CC BY
7УДК: 616.36 (0.48)
Обзор материалов. «Школа гепатологов»
20-26 мая 2005 г., Москва
Т.А. Цапяк
Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, Симферополь
Ключевые слова: хронический гепатит, биопсия печени, внепеченочные проявления, противовирусная терапия
20-26 мая 2005 года в Москве (Россия) состоялась традиционная «Школа гепатологов» . Основные вопросы гепатологии были представлены ведущими учеными России, сотрудниками научных центров Москвы (ММА им. И.М.Сеченова, НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева, Федерального научно-методического центра ПБ СПИД МЗ РФ, НИИ вирусологии им Д.И. Ивановского РАМН), которые во многом определяют стратегию и тактику современной практической гепа-тологии.
На симпозиумах было представлено 23 доклада, отражающих современные взгляды на вопросы эпидемиологии, диагностики, семиотики, лечения и профилактики хронических диффузных заболеваний печени. В ходе работы «Школы» обсуждались перспективы решения проблем гепатологии.
В лекции «Современные методы диагностики хронических заболеваний печени. Хронический гепатит: определение, классификация, степень активности, стадии...» Т.Н. Лопаткина осветила эволюцию представлений о хронических вирусных заболеваниях печени от катаральной желтухи до открытия гепатотропного вируса TTV.
Этапы развития хронических вирусных диффузных заболеваний печени представлены следующей цепочкой: острый гепатит -хронический гепатит - цирроз печени - гепатоцеллюлярная карцинома. Ежегодная прогнозируемая заболеваемость безжелтушными формами ХВГ в 6-8 раз превышает диагностируемые желтушные формы. Остается общепринятым определение хронического гепатита (по S. Sherlock) как хронического воспалительного процесса в печени, протекающего без улучшения по меньшей мере в течение 6 месяцев и характеризующегося
различной степенью выраженности некрозов гепатоцитов и лим-фогистиоцитарной инфильтрацией стромы.
С позиции современной гепа-тологии протокол обследования больного ХГ включает исследования сывороточных маркеров вирусов гепатита, аутоантител (ANA.AMA.SMA.LKM.LM), це-рулоплазмина, железа сыворотки, % насыщения трансферрина железом, ферритина, ревматоидного фактора, LE-клеточный феномена, антител к кардиолипину. К современным инструментальным методам диагностики заболеваний печени отнесены УЗИ, биопсия, лапароскопия, сцинтигра-фия, ЭРХПГ, КТ, МРТ, эмисси-оно-позитронная сцинтиграфия. Наибольшую достоверность диагноза хронического гепатита подтверждают данные гистологического исследования печени. Международным стандартом оценки биопсии печени являются индекс гистологической активности
(ИГА) и гистологический индекс фиброза, общепринятыми для определения этих индексов являются системы Knodell К О и Ме1ау1г.
Этими системами предусмотрена корреляция ИГА и клинической активности гепатита (по Knodell.1981г. и соавт.): минимальная (1-3 балла) — А0, низкая (4-8 балла)-А1, умеренная (9-12 баллов)-А2, высокая (1318 баллов)-А3; так как уровень трансаминаз крови далеко не всегда отражает истинную активность воспалительно-некротических изменений в печени. Гистологическая оценка стадии фиброза также основана на бальной системе и отражает распространенность и наличие портальных септ.
Были дополнены и уточнены показания для проведения биопсии печени:
• верификация диагноза, уточнение стадии поражения, активности процесса при хронических диффузных заболеваниях печени;
• характеристика внутрипе-ченочного холестаза (ранняя диагностика ПБЦ, ПСХ);
• уточнение характера поражения печени при «изолированных» изменениях биохимических тестов;
• морфологическая характеристика объемных образований печени;
• выявление поражений печени при системных заболеваниях.
• оценка эффективности лечения;
• изучение состояния донорской печени до и после пересадки.
А также противопоказания:
• нарушения гомеостаза;
• обструктивный внепеченоч-ный или выраженный внутрипече-ночный холестаз;
• поддиафрагмальный абсцесс;
• правосторонний плеврит;
• гнойный холангит;
• напряженный асцит;
• сосудистые поражения печени;
• нарушения кровообраще-
ния.
В лекции четко определены показания, а, следовательно, и возможности диагностической лапароскопии: поражение брюшины, уточнение природы асцита и гепатоспленомегалии, оценка распространенности злокачественных новообразований органов брюшной полости, проведение биопсии под контролем зрения (печени, брыжеечного лимфоузла, брюшины, селезенки и др.).
Актуальные вопросы эпидемиологии, патогенез, печеночные и внепеченочные проявления хронического вирусного гепатита С Лопаткина Т. Н. представила в следующем докладе. Клинически значимы данные о высоком уровне репликации (1010 новых копий в день) и мутации (что делает невозможным создание вакцины) НСУ.
К факторам, осложняющим течение ХГ вирусной этиологии, отнесены лекарственная непереносимость, вакцинации, прививки, физио- и бальнеотерапия, инсоляции, алкоголь, наркотики, оперативные вмешательства, беременность и аборты.
Спектр клинических проявлений ХЗП вирусной этиологии распределяется следующим образом: 25% приходится на бессимптомное течение, в 31% случаев имеются печеночные признаки, 44% составляют внепеченочные проявления. Высокий удельный вес вне-печеночных проявлений, длительное бессимптомное течение требуют проведения скрининга всех больных, обращающихся за медицинской помощью. Диагностически значимой при вирусных гепа-тотропных инфекциях является ПЦР. Возможность этого метода обследования - подтверждение инфекции НВУ, НСУ в спорных случаях (в 10% при алкогольной болезни печени, на фоне иммуно-супрессивного лечения, при наличии криоглобулинемии метод И ФА дает серонегативный ответ), диагностика инфекции у доноров, ранняя диагностика ОВГ С, конт-
роль за перинатальной передачей вируса, определение показаний к назначению ПВТ и контроль ее эффективности.
Спектр внепеченочных проявлений хронических вирусных заболеваний печени достаточно широк, что делает проблему ранней своевременной диагностики вирусного поражения печени общетерапевтической. Следует особо отметить, что для двух нозологических форм- узелкового периар-териита и криоглобулинемическо-го васкулита доказана роль НВУ-и НСУ-инфекции соответственно в качестве основного этиологического фактора. К внепеченочным проявлениям, отвечающим, как правило, отрицательной динамикой на ПВТ относятся аутоиммунный тиреоидит, красный плоский лишай, миокардит, полимиозит, фиброзирующий альвеолит, ревматоидный артрит, аутоиммунная гемолитическая анемия, витили-го.
Т. Н. Лопаткина продолжила работу «Школы» докладом, посвященным алкогольной болезни печени. Подробно рассмотрены диагностические и морфологические признаки данной нозологии. Обратить Ваше внимание хочется на следующие особенности АБП:
острый алкогольный гепатит имеет три варианта течения: бессимптомный 48%, желтушный — 49%, холестатический — 13% (последний в 70% случаев дает летальный исход); вторым на наш взгляд важным моментом ведения данной категории больных является ответ на терапию витамином К — повышение ПТИ на фоне лечения является прогностически благоприятным фактором.
Приоритетными в лечении АБП остаются препараты с цитоп-ротективным, антиоксидантным и нормализующим обмен липидов действием.
Завершая первый день работы гепатологической школы, Т. Н. Лопаткина уделила академический час современным представлениям о неалкогольном стеатогепа-
Табл. 1
Осложнения Коррекция
• Гриппоподобный синдром • Слабость • Анемия • Депрессия • Сыпь • Нейтропения • парацетамол, жидкость • физические упражнения • коррекция дозы рибавирина • антидепрессанты,снотворные • стероидные мази • коррекция дозы интерферона • назначение колониестимули-рующих факторов
тите. Ключами к диагностике этой патологии являются:
• исключение ХВГ;
• исключение алкогольного и лекарственного поражения печени;
• длительное и необъяснимое повышение трансаминаз;
• ультразвуковые признаки жировой инфильтрации печени.
Второй день работы «Школы» был представлен докладами Э.З. Бурневича, осветивших проблемы морфологической характеристики хронического гепатита; эпидемиологии, патогенеза, диагностики и профилактики хронических гепатитов В и D, цирроза печени и генетически-детерминированных заболеваний (гемохроматоза и болезни Вильсона-Коновалова). Проблема ХВГ в силу эволюции представлений о них и возможностях этиопатогенетического лечения вызывает наибольший интерес. От заболеваний печени, вызванных НВУ, в мире ежегодно
умирает до 2 млн. человек. Риск инфицирования HBV
при гемотрансфузиях в 1,5 раз превышает вероятность инфицирования HCV и в 8 раз возможность заражения ВИЧ. На сегодняшний день выделено 6 генотипов вируса гепатита В, однако их клиническое значение пока не изучено. HBV не обладает прямым ци-топатическим действием, поражение печени обусловлено иммуно-опосредованным лизисом инфицированных гепатоцитов.
Клинико-серологические варианты хронической HBV-инфекции:
1. Классическая форма («wild» - дикий тип): HBsAg + , HBeAg+/ HBeAb-; высокий или умеренный уровень виремии ( HBV DNA> 106 копий/мл), гистологически - гепатит различной степени активности, требует проведения противовирусной терапии;
2. HBeAg- негативная форма ( pre / core- мутант): HBsAg+ , HBeAg- / HBeAb+; высокая или умеренная вирусная нагрузка; гистологически- гепатит различной степени активности, требует проведения противовирусной терапии;
3. Неактивное носительство HBsAg («inactive carrier»): HBsAg + , HBeAg-/ HBeAb+; низкий или очень низкий уровень виремии (у некоторых может отсутствовать); «резидуальный» гепатит по клинико-морфологическим данным, прогноз в целом благоприятный, но не исключается реактивация инфекции; ПВТ не показана;
4. Латентная форма («occult» «silent»): HBsAg-, HBeAb+ и/или HBcAb+ или отсутствие всех маркеров HBV. Спектр идентичен «past-infection».Очень низкий уровень виремии (HBV DNA <103 копий/мл). Чаще всего отсутствие активности, ПВТ не показана.
5. Вакцино- или диагности-кум- ускользающая форма: HBsAg- (не выявляется обычными тест-системами из-за дефекта строения); высокий или умеренный уровень виремии (HBV DNA>104 копий /мл); морфологически - гепатит различной степени активности; распространенность мало изучена, вызывает развитие заболевания несмотря на вакцинацию или профилактику специфическим HBIg. Показана ПВТ.
Таким образом, из трех кли-нико-серологических форм HBV-инфекции ПВТ показана при НВеАg —позитивной и НВеАg — негативной формах и не целесообразна при неактивном носи-тельстве HBsAg. Показаниями для ПВТ при ХГВ являются повышение активности аланинами-нотрансферазы в 2 раза и более, умеренная и высокая активность печеночного процесса по данным биопсии, наличие перипортально-го фиброза, HBV ДНК более 105 копий в 1 мл. Средствами первой линии при НВеА —позитивной форме ХГВ являются препараты
Табл. 2
рекомбинантного и пегилирован-ного ИФН-альфа.
Частота
формирования цирроза при хроническом гепатите В:
• ХГ низкой или умеренной активности (АЛТ/АСТ- 2-5 N в течение 15-20 лет у 30% больных
• ХГ высокой активности (АЛТ/АСТ > 5-10 N мостовидные некрозы) - в течение 5-10 лет у 50% больных
До назначения и при проведении лечения ХГВ рекомендуется обследование на наличие внепече-ночных поражений, которые могут:
• подвергаться обратному развитию на фоне противовирусной терапии;
• впервые появляться или приобрести более тяжелый характер на фоне лечения интерфероном (аутоиммунный тиреоидит, полиартрит, периферическая ней-ропатия и др.);
• являться показанием для назначения кортикостероидов
(миокардит, полимиозит, фибро-зирующий альвеолит, легочной гранулематоз, синдром Шегрена, тубулоинтерстициальный нефрит и др.).
Заболевания, при которых доказана этиологическая роль HBV:
• Узелковый периартериит
• Хронический гломеруло-нефрит
В лекции Э.З. Бурневича отмечены
Особенности течения хронического гепатита D:
• высокая активность печеночного процесса;
• быстро прогрессирующее течение с исходом в цирроз;
• большая частота аутоиммунных нарушений;
• резистентность к противовирусной терапии.
Аутоиммунные нарушения при ХГД характеризуются обнаружением различных сывороточных аутоантител, прежде всего апИ^КМ-3; высоким уровнем гамма-глобулинов сыворотки. Частота внепеченочных поражений не отличается от таковых при хроническом гепатите В.
Современная стратегия про-
тивовирусной терапии хронических гепатитов В и С, национальный опыт противовирусной терапии хронического гепатита С, лечение циррозов печени в исходе хронических вирусных гепатитов были освещены в докладах Лопат-киной Т.Н., Никулкиной Е.Н., Бурневича Э.З.
Эволюция ПВТ с 1989 по 2005г.г. прошла этапы от монотерапии ИФН-альфа до комбинированной терапии ПегИФН и риба-вирином, что позволило добиться роста ее эффективности с 6% в1990-е годы до 71% в 2004 году. Современные возможности противовирусной терапии позволяют рассматривать всех больных с хронической HCV инфекцией от острого гепатита до декомпенси-рованного цирроза печени как потенциальных кандидатов для проведения ПВТ. Обоснованием для проведения ПВТ больным с нормальным уровнем трансаминаз являются результаты гистологического исследования печени данной категории больных: у 34% обнаруживается F1 стадия фиброза, у 16%- F2, у 5%- F3, а у 4% признаки сформировавшегося цирроза печени. Морфологически доказан регресс фиброза печени у значительной категории пациентов получавших ПВТ, а следовательно неэффективной противовирусной терапии не бывает, даже если не удается достигнуть УВО.
Оценивая 10-летний национальный опыт противовирусной терапии ХВГС, сделаны следующие выводы:
-Индивидуальное дозирование ПегИнтрона и Ребетола и высокая приверженность к лечению позволили достигнуть УВО у 92% больных
-У больных с быстрым вирусологическим ответом к 4 неделе ПВТ УВО составил 95%
-Побочные явления в большинстве случаев носили преходящий характер и не требовали отмены лечения.
Подходы к проведению противовирусной терапии остаются
¡Лечение хронического геп агтита С
Эффект противо- т1990-е го ды 2004 год
вирусной терапии - — 7П
¿йКого.Лечить?
■'оВГгС
■ ХГ-С с нормальным уровнем Да!
• ХГ-С у меренной степени активности Да!
■ ХГ-С высокой степени активности да:
■ Компенсированный ЦП-С Да!
■ Декомпенсированный ЦП-С
Все больные ХГС являются кандидатами для
41BTW
Вес пациента Доза Ребетола
< 65 кг 800 мг/сут
65-86 кг 1000 мг/сут
85-105 кг 1200 мг/сут
> 105 кг 1400 мг/сут
дифференцированными в зависимости от генотипа вируса гепатита С и индивидуально — подобранной по массе тела дозы препаратов.
Для 1 генотипа: -оптимальные дозы ПегИФН 1,5 мкг/кг и рибавирина 13-15 мг/ кг
-лечение 48 недель независимо от вирусной нагрузки
-лечение 72 недели при отсутствии РВО на 12 неделе Для 2 и 3 генотипа: -длительность лечения 24 недели независимо от вирусной нагрузки
-доза рибавирина 800 мг дос-
таточна, оптимальна - более 10,6 мг/кг веса
-изучается более короткий период лечения - 16 недель
Контроль побочных эффектов ПВТ - более высокие результаты достижения УВО!
Коррекция побочных эффектов ПВТ представлена в табл. 1.
ПэгИнтрон, полученный в результате пегилирования интерферона, обладает более высокой противовирусной активностью. Вес молекулы 12 кДа обеспечивает оптимальный клиренс - не происходит накопления продуктов
распада. Возможность индивидуального подбора дозы-1,5 мкг/кг веса больного, и уникальная молекула ПэгИнтрона обеспечивают максимальный противовирусный эффект при минимальных побочных эффектах.
ПэгИнтрон назначается в комбинации с Ребетолом, который так же подбирается по весу больного.
Комбинированная терапия с расчетом доз противовирусных препаратов по массе тела не только повысила процент УВО, значительно уменьшила вероятность развития побочных эффектов и степень их выраженности, снизила затраты больного на лечение, но и увеличила возможности врача по корректировке дозы при необходимости вплоть до перехода низкодозовый режим.
Огляд матер1ал1в «Школи гепатолог1в»
Т.А. Цапяк
У стати приведет сучаст уявлення про дiагностику i лшуваиня хрошчних ди-фузних захворювань печшки за матерiалами гепатошколи-2005, Москва Ключовi слова: хротчний гепатит, бюп^ печшки, позапечiнковi прояви, про-тивiрусна тератя.
Review the materials of "Hepatologist's school"
T.A. Tsapyak
The article regards the modern representations about diagnostics and treatment of chronic diffuse diseases of a liver on materials school hepatologist - 2005, Moscow. Key words: chronic hepatitis, biopsy of a liver, extrahepatic manifistations, antiviral
therapy.
