использованием цепэг-ИФН в сочетании с рибавирином. Все пациенты (10 женщин и 10 мужчин) были работающими гражданами РФ в возрасте от 21 года до 62 лет (старше 40 лет — 45%). Доказанный «стаж» HCV-инфекции варьировал от 1 года до 22 лет (не менее 3 — у 55%). Ранее ни один больной этой группы не получал ПВТ.
До начала лечения у всех пациентов проведено общепринятое клиническое, инструментальное и лабораторное обследование, в результате которого были исключены противопоказания для лечения цепэг-ИФН в сочетании с рибавирином и наличие клинически выраженного цирроза печени. Минимальная активность гепатита (уровень аланинаминотрансферазы —АЛТ — не выше двух верхних значений нормы) установлена у 10 обследованных, и у 10 пациентов зарегистрирована умеренная активность АЛТ (от 3 до 5 верхних значений нормы).
Специальная программа обследования включала количественное определение РНК HCV в крови методом полимеразной цепной реакции (Hoffmann-La Roche, Щвейцария) с линейным диапазоном 15—
100 000 000 МЕ/мл; генотипирование HCV и исследование полиморфизма гена интерлейкина 28B (ПМГ IL28B) в локусах rs12979860 и rs8099917; измерение плотности печени с помощью транзиентной эластоме-трии (ТЭ) на аппарате Fibroscan.
Вирусная нагрузка до начала лечения оказалась ниже 800 000 МЕ/ мл лишь у 2 пациентов с генотипом (Gt)1b HCV. Gtlb HCV диагностирован у 10 человек, Gt 2 — у 2 человек и Gt 3 — у 8. ПМГ IL28B в виде аллелей CT/TT выявлен у 25% пациентов, CT/TG — у 25% и TT/GG — у 1 пациента..
По данным ТЭ, плотность печени менее 6 kPa (фиброз 0 по шкале METAVIR) определялась у 55% пациентов, от 6 до 8 kPa (фиброз I стадии) у 20%, от 8 до 10 kPa (фиброз II стадии) у 15%, а плотность более 10 kPa, что соответствует фиброзу III—IV стадии у 10%.
Все больные получали цепэг-ИФН в дозе 1,5 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю и рибавирин в суточной дозе от 800 до 1200 мг. Курс терапии при Gt 1b составлял 48 нед, а при Gt 2 и Gt 3 —24 нед.
Оценка эффективности лечения проводилась по биохимическим параметрам активности гепатита и количественному определению РНК HCV с чувствительностью до 15 МЕ /мл. После 4 нед лечения оценивался быстрый вирусологический ответ (БВО), который констатировался при неопределяемом уровне виремии. После 12 нед терапии оценивался ранний вирусологический ответ (РВО), который обозначался как «полный» при неопределяемом уровне виремии и как «частичный» (чРВО) при сохранении виремии, если её уровень уменьшился не менее чем на десятичный логарифм по сравнению со стартовым. После завершения терапии (24 или 48 нед в зависимости от Gt HCV) оценивался эффект по окончании терапии, а через 24 нед после окончания лечения — устойчивый вирусологический ответ (УВО24). ТЭ в динамике проводилась на стадии оценки РВО и УВО24.
БВО получен у 90% пациентов с Gt 2 и Gt 3 HCV. В группе с Gt 1b HCV вирус в крови в этот срок не выявлялся лишь у 2 пациентов, не имеющих ПМГ IL28B, с виремией менее 800 000 МЕ/мл и невысокой плотностью ткани печени. У всех пациентов, достигших БВО, отмечена нормализация уровня АЛТ.
Полный РВО (авиремия) зарегистрирован у 90% пациентов с Gt 2 и Gt 3 HCV и у 80% — с Gt 1b HCV. При этом у всех остальных больных получен чРВО. По общепринятым правилам ПВТ в этих случаях не отменялась.
Все пациенты с Gt 2 и Gt 3 HCV были пролечены в течение 24 нед, больные с Gt 1b — 48 нед. Ни в одном случае не зарегистрировано отсутствия ответа на терапию (no responder) или вирусологического прорыва. У всех пациентов к сроку окончания терапии РНК HCV в крови не определялась, уровень АЛТ был нормальным.
Анализ окончательной эффективности ПВТ с цепэг-ИФН показал, что УВО 24 был получен у 70% больных с Gt 1b HCV и у 70% больных с Gt HCV не 1.
Оценка безопасности терапии проводилась ежемесячно и включала клиническое обследование, лабораторный контроль (общий и биохимический анализ крови, определение уровня тиреотропного гормона, общий анализ мочи) и оценку шкалы депрессии.
У всех пациентов в процессе лечения регистрировались те или иные нежелательные явления, типичные для лечения препаратами ПЭГ-ИФН в сочетании с ри-бавирином: астенический синдром, субфебрилитет, мышечная боль, лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
Следует отметить, что уже к сроку 12 нед лечения ни один пациент не пользовался фармацевтическими препаратами для устранения гриппоподобных проявлений. За весь срок лечения ни один пациент не имел дней нетрудоспособности, связанных с ПВТ. Ни у одного больного в ходе ПВТ не отмечено нарастания симптомов депрессии, потребовавших коррекции доз ПВТ или применения антидепрессантов. Также не отмечено серьёзных местных проявлений на введение цепэг-ИФН. Снижение уровня нейтрофилов, эритроцитов, тромбоцитов ни в одном случае не имело такой выраженности, которая потребовала бы применения корректоров гемопоэза. Двум пациентам была уменьшена доз рибавирина из-за снижения уровня гемоглобина менее 100 г/л с последующей нормализацией показателя через 4 нед. У 2 пациентов отмечались симптомы дисфункции щитовидной железы, которые удалось полностью компенсировать препаратами ти-реоидных гормонов.
Таким образом, цепэг-ИФН в сроки лечения больных ХГС от 24 до 48 нед характеризуется приемлемым профилем безопасности. Все побочные эффекты этого препарата, зарегистрированные у наших пациентов, присущи любым другим препаратам ПЭГ-ИНФ, ранее использовавшимся в амбулаторной практике [1, 6, 7, 9].
По данным ТЭ, на фоне ПВТ происходило снижение плотности печени. Наиболее выраженной была динамика в срок 12 нед лечения, к которому во всех случаях наблюдения отмечались РВО и нормализация активности АЛТ. Снижение плотности печени к этому сроку (у большинства пациентов более чем на 1 kPa), вероятно, связано с уменьшением или ликвидацией воспалительных изменений. У пациентов, достигших УВО 24, происходило дальнейшее снижение плотности, достигавшее значений стадии 0 по шкале METAVIR, что, по-видимому, свидетельствует о наличии у цепэг-ИФН антифибротического эффекта, не менее выраженного, чем у импортных ПЭГ-ИФН.
Рецидив заболевания (возобновление виремии после её полного отсутствия в срок окончания терапии) развился у 2 пациентов с Gt 3 HCV, имевших отрицательные предикторы прогноза эффективности. У 1 пациента таким предиктором была высокая плотность печени 26 kPa (фиброз 4 стадии), а у другого — сопутствующее заболевание — гемофилия A и связанное с этим инфицированием в раннем детском возрасте. Рецидив
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(11)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-11-1022-1025
Original investigations
ХГС отмечен у 3 больных с Gt 1b HCV, имевших неблагоприятный ПМГ IL28B, вирусную нагрузку более 800 000 МЕ/мл и не имевших полного РВО.
Мы наблюдали рецидив ХГС у больного К., 37 лет, с Gt 2 HCV (плотность печени до начала терапии менее 6 kPa, стаж болезни более 10 лет, виремия до лечения 3 055 504 МЕ/мл, генотип Gt IL28B — C/T, T/G ПМГ IL28B в виде аллелей C/T, T/G), не имевшего БВО (вирусная нагрузка через 4 нед лечения 16 713 МЕ/мл) и имевшего лишь чРВО. Подобная вирусологическая динамика абсолютно нехарактерна для Gt 2 HCV, в связи с чем после развития рецидива было выполнено исследование РНК HCV с секвенированием в лаборатории «Центр молекулярной диагностики» (проф. В.П. Чуланов), которое выявило наличие рекомбинантного вируса 2k/1b наличие рекомбинантного HCV 2k/1b. Таким образом, причина неэффективности лечения пациента с исходным Gt 2 HCV — инфицирование межгенотип-ным рекомбинантным HCV RF1 2k/1b. Его структурные гены принадлежат к субтипу 2k, а неструктурные — к субтипу 1b [10]. Распространённость в Москве — около 1% всех инфицированных HCV [11]. Этот вирус чаще встречается у выходцев из кавказского региона [12]. С января по апрель 2016 г. больной К. принимал комбинацию ППД софосбувира и ледипасвира (400 и 90 мг соответственно в 1 таблетке) по 1 таблетке в сутки в течение 12 нед. Лечение прошло без побочных эффектов и позволило добиться УВО24.
Результаты наблюдения позволили прийти к выводу о том, что отсутствие БВО на лечение цепэг-ИФН и рибавирином у пациентов с Gt 2 HCV может быть связано с инфекцией межгенотипным рекомбинантным вариантом HCV типа RF1 2k/1b и является показанием для уточнения генотипа Gt HCV c помощью секвениро -вания вирусной РНК.
Заключение
Таким образом, материалы нашего исследования, выполненного в условиях амбулаторной практики, свидетельствуют о том, что комбинация отечественного препарата цепэгинтерферона альфа-2Ь с рибавирином является эффективной и безопасной терапевтической схемой для лечения пациентов с хроническим гепатитом C, ранее не получавших противовирусной терапии. Полученные результаты обосновывают целесообразность первоочередного применения такого лечения у больных хроническим гепатитом C, не имеющих высокой степени фиброза печени, длительного анамнеза заболевания при инфицировании в раннем детстве и сочетания генотипа 1b вируса гепатита C с неблагоприятными формами полиморфизма гена интерлей-кина 28B, которые составляют около 70% пациентов, наблюдающихся в нашей поликлинике и до сих пор не получивших противовирусной терапии, в том числе по причине ограниченных финансовых возможностей.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Клиническая медицина. 2017; 95(11)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-11-1022-1025
Оригинальные исследования
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
1. European Association for Study of Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C. 2015. J.Hepatol. 2015; 63(1): 199—236.
2. European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2016 . J. Hepatol. 2017; 66(1): 153—94. Доступно по: http://dx.doi.org/10.1016/j. jhep.2016.09.001
3. Lavanchy D. The global burdgen of hepatitis C. Liver Int. 2009; 29(Suppl. 1): 74—81.
4. Sheppard C.W., Finelli L., Alter M.J. Global epidemiology of hepatitis C virus infection . Lancet Infect. Dis. 2005; 5(9): 558—67.
5. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь—декабрь 2015 года (по данным формы №1 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях»). Доступно по: http://rospotrebnadzor.ru/activities/ statisticalmaterials/statictic_details.php?ELEMENT_ID = 5525 Ссылка активна на 05.09.2016.
6. Ghany M.G., Nelson D.R., Strader D.B., Thomas D.L., Seeff L.B. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2011; 54(4): 1433—44.
7. Sarrazin C., Hezode C., Zeuzem S., Pawlotsky J.M. Antiviral strategies in hepatitis C virus infection . J. Hepatol. 2012; 56(Suppl. 1): S88—100.
8. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Дудина К.Р., Шутько С.А., Сафиул-лина Н.Х., Белый П.А., Рахманова А.Г., Хубутия М.Ш., Яку-шечкина Н.А. Социально-экономическое бремя гепатита C: методология оценки и трудности расчёта в Российской Федерации. Доступно по: http://www.healtheconomics.ru/item/14159-sotsialno-ekonomicheskoe-bremya-gepatita-s-metodologiya-otsenki-i-trudnosti-rascheta-v-rossijskoj-federatsii Ссылка активна на 05.09.16.
9. Маевская М.В., Знойко О.О., Климова Е.А., Максимов С.Л., Кижло С.Н., Петроченкова Н.А., Нагимова Ф.И., Линькова Ю.Н. Лечение больных хроническим гепатитом С препаратом цепэг-интерферон альфа-2Ь в сочетании с рибавирином (Итоговые результаты рандомизированного сравнительного клинического исследования). Российский журнал гастроэнтерологии, гепа-тологии, колопроктологии. 2014; 24(2): 53—64.
10. Kalinina O., Norder H., Mukomolov S., Magnius L.O. A natural intergenotypic recombinant of hepatitis C virus identified in St. Petersburg. J. Virol. 2002; 76(8): 4034—43. DOI: 10.1128/ jvi.76.8.4034—4043.2002.
11. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Характеристика отдельных групп высокого риска заражения вирусами гепатитов B, C и D. Дальневосточный журнал инфекционных болезней. 2004; 5: 3—11.
12. Hedskog C., Doehle B., Chodavarapu K., Gontcharova V., Crespo Garcia J., De Knegt R. et al. Characterization of hepatitis C virus inter-genotypic recombinant strains and associated virologic re-
sponse to sofosbuvir/ribavirin . Hepatology. 2015; 61(2): 471—80. doi:10.1002/hep.27361.
REFERENCES
1. European Association for Study of Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2015. J. Hepatol. 2015; 63(1): 199—236.
2. European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2016 . J. Hepatol. 2017; 66(1): 153—94. Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j. jhep.2016.09.001
3. Lavanchy D. The global burdgen of hepatitis C. Liver Int. 2009; 29(Suppl. 1): 74—81.
4. Sheppard C.W., Finelli L., Alter M.J. Global epidemiology of hepatitis C virus infection . Lancet Infect. Dis. 2005; 5(9): 558—67.
5. Federal'naya sluzhba po nadzoru v sfere zashchity prav potrebite-ley i blagopoluchiya cheloveka. Infectious morbidity in the Russian Federation for January-December 2015 [Infektsionnaya zabolevae-most' v Rossiyskoy Federatsii za yanvar'—dekabr' 20l5goda (po dannym formy №1 «Svedeniya ob infektsionnykh i parazitarnykh zabolevaniyakh»).]. Available at: http://rospotrebnadzor. ru/activi-ties/statisticalmaterials/statictic_details.php?ELEMENT_ro = 5525 (in Russian)
6. Ghany M.G., Nelson D.R., Strader D.B., Thomas D.L., SeeffL.B. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2011; 54(4): 1433—44.
7. Sarrazin C., Hezode C., Zeuzem S., Pawlotsky J.M. Antiviral strategies in hepatitis C virus infection . J. Hepatol. 2012; 56(Suppl. 1): S88—100.
8. Yushchuk N.D., Znoyko O.O., Dudina K.R., Shut'ko S.A., Safiulli-na N.Kh., Belyy P.A., Rakhmanova A.G., Khubutiya M.Sh., Yakush-echkina N.A. Socio-economic burden of hepatitis C: assessment methodology and the difficulties of calculation in Russian Federation [Sotsial'no-ekonomicheskoe bremya gepatita С: metodologiya otsen-ki i trudnosti rascheta v Rossiyskoy Federatsii]. Available at: http:// www.healtheconomics.ru/item/14159-sotsialno-ekonomicheskoe-br-emya-gepatita-c-metodologiya-otsenki-i-trudnosti-rascheta-v-rossijs koj-federatsii (in Russian)
9. Maevskaya M.V., Znoyko O.O., Klimova E.A., Maksimov S.L., Kizh-lo S.N., Petrochenkova N.A., Nagimova F.I., Lin'kova Yu.N. Treatment of chronic hepatitis С patients with the cepeginterferon alfa-2b in combination with ribavirin . Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2014; 24(2): 53—64. (in Russian)
10. Kalinina O., Norder H., Mukomolov S., Magnius L.O. A natural in-tergenotypic recombinant of hepatitis C virus identified in St. Petersburg . J. Virol. 2002; 76(8): 4034—43. doi: 10.1128/jvi.76.8.4034— 4043.2002.
11. Shakhgil'dyan I.V., Mikhaylov M.I., Onishchenko G.G. Characterization of certain groups at high risk of infection with hepatitis viruses B, C and D. Dal'nevostochnyy zhurnal infektsionnykh bolezney. 2004; (5): 3—11. (in Russian)
12. Hedskog C., Doehle B., Chodavarapu K., Gontcharova V., Crespo Garcia J., De Knegt R. et al. Characterization of hepatitis C virus inter-genotypic recombinant strains and associated virologic response to sofosbuvir/ribavirin . Hepatology. 2015; 61(2): 471—80. doi: 10.1002/hep.27361.
Поступила 07.12.16 Принята в печать 22.12.16
