CC BY
6УДК: 616.36-004-002.2 «С»:615.28
Противовирусная терапия HCV-инфекции на стадии цирроза печени. Утопия или реальность?
И.Л. Кляритская, Т.А. Цапяк
Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, Симферополь
Ключевые слова: HCV-инфекция, цирроз печени, лечение
Известная цепь развития патологических событий, описанная Е.М.Тарее-вым в 80-х годах ХХ века, логично завершается формированием необратимых цирротических изменений в печени и гепацеллюляр-ной карциномы. Известно, что наиболее агрессивным этиологическим фактором этой патологической цепи является вирус гепатита С, поскольку именно хроническая HCV-инфекция в 40% случаев является причиной терминальной стадии цирроза печени и в 60% причиной развития ГЦК.
В настоящее время среди более чем 400млн. инфицированных вирусом гепатита С, на долю больных с циррозом печени приходится от 10 до 25 %. Ожидается, что к 2015 году количество пациентов с хронической HCV- инфекцией удвоится, а соответственно возрастет и частота выявления циррозов печени, ассоциированных с вирусом гепатита С. Актуальность этой проблемы подтверждает и тот
факт, что при гистологическом исследовании биоптатов печени у больных с хроническим гепатитом С и нормальным уровнем транса-миназ, в 4% случаев имеет место F4 стадия фиброза - цирроз печени.
Эта проблема остро стоит и для здравоохранения Крыма. У 49% пациентов с наличием антител к вирусу гепатита С в крови определяется положительная качественная ПЦР-РНК, из них у 66% верифицируется 1в генотип и у 51%-высокая вирусная нагрузка.
По данным гастроэнтерологического отделения Республиканской клинической больницы им. Н.А.Семашко за период с 2000 по 2004г.г. пролечено 572 больных циррозом печени. Структура этиологических факторов представляется следующим образом: в 28,8% случаев цирроз печени развился в исходе хронического вирусного гепатита С, в 11,3%- причиной развития ЦП явилась НВV-
инфекция, в 8,6%- коинфекция вирусов гепатита. Обращает внимание, что примерно у трети больных не удается установить причину диффузного заболевания печени и здесь свою роль играют два немаловажных фактора. При наличии отрицательных результатов ИФА мы практически не обследуем больных методом ПЦР в силу прежде всего необходимости дополнительных материальных затрат на диагностику , а вероятность получения ложноотрица-тельного результата анализа крови на маркеры вирусных гепатитов методом ИФА составляет около 10%. Вторым возможным этиологическим фактором развития цирроза печени является неалкогольный стеатогепатит, который до недавнего времени не привлекал внимание клиницистов в силу «доброкачественности» своего течения. Однако в 4% случаев НАСГ также может явиться причиной формирования ЦП.
Анализируя далее структуру
Ътгфунщура jiTHftvfozuvecttwc фэяторов
цирроза пнвв
(д>нчьч гзстрчэнтерстпэгическ-опэ отделения
FFE-им снмшка20Ой-точг.г.)
572 Сильных
Hrv
MiM.-lllLfh-h'-IN
ЭЬн ihfliri
■ф^ЛЧ« ■
КйИнфМциЯ-В.бЧЬ
HB.V+HD'-'-Ei.i'*-HCVl-HDV-Q.a*
Hbi+wiv+H cftbSw
Amnr ппь+ внрус-З*
jnH^-o^bl-HCV-l.ait Ауттои ну Н н (1Й -1 f Q 4-4 =■■:■.-г: ь, 1Санор-1ло®-1 -TlHTtaCij-i j-D.E 24,
■ irtiHihyi'l ЧНЛ1
заболеваемости ЦП в Крыму (по данным клиники), нельзя не отметить, что практически половине больных этот диагноз был верифицирован впервые, то есть хроническая HCV-инфекция манифестировалась на стадии декомпен-сированного цирроза печени. Средний возраст пациентов составил 52 года, категория больных от 30 до 60 лет более 51%.И если учесть тот факт, что в стационаре находятся пациенты с декомпен-сированными стадиями заболевания, то, бесспорно, эти больные, в наиболее социально-активном и трудоспособном возрасте, инва-лидизированы.
До последнего времени мы были практически беспомощны, а наши больные бесперспективны перед вирусным циррозом печени. Этот диагноз и сегодня рассматривается пациентами, и что еще более печально многими врачами, как приговор.
Современная гепатология, в результате эволюции и доказанной в многочисленных исследованиях эффективности противовирусной терапии, рассматривает активный подход к этиопатогенетическому лечению больных циррозом печени в исходе хронического вирусного гепатита С. Именно комбинированная ПВТ меняет ход естественного развития ЦП практи-
чески в два раза уменьшая частоту прогнозируемой декомпенсации в год и риска развития ГЦК, а также в три раза - вероятность печеночной смерти (Everson G.T. Hepatology 2002;36:297,Thomas R.M. et al. Liver Transpl. 2003;9:905-915. Уровень доказательности- 3 )
В настоящее время придается большое значение морфологическому критерию оценки эффективности противовирусной терапии, учитывая доказанное положительное влияние противовирусных препаратов на степень воспалительной инфильтрации ткани печени и фиброз как в отношении их стабилизации, так и очевидного регресса.
Можно считать доказанной обратимость фиброза при ЦП, а некоторых случаях говорить и об обратимости ЦП. В исследовании Poynard et al,2002 проведена оценка 3010 парных биопсий печени больных ХГС, принимавших участие в изучении эффективности и безопасности различных режимов монотерапии рекомбинантным интерфероном альфа-2в и комбинированной терапии рекомбинантным и пегили-рованным интерфероном альфа-2в и рибавирином. Уменьшение степени фиброза после ПВТ отмечено у 49% больных, в том числе
у 3 больных до стадии F0. Факторами, позволяющими предсказать регресс фиброза, были стойкий вирусологический ответ (СВО), комбинированная терапия ИФН-альфа и рибавирином, молодой возраст больных и снижение ИГА в результате лечения до А0-А1 по системе METAVIR.
Первичной целью ПВТ компенсированного ЦП в исходе ХГС является элиминация HCV из организма. Критерием достижения первичной цели является формирование СВО - отсутствие виремии через 6 месяцев после завершения ПВТ. СВО в 90-99% ассоциируется с долгосрочным вирусологическим ответом, что в свою очередь предотвращает дальнейшее прогрессирование заболевания.
В течение последних лет было также доказано влияние ПВТ на выживаемость больных в связи с уменьшением частоты декомпенсации ЦП и развития его осложнений - вторичные цели ПВТ. Эффективность ПВТ подтверждается снижение печеночного венозного градиента давления при лечении Пег-ИФН альфа-2в и рибавирином более чем на 27% от исходного, что способствует уменьшению проявлений портальной гипертензии за счет регресса фиброза печени.
Наряду с уменьшением степени фиброза, ПВТ при циррозе печени в исходе ХГС снижает частоту формирования гепатоцеллю-лярной карциномы, к факторам риска развития которой относятся:
1 Мостовидный фиброз
2 Возраст старше 50 лет
3 Мужской пол
4 Умеренная и высокая активность заболевания печени по уровню трансаминаз крови и индексу гистологической активности
5 Коинфекция вирусами гепатита В и ВИЧ
6 Употребление алкоголя и курение
7 Синдром перегрузки желе-
зом
8 Ожирение
9 Сахарный диабет
Противоопухолевое действие интерферона- альфа реализуется за счет многих механизмов, основными из которых являются:
-предотвращение прогресси-рования заболевания (как на стадии ХГ, так и ЦП) путем уменьшения степени выраженности воспаления и некротических изменений ткани печени;
-прямого антипролифера-тивного эффекта ИФН - альфа;
-подавления вирусной репликации и уменьшения внутриклеточной концентрации вирусных белков, стимулирующих рост клеток, их пролиферацию и злокачественную трансформацию.
К настоящему времени в клинической практике используют различные препараты интерферона. В лечении больных хроническими вирусными гепатитами наиболее эффективным оказался альфа-интерферон. Другие фракции интерферона (бета и, особенно, гамма) обладают преимущественно иммуномодулирующими и антипролиферативными свойствами при существенно более низкой противовирусной активности. Поначалу для лечения больных вирусными гепатитами при-
меняли натуральный (природный) альфа-интерферон. Получали его из лейкоцитов донорской крови -человеческий лейкоцитарный интерферон. Из натуральных препаратов альфа-интерферона наибольшее признание получил Вэл-ферон, получаемый из лимфобла-стов. По степени очистки он превосходит лейкоцитарные ИФН, что в определенной мере уменьшает вероятность побочного действия.
Преимуществом природных ИФН является то, что они содержат практически все субтипы, семейство которых включает до 20 разновидностей. Из них наиболее постоянна фракция альфа-2 ИФН, ее доля достигает 70%. Аль-фа-2 ИФН в свою очередь подразделяется на 2а, 2в и 2с, отличающиеся разным положением некоторых аминокислот. Из культуры нормальных лейкоцитов, в основном, выделяют альфа-2в ИФН. Доля фракции 2а не превышает 10%, а 2с рассматривают как редкую мутацию, составляющую не более 0,1%. Это естественное распределение было установлено при исследовании субтипов лейкоцитарного интерферона 28 000 здоровых людей. Таким образом, фракция альфа-2в рассматривается как основная. Ее априорное преимущество определяет мини-
мальное образование антиинтер-фероновых антител, в значительной мере блокирующих терапевтическое действие интерферона.
В настоящее время активный подход в лечении хронической HCV-инфекции на стадии цирроза печени доказательно базируется на результатах многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований.
Исследование LADR (Low-Accelerating- Dose Regiment). В исследовании приняли участие 102 больных в возрасте от 37-71 года. 1 генотип вируса гепатита С выявили у 77% больных. У 87% пациентов имелся морфологически доказанный цирроз печени, асцит наблюдался у 46% больных, осложнения цирроза печени в виде спонтанного бактериального перитонита и кровотечения из варикоз-но-расширенных вен пищевода — у 6% и 22% соответственно. Более, чем у трети больных имели место проявления портосистем-ной энцефалопатии. У 66% больных до начала ПВТ отмечалось развитие, по крайней мере, одного из представленных осложнений ЦП. У 5% больных до лечения отмечалось снижение уровня тромбоцитов до 50х109 /л, у 36%- менее 50х109/л.
Все больные получали ИФН - альфа 2в и Рибавирин в низких дозах, которые постепенно увеличивали с учетом переносимости.
По результатам исследования непосредственный вирусологический ответ достигнут у 39% больных (в группе больных с 2 или3 генотипами этот процент до-стигнул 80). Стойкий вирусологический ответ - у 21 % больных. У всех больных с формированием стойкого вирусологического ответа не было отмечено возникновения рецидива HCV-инфекции в трансплантате за период от 6 месяцев до 2-х лет. 27% пациентов прекратили лечение из-за побочных эффектов, в том числе из-за появления или усугубления осложнений цирроза печени. Поэтому в качестве кандидатов на ПВТ
Выбор гротиеовирусной терапии на стадии ЦП-HCV
Ц^РГ П » ■ЦчЬНН
ItMnfmH&lHjiiM ГВТ Г'
1 , N
| пвд^Гр дам Пи пнтй1>н t |
на стадии декомпенсированного цирроза печени в первую очередь рассматриваются больные со 2 и 3 генотипами НСУ.
Следующие исследования посвящены изучению безопасности и эффективности низкодозовых режимов противовирусной терапии, направленных на достижение вторичных целей.
Исследование EPIG-оценка эффективности Пег-ИФН альфа-2в в лечении цирроза печени, вызванного вирусом гепатита С. По предварительным результатам исследования у больных ЦП в исходе ХГС с отсутствием раннего вирусологического ответа на комбинированную ПВТ необходимо рассмотрение варианта монотерапии Пег-ИФН альфа-2в в дозе 0,5мкг/кг/нед. в течение 5 лет.
Эффективность низкодозо-вого режима ПЕГ-ИФН альфа 2в подтверждается и в исследовании COPILOT, которое включило 800 больных с отсутствием эффекта на предыдущий курс ПВТ, рандомизированных на две группы: получающие Пег-ИФН альфа 2в в дозе 0,5 мкг/кг/нед и Колхицин 0,6 мг/сут в течение 4-х лет. В настоящее время, спустя два года от начала исследования, предварительные результаты свидетельствуют о том, что в группе больных, получающих Пег-ИФН аль-
фа 2в, в два раза меньше частота клинически значимых событий, таких как развитие осложнений ЦП и ГЦК, необходимость трансплантации печени и печеночной смерти.
Третье исследование НАЦГ-оценка эффективности низкодозо-вого режима Пег-ИФН альфа 2а в дозе 90 мкг/нед. Отчасти низко-дозовая результативность ПВТ (СВО достигнут у 18% больных) объясняется исходно-трудной категорией больных - у 89% 1 генотип, высокая вирусная нагрузка у 75%. В тоже время не исключается влияние массы тела пациента на результаты лечения.
Таким образом противовирусная терапия цирроза печени в исходе хронического вирусного гепатита С представляется сегодня следующим образом (см.табл.).
Компенсированные стадии цирроза печени подлежат комбинированной противовирусной терапии с индивидуально подобранной дозой Пег-ИФН и рибавири-на по массе тела в оптимальном режиме. На стадии декомпенсации комбинированная противовирусная терапия может быть проведена по протоколу исследования LADR - начиная с низкодозовых режимов и достигая оптимальных доз противовирусных препаратов
с учетом переносимости. В том случае, когда не удается добиться раннего вирусологического ответа, либо имеются противопоказания к назначению комбинированной терапии, необходимо рассмотреть вариант длительного низкодозового режима Пег-ИФН альфа 2в.
К особенностям контроля противовирусной терапии у больных с циррозом печени относятся необходимость мониторинга аль-фа-фетопротеина при исходно повышенном его значении, показателей функционального состояния печени, а также сонографи-ческого контроля объема асцити-ческой жидкости.
До принятия в 2003 году рекомендаций по лечению больных циррозом печени в исходе ХГС, пациенты с декомпенсированной стадией исключались из кандидатов на противовирусную терапию. Основываясь на принципах доказательной медицины, сегодня можно утверждать:
• что всем больным с HCV-инфекцией потенциально показано и возможно проведение ПВТ,
• успех комбинированной ПВТ можно прогнозировать при изучении РВО,
• в нашем распоряжении имеется клинически апробированный с доказанной эффективностью препарат ПегИнтрон,
• при достижении СВО возможен регресс фиброза печени, в том числе и при циррозе.
Вместе с тем не следует забывать, что противовирусная терапия может вызывать серьезные побочные эффекты. Поэтому приоритет в проведении противовирусной терапии больным с циррозом печени бесспорно принадлежит врачам, имеющим значительный опыт в лечении HCV-ин-фекции на стадии хронического гепатита.
Литература
1. Poynard T, McHutchison, Manns M, et al.Impact of pegylated
2. Бурневич Э.З., Лопаткина Т.Н., НикулкинаЕ.Н. Противовирусная терапия цирроза печени в исходе хронического вирусного гепатита С. / / Гепатологический форум.-2005.-№1.-С. 23-29.
3. Мухин Н.А. «Трудный» больной в гепатологии. // Гепатологический форум.-2005.-№1.-С. 6-8.
4. Лопаткина Т.Н. Прогноз противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С на стадии
цирроза печени. // Фарматека.-2004.-№13.- С. 23-27.
5. Соринсон С. Н. Вирусные гепатиты.- Санкт- Петербург. ,1998. — 96с.
Против1'русна терат'я HCV- 1'нфекцН на стадИ' цирозу течтки. Утот'я або реальнкть?
И.Л. Кляритская, Т.А. Цапяк
У статт представлен результати багатоцентрових контрольованих дослщжень, що доказово обгрунтовують можливгсть i ефектившсть противiрусно'i терапп у хворих з цирозом печшки в результата хротчного вiрусного гепатиту C, а також обгрунтована актуальность дано! проблеми в гастроентерологп.
Antiviral therapy of HVC-infection in patients with cirrhosis. Utopia or reality?
I.L. Klyaritskaya, T.A. Tsapyak
In the article the results of multicentral controlled researches are submitted. Results is demonstrative a capability and efficacy of antiviral therapy for the patients with a cirrhosis in outcome of a chronic virus hepatitis C. The urgency of the given problem in a gastroenterology is justified.
