CC BY
507
Т.Е.ПОЛУНИНА, д.м.н., И.В.МАЕВ, д.м.н., профессор, МГМСУ, Москва
Хронический гепатит В
Гепатит В (ГВ) — одна из основных причин хронических диффузных заболеваний печени во всем мире, наблюдается у более 350—400 млн. человек, что составляет 5% мировой популяции. Из них около 1,25 млн. носителей HBV проживают
в США. В данной популяции высок риск развития цирроза, печеночно-клеточной недостаточности и карциномы, летальный исход прогнозируется у 25—40% больных.
■ По данным ВОЗ в мире более 2 млрд. человек имели контакты с НВУ, почти у 400 млн. из них наблюдается хроническое течение НВУ-инфекции.
Инфекция, обусловленная вирусом гепатита В (НВУ), остается одной из крупнейших вирусных пандемий. По наблюдениям [14], с 1982 по 1998 гг. в США гепатитом А инфицировалось около 49% из всех заболевших гепатитами, гепатитом В — 34%, гепатитом С — 15% и неопределенной формой гепатита — 2%.
Основным фактором риска передачи НВУ являются половые связи с инфицированными или случайными партнерами — 48% от известных факторов. Передача НВУ во время внутривенного введения ЛС составляет 11%. По-прежнему большой процент составляют неизвестные причины инфицирования — 30%.
Н ХАРАКТЕРИСТИКИ ВИРУСА
НВУ — представитель семейства Hepadnoviridae, содержащих дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) в составе генома вируса. Вирус ГВ состоит из внешней оболочки — HBsAg и НК или ядра — ядерного антигена ГВ (рис. 1), которые окружают ДНК и ДНК-полимеразу.
НВУ передается вертикальным, парентеральным и половым путем, а также при близком контакте, особенно в пределах семьи и среди маленьких детей. Большинство инфицированных взрослых и подростков переносит острую форму, которая может протекать не только классически, но и бессимптомно.
Острая форма инфекции характеризуется выявлением антигена HBsAg в крови. Выздоровление сопровождается элиминацией HBsAg в крови и прекращением репликации, формированием пула антител HBsAb.
В хроническую форму переходит малый процент (около 5%) острой формы заболевания, а диагностическим критерием ее является наличие HBsAg в крови более 6 мес. Достаточно редко клинически диагностируется заражение новорожденных и младенцев от матерей, но более чем в 90% случаев у них развивается хроническая форма ГВ. Также высок риск хронизации процесса у больных иммунодефицитом.
В настоящее время существует достаточно высокий риск инфицирования НВУ поэтому необходимо проведение тщательного обследования сексуальных и семейных контактов, а также всех беременных на наличие HBsAg.
Пациента, у которого ГВ был выявлен недавно, необходимо подвергнуть полному медицинскому обследованию. Акцент должен быть сделан на выявление факторов риска развития НВУ инфекции, сочетания его с гепатитом С (НСУ) и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Должны также быть учтены факторы, которые могут осложнить течение заболеваний печени, например употребление алкоголя. Необходимо тщательно собрать анамнез у больных ГВ и карциномой, который включает уточнение сексуальных контактов и контактов в семье. Также необходимо предупредить заражение контактных людей, в т.ч. с использованием прививки от НВУ (рис. 2).
HBsAg обнаруживается в крови через 2—8 нед. после заражения и в большинстве случаев через 4 мес. после заражения исчезает из сыворотки. HBeAg появляется в острый период болезни в течение короткого промежутка времени. Его обнаружение при хроническом гепатите или циррозе печени свидетельствует о продолжающемся развитии и размножении вируса (табл.).
Как было сказано ранее, наиболее специфичными тестами на выявление ДНК НВУ и функционирования вируса в ткани печени являются обнаружение HBeAg, HBeAb. У пациентов с выявленными фактора-
Рисунок 1. Строение вируса гепатита В
ми риска заражения HCV и ВИЧ необходимо проведение исследований для выявления антител к их антигенам.
Решение о необходимости биопсии печени у пациентов с хроническим ГВ спорно — и в настоящий момент по этому поводу не существует единого мнения. Повышение аминотрансфераз, положительный HBeAg, существенная концентрация ДНК HBV — этих данных достаточно для начала лечения без проведения биопсии. Когда у больного с нормальными ами-нотрансферазами обнаружена ДНК HBV или положительный HBeAb при отрицательном HBeAg (что предполагает наличие какой-либо мутации вируса), есть предположение, что биопсия печени высокоэффективна для выбора начала лечения.
■ ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ
Пациентам с хроническим ГВ необходимо рекомендовать снизить до минимума потребление алкоголя. Также необходимо провести обследование их сексуальных партнеров, членов семьи и контактировавших с ними людей на наличие HBsAg и на HBsAb для выявления инфицированных. Пока HBsAb не выявлено у сексуальных партнеров и они не привиты от ГВ, сохраняется необходимость контрацепции. Прививка от гепатита А (ГА) должна быть рекомендована всем пациентам с хроническими заболеваниями печени. Исследования на антитела к ГА перед прививкой достаточно дорогостоящи, но в некоторых случаях они могут выявить ранее перенесенную инфекцию.
Рисунок 2. Алгоритм диагностики вирусных гепатитов
■ Хронический ГВ можно не только предотвратить, но и успешно лечить.
<](м>р анамнеза у пациента и проведение лаблра-гирны\ кислешжанич
г-1 г * Н 1 ^ Гт-1 — 1 «г Г1 1 - ] ^ Л----- ^ Р-Щ,
(ЧГ j - 1 1" 1
11111111
4 1 I * I 4 I
—I-
Т
Т
(Х>и1иП нмалм; Биилнмгшкнй ака- 1 йШЩДЫШИ 'ЛЦДкрт.Щ
цроы .ЦП 1 и'МнгП' М ыьтооалм 1№л м
1II [Г
К|Ч№Н 1 J
-I I ■ м
■ Ежегодно от заболеваний печени, обусловленных ИВУ, умирает около 1 млн. человек, а среди причин смертности ИВУ занимает 10 место в мире.
Таблица. Типичные сочетания маркеров гепатита В и соответствующее клиническое значение (диагноз)
HBsAg Анти-HBs Анти-HBc HBeAg анти-НВе Заключение (диагноз)
+ - IgM + - Высокоинфекционный острый гепатит В
+ - IgG + - Высокоинфекционный хронический гепатит В
+ + IgG - + Затухающий или хронический гепатит В с низкой инфекционностью****
+ + + +/- +/- Инфекция двумя различными подтипами HBV или текущая сероконверсия. Встречается редко
- - IgM +/- +/- Острый гепатит или анти-HBc «окно» — см. схему
- - IgG - +/- Застарелый гепатит В или носительство HBsAg с низкой репликацией
- + IgG - +/- Затухающий острый гепатит В
- + - - - Леченый гепатит В. Реакция на введение вакцины против гепатита В. Ошибочный анализ
*Здесь и далее присутствие в составе аббревиатуры сочетания Ag обозначает, что речь идет о вирусном антигене. Так, аббревиатура HBsAg обозначает Hepatitis B superficial Antigene; **Присутствие приставки анти- обозначает вырабатываемые организмом антитела к конкретному антигену вируса. Так, аббревиатура анти-HBs обозначает антитела, вырабатываемые против HBsAg; ***Сокращение HBV-DNA, синонимичное HBV-ДНК, обозначает ДНК вируса гепатита В, а HCV-RNA -РНК вируса гепатита С (геном последнего, в отличие от гепатита В, содержит рибонуклеиновую, а не дезоксирибонуклеиновую кислоту); ****При подозрении на хронический гепатит В следует провести ПЦР-исследование на HBV-DNA.
У пациентов с хроническим течением HBV риск развития карциномы печени крайне велик. Карцинома печени за 4 мес. увеличивается вдвое, не покрыта оболочкой, имеет тенденцию к позднему метастази-рованию и, вследствие того, что печень — орган с богатым функциональным запасом, может протекать бессимптомно в течение длительного времени. Опухоли, обнаруженные в доклинической фазе, диаметр которых менее 5 см, успешно поддаются хирургическому лечению. Таким образом, больным с высоким риском развития рака печени рационально проведение скрининговых исследований и определение маркера опухоли — а-фетопротеина (АФП), для выявления карциномы на ранней стадии. Скрининговые исследования АФП и ультразвук печени, начиная с 35 лет, необходимо проводить каждые 6 мес. Пациентам с высокой степенью риска развития карциномы необходимо проведение скрининговых исследований с момента обнаружения хронического ГВ.
В ЛЕЧЕНИЕ
Первичная цель лечения HBV состоит в необходимости купирования активной фазы репликации ДНК вируса. Если она достигнута и зафиксирована, то значительно сокращается риск возникновения осложнений и летального исхода. FDA одобрило следующие препараты для лечения ГВ: (1) интерфе-рон-а, (2) ламивудин, (3) адефовир дипивоксил, (4) энтекавир, (5) телбивудин.
В ИНТЕРФЕРОН
Интерфероны обладают иммуностимулирующими свойствами и противовирусной активностью и иммуностимулирующими свойствами (рис. 3).
Интерферон-а применяется в виде подкожных инъекций, и большинство пациентов может применять его самостоятельно. Стандартная доза при хронической HBV инфекции составляет 5 млн. МЕ ежедневно или 10 млн. МЕ 3 раза в нед. в течение 16 нед. для пациентов с HBeAg.
Многие специалисты отмечают, что пациенты лучше переносят схему с ежедневным применением. Интерферон — препарат, обладающий миелосупрес-
сивным действием, и у пациентов необходимо проведение регулярных исследований для своевременного выявления нейтропении и тромбоцитопении. При использовании интерферона возможно усиление имеющихся или манифестация скрытых аутоиммунных нарушений, следовательно, все аутоиммунные заболевания, за исключением гипотиреоза, служат противопоказанием для проведения подобного курса лечения. У больных, страдающих депрессиями, возможно обострение. Интерферон является эффективным средством при обострении гепатита, но его нельзя применять у больных с декомпенсиро-ванными заболеваниями печени (класс Чайлд-Пью B или C), т.к. в данной ситуации, возможно, нет достаточного количества неповрежденной ткани печени для восстановления ее функций. Однако есть данные, которые позволяют сказать, что у пациентов, имеющих вариант мутировавшего вируса HBV, лучший результат от лечения можно получить при приеме интерферона-а в течение 12 или более месяцев.
Недавно, для лечения хронического ГВ, было одобрено 2 варианта пегилированных интерферонов-а: пегасис (пегинтерферон-а-2а) и пегинтрон (пегин-терферон-а-2Ь).
Преимуществами этих препаратов являются про-лонгированность действия и введение 1 раз в неделю. В настоящее время проводятся исследования, направленные на определение эффективности этих средств при хронических вирусных гепатитах.
В настоящее время весьма перспективным для лечения ГВ является препарат пегинтерферон (пега-сис), представляющий собой комплекс рекомби-нантного а-2а-ИФН (роферон А) с полиэтиленгли-колем, что делает препарат более устойчивым к действию протеаз и заметно пролонгирует его эффект. Длительное выведение ИФН из организма обусловливает возможность назначения препарата 1 раз в неделю по сравнению со стандартным лечением препаратами ИФН.
Лечение пегинтерфероном в дозах 135 мг, 180 мг вызывало стойкий положительный ответ у больных с HBV. Исследование действия пегинтерферона при лечении больных с циррозом печени вирусной эти-
ологии показало, что его эффективность выше, чем у роферона А. Через 6 мес. после окончания терапии у пациентов с циррозом печени, получавшим пегин-терферон, наблюдался устойчивый ответ. В режиме монотерапии пегасис применяют в течение 48 нед.
При назначении пегасиса необходимо учитывать, что он взаимодействует с теофиллином, взаимодействия с другими противовирусными препаратами не выявлено.
Пегинтерферон-a-2b — это ковалентный конъю-гат рекомбинантного интерферона-а^ и мономе-токсиполиэтиленгликоля, место пегилирования — гистидин-34.
Клеточные эффекты пегинтерферона обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Связываясь с клеточной оболочкой, он иницирует последовательность внутриклеточных реакций, которые включают индукцию определенных ферментов. Пегинтрон назначается подкожно в дозе от 1,0 до 1,5 мкг/кг 1 раз в нед. в течение 24—52 нед. Дозу подбирают индивидуально, учитывая массу тела, эффективность и безопасность применения препарата. Пациентам с трудно поддающимся лечению хроническим ГВ, вызванным вирусом генотипа С или D, для достижения лечебного эффекта могут потребоваться более высокие дозы препарата и более длительный курс лечения. Положительные качества пегинтерферона:
■ увеличение времени полужизни благодаря снижению почечного и печеночного клиренса;
■ высокая противовирусная активность;
■ пролонгированность действия;
■ снижение антигенной и иммуногенной активности;
■ повышение устойчивости, постоянная концентрация в крови;
■ устойчивость к протеолизу;
■ повышение биодоступности благодаря снижению потерь при подкожном инъекционном введении;
Рисунок 3. Механизм действия интерферонов-a. Адаптировано из [19].
■ снижение токсичности;
■ возможность индивидуального дозирования в зависимости от массы тела.
ВЛАМИВУДИН
Ламивудин — перорально применяемый нуклео-зид, действие которого основывается на интеграции в цепочки ДНК вируса с дальнейшим препятствием ее удлинения, что исключает повторную репликацию вируса. Было доказано, что применение этого препарата в дозе 100 мг/день крайне эффективено для снижения ДНК HBV. После 3 лет непрерывного лечения с применением ламивудина приблизительно у одной трети пациентов, имеющих HbeAg, начинают вырабатываться HBeAb. Это свидетельствует в пользу более короткой сероконверсии, вызванной применением ламивудина, по сравнению с интерфе-роном-a. У пациентов с предполагаемым мутировавшим вирусом HBV, при котором HBeAg-отрицатель-ный, наблюдается хороший ответ на терапию лами-вудином, но в большинстве случаев после прекращения приема препарата возникает реактивация вирусного ответа. Как и в случае с интерфероном-a, высокие аминотрансферазы являются хорошим прогностическим признаком. Хотя препарат чрезвычайно хорошо переносится пациентами, главная проблема при его применении — устойчивость к нему некоторых мутантов вируса. Приблизительно у 15% пациентов с хроническим ГВ развивается устойчивость к ламивудину после 1 года лечения, а через 3 года их количество достигает приблизительно 50%.
В АДЕФОВИР ДИПИВОКСИЛ
Современным препаратом для лечения хронического ГВ в настоящее время считается адефовир ди-пивоксил (гепсера). Было доказано, что этот аналог нуклеотида эффективен и при отрицательном, и при положительном MeAg при хронической HBV инфекции, а также против инфекций HBV, которые приобрели устойчивость к ламивудину. Стандартная доза препарата — 10 мг/день, но при ее назначении необходимо учитывать функцию почек, т.к. основным побочным эффектом препарата является его нефротоксичность. До настоящего времени было зарегистрировано всего несколько случаев резистентности к гепсере.
В ЭНТЕКАВИР
Энтекавир (бараклюд) сравнительно недавно был разрешен к применению в клинической практике. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) одобрило этот препарат для лечения хронической HBV-ин-фекции в марте 2005 г. на основе результатов крупных исследований [17, 18], которые продемонстрировали благоприятный профиль безопасности и бо-
лее высокую эффективность энтекавира (0,5 мг ежедневно) по сравнению с ламивудином (100 мг ежедневно) у HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов с хроническим гепатитом В [17, 18].
Энтекавир — аналог циклопентил гуанозина с избирательной активностью против HBV и низкой токсичностью. По предварительным результатам, энтекавир даже в низкой дозе (0,1 мг ежедневно) подавляет репликацию HBV [10]. При назначении препарата в дозе 0,5 мг/сут. пациентам с хроническим ГВ, вызванным YMDD-мутантами, к 24 нед. лечения ДНК HBV в сыворотке крови отсутствовала у 50%, а при назначении препарата в дозе 1,0 мг/сут. — у 75% больных. В ходе прошедших и продолжающихся клинических испытаний бараклюд продемонстрировал выраженную противовирусную активность как в отношении «дикого» штамма HBV (рекомендуемая доза 0,5 мг/сут.), так и в отношении ламивудин-резистентных штаммов (рекомендуемая доза 1 мг/сут.). К 96 нед. противовирусной терапии (ПВТ) достижение неопределяемой вирусной нагрузки HBV ДНК регистрируется почти у 80% HBeAg-пози-тивных больных (сероконверсия HВeAg к этому сроку составляет 32%). Однако после прекращения лечения отмечается рецидив виремии (отрицательный результат HBV ДНК через 24 нед. наблюдения снижается до 31%), в то время как частота сероконверсии HВeAg возрастает до 70%.
У 60% больных хроническим ГВ с развитием резистентности к ламивудину назначение энтекавира сопровождается полной нормализацией АЛТ, а у 81% регистрируется сероконверсия HВeAg. К несомненным достоинствам энтекавира можно отнести хорошую переносимость, редкое формирование нежелательных явлений и низкую частоту развития мутации генома HBV в первые 2 года, составляющую 8%. Продолжение клинических исследований позволит уточнить частоту формирования резистентности к энтекавиру при более длительном применении.
Среди зарегистрированных аналогов нуклеози-дов энтекавир имеет высокоэффективную противовирусную активность. В настоящее время подтверждено превосходство энтекавира над ламивудином в лечении ламивудин-резистентных штаммов НВУ Назначение энтекавира в дозе 1 г/сут. через 96 нед. применения при HВeAg-позитивном хроническом ГВ при ламивудин-резистентности дало авиремию (< 300 копий/мл) у 30% больных, сероконверсию HВeAg — у 16%. При лечении больных энтекавиром в дозе 0,5 или 1,0 мг/сут. частота снижения виремии HBV ДНК составила 90 и 92,9%, соответственно.
Энтекавир в дозе 0,5 мг/сут. активнее ламивудина 100 мг/сут. в лечении первичных HBeAg-негативных больных при применении в течение 52 нед.: HBV ДНК < 0/7 МЕ/мл у 90 и 67% через 48 нед. ПВТ, HBV ДНК < 300 копий/мл у 76 и 43% на этом же сроке, в
то время как сероконверсия HBeAg-позитивных больных составляет 15 и 18%. Исходный уровень АЛТ и вирусной нагрузки не влияют на эффективность терапии энтекавиром. На основании результатов, полученных в ходе трех крупных клинических исследований, сделан вывод о превосходстве энтекавира над ламивудином в лечении первичных HBeAg-позитивных больных и HBeAg-негативных больных и HBeAg-позитивных ламивудин-резис-тентных больных с выраженным фиброзом или сформированным ЦП в отношении динамики гистологических изменений.
Энтекавир является мощным ингибитором репликации вируса ГВ и активен в отношении ламиву-дин-резистентных вирусов. К другим преимуществам препарата относятся возможность приема 1 раз в день и улучшенный профиль безопасности. Изучение эффективности энтекавира при хроническом ГВ производилось в соответствии со специально разработанной программой и на настоящий момент является крупнейшим контролируемым исследованием активности противовирусных препаратов при данной патологии. К числу основных выявленных нежелательных явлений относились головная боль, повышенная утомляемость, диарея и диспепсия. Эн-текавир стал четвертым антиретровирусным препаратом, одобренным для использования при хроническом вирусном ГВ.
Ряд препаратов, перспективных для лечения больных хроническим ГВ, в частности тенофовир, эмтрицитабин, клевудин, прадефовир и валторцита-бин, в настоящее время проходят клинические испытания.
ИтЕЛБИВУДИН
Применение телбивудина (себиво) для лечения хронического ГВ в России было разрешено недавно. Он входит в группу аналогов нуклеозидов, его противовирусная активность заключается в блокировании полимеразы вируса.
В доклинических исследованиях, направленных на уточнение побочных эффектов препарата, не было выявлено значительных токсических эффектов, канцерогенности и влияния на репродуктивную функцию. В 2006 г. на заседании Американской ассоциации гепатологов Lai C.L., Gane E., Liaw Y.F. и со-авт. [15] представили данные 2-летнего тройного исследования эффективности терапии хронического ГВ телбивудином в сравнении с ламивудином (GLOBE). Рандомизированное исследование включало 1367 пациентов, из которых первая группа принимала телбивудин в дозе 600 мг 1 раз в день, а вторая — ламивудин в дозировке 100 мг 1 раз в день. По данным исследования за 104 нед. телбивудин продемонстрировал большую эффективность, чем ламивудин при лечении HBeAg-негативной формы
хронического ГВ: супрессия ДНК вируса составила 82 против 57%, соответственно. В случаях с HBeAg-позитивным ГВ также была продемонстрирована большая эффективность телбивудина: за 104 нед. се-роконверсия вируса составила 30% пациентов в группе телбивудина по сравнению с 25% в группе ламивудина. К концу 1 года терапии у всех пациентов значительно снизились абсолютные уровни ДНК HBV. Кроме того, среди больных, получавших телбивудин, чаще наблюдались случаи полного исчезновения ДНК HBV из сыворотки крови, чем в группе ламивудина (60 против 40% среди HBeAg-по-зитивных и 88 против 71% среди HBeAg-негативных пациентов, соответственно). Спустя год после начала терапии резистентность к телбивудину наблюдалась у 3% HBeAg-позитивных и у 2% HBeAg-негатив-ных больных против 8 и 7% пациентов из группы ламивудина, соответственно. Анализ данных исследования GLOBE подтверждает, что максимально раннее подавление HBV является определяющим фактором для достижения оптимального клинического эффекта [1, 15].
Lai C.L., Gane E., Liaw Y.F. и соавт. провели сравнительное исследование эффективности телбивудина и адефовира у 135 пациентов с HBeAg-позитивным хроническим ГВ [16]. Пациенты были рандомизиро-ваны на две группы, из которых первой группе был назначен телбивудин, а второй — адефовир на 24 нед. В первые 24 нед. исследования телбивудин продемонстрировал более высокую эффективность (38% супрессии вируса по сравнению с 12% при приеме адефовира). Аналогичные результаты были получены при дальнейшем исследовании второй группы пациентов в течение 52 нед.: супрессия вируса у пациентов после «переключения» с адефовира на телбивудин превышала таковую у пациентов, продолжавших прием адефовира.
Таким образом, была продемонстрирована большая эффективность телбивудина по сравнению с ла-мивудином, который является наиболее часто применяемым препаратом для лечения хронического ГВ. Крайне важно то, что резистентность к телбиву-дину развивается реже, чем к ламивудину, особенно при достижении эффекта от терапии телбивудином за 24 нед.
В заключение можно добавить, что при терапии телбивудином супрессия вируса и нормализация АЛТ достигается чаще, чем при терапии адефовиром. Результаты 1 года больших 2-летних испытаний 3-й фазы (GLOBE) применения препарата телбивудин в сравнении с ламивудином при хроническом ГВ были представлены в докладах на заседании EASL [10, 11]. Заслуживает внимания тот факт, что в исследованиях GLOBE было доказано, что эффективность тел-бивудина можно контролировать на ранних этапах, а именно на 24 нед. Оказалось, что у пациентов, ко-
торые на 24 нед. были ПЦР-негативны, этот показатель сохранился через 2 года.
Тенофовир, эмтрицитабин также находятся в 3-й фазе клинических испытаний, все остальные препараты — во 2-й фазе.
Н ОТБОР ПАЦИЕНТОВ ДЛЯ ТЕРАПИИ
Лечение хронического ГВ необходимо проводить только у больных с активным мультипликацией вируса, сопровождамой высоким уровнем ДНК НВУ Поскольку ни один из доступных типов терапии не будет эффективен при иммунотолерантной фазе инфекции, пациенту с нормальным уровнем аминот-рансфераз вышеописанная терапия должна проводиться только в том случае, если будет отмечено повышение ферментов печени. Однако если данные биопсии печени у подобных больных демонстрируют развитие ее серьезного повреждения, то им необходимо провести активную противовирусную терапию.
После принятия решения о необходимости лечения хронического ГВ должна быть выбрана соответствующая терапия. Несмотря на то что эффективность интерферона-а и пероральных аналогов нук-леозидов и нуклеотидов не доказана в исследованиях, их эффективность подтверждена практически. Интерферон назначают в виде инъекцией, но при его применении могут возникнуть существенные побочные эффекты. Достоинством таблетированных средств является безопасность и легкость в применении, но существует вероятность развития толерантности к ним.
Н РЕКОМЕНДУЕМЫЙ ПЛАН ПРОВЕДЕНИЯ ТЕРАПИИ
Предполагается, что в качестве первой линии терапии хронической HBV инфекции допустимо использовать любой из трех препаратов. У пациента с наличием HBeAg, особенно при повышенных более чем в 2 раза аминотрансферазах, первоначально рекомендуется использовать стандартный 16-недель-ный курс интерферона-а. В случае наличия противопоказаний к использованию интерферона, связанных с состоянием психики и наличием аутоиммунных процессов, а также пациентам с декомпенсиро-ванными заболеваниями печени и тем, у которых не удалось достичь положительных результатов в течение 6 мес., необходимо рекомендовать альтернативную терапию.
Лечение с применением таблетированных форм препаратов ламивудина и адефовира дипи-воксила легко переносится пациентами, достаточно просто в применении, поэтому его можно с большим успехом использовать у больных с деком-пенсированными заболеваниями печени. Главным недостатком данного вида лечения является его длительность и отсутствие точного срока оконча-
ния. В тех случаях, когда происходит сероконвер-сия HBeAg с выработкой HBeAb, возможно рассмотрение вопроса об окончании лечения после проведения минимального 3-месячного курса. Однако после этого существует вероятность активации вирусного процесса. Более длительный курс лечения может привести к мутированию вируса и возникновению стойких к терапии форм. Предпочтительнее ограничить применение этих препаратов у пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания, поэтому перед введением ЛС рекомендуется провести биопсию печени.
Т.к. в настоящее время идет накопление опыта по долговременному применению препарата, существует вероятность того, что тенденцию к росту могут приобрести формы вируса, устойчивые к адефовиру дипивоксилу. Поскольку возможно возникновение устойчивости к одному из препаратов и сохранение чувствительности к другому, рационально использование комбинированной терапии, так же как и при ВИЧ-инфекции. Проведенное ранее исследование применения сочетанной терапии интерфероном и ламивудином не показало значительного преимущества перед другими видами лечения, но при повторно проводимых исследованиях пегилирован-ных интерферонов и пероральных противовирусных форм были получены иные результаты. Последовательное применение препаратов нуклеози-да/нуклеотида после появления устойчивости может привести к увеличению разновидностей вируса, что в итоге приведет к необходимости пересадки печени, т.к. неэффективность противовирусных препаратов приводит к дальнейшему прогрессиро-ванию ГВ. Подобные пациенты включаются в программу по пересадке печени.
ТРУДНОСТИ, ВОЗНИКАЮЩИЕ Я В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ
При лечении пациента с отрицательным HBeAg, но с наличием ДНК HBV возникают некоторые трудности. Если в таких случаях применяется интерфе-рон-а, то курс терапии должен быть продлен до 12 мес. и более. При применении таблетированного
противовирусного препарата курс лечения может быть длительным.
Лечение пациентов, страдающих хроническим ГВ, достаточно сложная задача. Но в настоящее время появляется все больше средств, облегчающих ее решение.
Урсодезоксихолевая кислота (урсосан) — необходимый препарат для лечения вирусных гепатитов в терапевтических дозах 1—15мг/кг/сут. внутрь после еды в 1—2 приема поле завтрака и ужина. Препарат назначается:
■ в нерепликативной фазе — курсами до 3 мес. (весна-осень, на фоне интеркуррентных болезней и их лечения);
■ в репликативной фазе — если невозможно проводить противовирусное лечение в течение 6—12 мес.
Критериями эффективности терапии являются клинико-лабораторные показатели, характеризующие клиническое течение вирусных гепатитов.
Побочных реакций при применении урсосана в указанных дозах и схемах лечения не обнаружено. Выраженную диарею, возникающую как побочный эффект применения, можно корригировать временным уменьшением дозы урсосана. Применение урсо-сана не имеет возрастных ограничений.
Таким образом, хронический ГВ можно не только предотвратить, но и успешно лечить. В настоящее время в распоряжении врачей имеются эффективные средства для его успешного лечения. Согласно заключению экспертов EASL, приоритетным является использование энтекавира, телбивудина и пегин-терферона-а-2а, которые демонстрируют хорошую эффективность и высокий уровень безопасности при длительном применении.
Достижение основной терапевтической цели — предотвращения развития цирроза печени и/или ГЦК, возможно только при глубоком и долговременном подавлении сывороточной ДНК НВУ Для этого сегодня существуют прекрасные терапевтические возможности, ряд перспективных препаратов проходят клинические испытания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Абдурахманов Д.Т. Аналоги нуклеотидов в лечении хронического вирусного гепатита В // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии — 2007. — № 4. — С. 10—17.
2. Арутюнов А.Т., Иваников И.О., Сюткин В.Е. Диагностика и лечение хронических заболеваний печени: руководство. — М.: «Принт-Ателье», 2005. — С. 304.
3. Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей / под ред. В.ТИвашкина. — М.: «М-Вести», 2002. — С. 416
4. Ивашкин В.Т., Галимова С.Ф., Маевская МВ. Основные рекомендации Американской ассоциации по изучению болезней печени по ведению больных хроническим вирусным гепатитом В // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2007. — №4.— С. 3—10.
5. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: практическое руководство: пер. с нем. /под ред. А.А. Шептулина. — М: «Гэотар Медицина», 2000. — С. 432.
6. Полунина Т.Е. Комплексная терапия вирусных гепатитов // Лечащий врач. — 2005. — №9. — С. 34—41.
7. Шерлок Ш., Дули Дж Заболевание печени и желчевыводящих путей: прак-тич. рук.: пер.с англ. / под ред. З.ГАпросиной., НАМухина. — М.: «Гэотар Медицина»», 1999. — С. 864.
8. Beasley R.P., Hwang L.Y, Lin C.C., Chien C.S. Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus. A prospective study of 22,707 men in Taiwan // Lancet 1981; 2: 8256.
9. Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States // N Engl J Med. — 1999; 341: 1256—1263.
10. Chang T., Gish R., De Man R. et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B // N Engl J Med. — 2006; 354: 1001—1010.
