CC BY
12
химия
Вестник Омского университета, 2003. №2. С. 28-30. © Омский государственный университет
УДК 547.85
НОВЫЙ МЕТОД ПОЛУЧЕНИЯ АННЕЛИРОВАННЫХ
ПИРИМИДИНТИОНОВ *
А.С. Фисюк, А.Ю. Муканов
Омский государственный университет, кафедра органической химии 644077, Омск, пр. Мира, 55а
Получена 21 .марта 2003 г.
New approach in synthesis of l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrimido[6,l-a] quinoline-4-thiones and 2,3,6,7,12,12-hexahydropyrimido[6,l-a]/?-carboline- 4(lH)-thiones by intramolecular cyclization of the corresponding 6-hydroxytetrahydropyrimidine-2(lH)-thiones are derived from 1,3-isothiocyanatocarbonyl compounds and tryptamine or phenylethylamines are discussed.
Несмотря на то, что изохинолины и карбо-лины, аннелированные пиримидиновым циклом, представляют интерес как вещества, обладающие биологической активностью [1,2], известные методы их синтеза многостадийны и не универсальны [3]. Соединения такого типа часто получают путем внутримолекулярного амидоалкилирова-ния [4]. Известно, что 6-гидрокситетрагидропи-римидин-2-тионы являются эффективными тио-уреидоалкилирующими агентами [5,6], однако в синтезе производных изохинолина и /?-карболина
они не использовались. Взаимодействием 4-метил-4-изотиоцианатопентанона-2 (1с) с аминами 2,3,5 в эфире нами были получены 6-гидрокситетра-гидропиримидин-2-тионы 6с,7с,8с с выходами 83-89% (см. схему). Соединение 6с при кипячении в АсОН превращается в - 4,4,6-триметил-1-фенилэтил-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-тион (9с). В то же время пиримидины 7с и 8с, содержащие в арильном ядре донорные заместители, в таких же условиях подвергаются внутримолекулярной циклизации с образованием пиримидо-
Н3С ОН
2-5
Нз С—/к
НзТ^Й
R 1. [HNCS]
CH2CH2Ph
2. NH2CH2CH2R
2,6,9: R=C6HS;
3,7: R=3,4-(CH30)2C6H3;
4: R=3,4-(HO)2C6H3; 5,8: R=3-Ind.
a: Ri =R2=R3=R4=H b: Ri=R9=R3=H, R4=CH3 c: Ro =H, Ri=R3=R4=CH3 d: R1=R3=H R2=CH3, R4=C2Hs
6c, 7c, 8c
Юа-с, lla-d, 12c, 13a-c
R
R£
R3 R4 Юа-с, lla-d, 12c
13a-c
*При поддержке РФФИ (грант № 01-0332/67) и Минобразования (грант № УР05.01.039)
Новый метод получения аннелированных пиримидинтионов
29
изохинолина 11с и пиримидо- в-карболина 13с с выходами 77 и 63%. Пиримидины 6c и 9c также способны к циклизации, но в этом случае реакции протекают в более жестких условиях, в 85% H з PO 4, и приводят к соединению 10c с выходами 50 и 58% соответственно. Аналогичным образом при нагревании в CH 3 COOH или 85% H з PO 4 соответствующих продуктов взаимодействия изотиоцианатов 1а-с и аминов 2,3,5 были получены соединения 10а-с,11с,13а-с (метод А) с выходами 19-68%.
Таблица 1
№ Т.пл., ◦С Выход по методу, %1 ИК, v, см-1
A2 В С NH NHC=S
10a 197-8 19 - - 3410 1490
10b 161-2 22 - - 3430 1495
10c 188-9 42 - - 3420 1490
11a 195-6 - - 21 3450 1510
11b 197-8 - 49 35 3425 1495
11c 175-6 68 84 64 3415 1480
11d 166-7 - - 34 3420 1490
12c3 218-9 - 93 - 3350 1475
13a 205-6 49 - - 3485 3415 1500
13b 266-7 45 44 21 3480 3420 1495
13c 250-1 52 73 51 3480 3410 1490
(Выходы приведены в пересчете на амин; суммарный выход на две стадии; полоса ОН в ИК спектре V=3200 см-1).
Известно, что реакция 1,3-изотиоцианатокар-бонильных соединений с аминами в кислой среде приводит к 3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-тионам
[7]. Это побудило нас к изучению возможности одностадийного синтеза соединений 11-13, минуя стадию выделения пиримидинов 6-9. Нами было показано, что кипячение в уксусной кислоте соединений 1Ъ,с и 3-5 приводит к образованию продуктов 11Ъ,с 12с, 13Ъ,с с выходами 44-93% (метод В).
Поскольку 1,3-изотиоцианатокарбонильные соединения могут быть получены при действии НКС8 на а, в-непредельные альдегиды и кетоны
[8], представлялось также необходимым изучить возможность синтеза соединений 10-13, минуя стадию выделения соединений 1. Последовательным действием на а, в-непредельные соединения 14н-а НКС8 и аминов 3,5 в среде СН3 СООН нами были получены соединения 11а-^ 13Ъ,с с выходами 21-64% (метод С). Роданистоводород-ную кислоту генерировали в реакционной среде из ККС8 и Н 2 8О 4.
Строение синтезированных соединений подтверждено совокупностью данных элементного
анализа, спектрами ЯМР 1 Ни 13 С, ИК-спек-трами. Параметры спектров ЯМР 1 Ни 13 С полученных продуктов соответствуют их структуре, а найденые значения элементного анализа для С, Н, N соответствуют вычисленным. В ИК-спектрах соединения 10-13 присутствуют сигналы тиоуреидного фрагмента: валентные колебания связи ^Н и полоса тиоамид II в областях 3450-3410 и 1510-1480 см-1 соответственно. Характерной особенностью спектров ЯМР1Н соединений 10-13 является аномально высокое значение химического сдвига (5.40-5.70 м.д.) экваториально ориентированного протона при С (6), попадающего в конус дезэкранирования тиоуре-идной группы.
Таким образом, нами впервые показана возможность внутримолекулярной циклизации 6-гидрокси-1-фенилэтил- и -1-[2-(1Н-индолил-3)]те-трагидропиримидин-2(1Н)-тионов, а также разработаны методы получения 1,2,3,6,7,11Ь-гекса-гидро-4Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4- тионов и 2,3,6,7,12,12Ь-гексагидропиримидо [6,1а] в -карбо-лин-4(1Н)-тионов на основе доступных предшественников.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1 Ни 13 С записывали на спектрометре Вгикег-АС 200Р с рабочими частотами 200,1 и 50,3 МГц. Внутренний эталон - тетра-метилсилан (¿тмс = 0,00). ИК-спектры исследуемых соединений регистрировались на спектрометре 8ресога-75Ш в СНС13.
1-(3,4-диметоксифенилэтил)-6-гидрокси-4,4,6-триметилтетрагидропиримидин-2(1Н)-тион (7с). К раствору 0,500 г (3,2 ммоль) 1с в 5мл абсолютного эфира прибавляют 0,579 г (3,2 ммоль) 2-(3,4-диметоксифенил)этиламина (3) . Смесь перемешивают в течение 5 ч, выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 0,950 г (88%) соединения 7с (Т.пл.=152-3° С). Аналогично с выходами 89 и 83% получают 6с (Т.пл.=133-4° С) и 8с (Т.пл.= 224-5 ° С).
9,10-диметокси-2,2,11Ъ-триметил-1,2,3,6, 7,11Ъ-гексагидро-4Н-пиримидо[6,1-а]изохи-нолин- 4-тион (11с). Раствор 0,673 г (1,9 ммоль) 7с в 8 мл СН 3 СООН нагревают в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, выливают на лед. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Получают 0,468 г (77%) 11с. Аналогично из 8с с выходом 63% получают 13с. В таких же условиях из 6с образуется 9с с выходом 83%. Спектр ЯМР1 Н соединения 9с (СБС13): 1,27 (8, 2*4-СН3 ); 1.88 (а, 6-СН3); 3,01 (1, СН2 РЬ); 4,30 (1, СН2№); 4,69 (а, С(5)Н); 7.18-7.30 (т, №Н, Аг). (т.пл.=147-8° С).
30
А.С. Фисюк, А.Ю. Муканов.
Таблица 2
NH
6.95 s 6.74 s 7.21 s 7Л5Т 7.13 s 6.56 s
8.14 s n(12)h 9.97 s 10.7 s 10.6 s
Таблица 3
Химический сдвиг (<5), м.д. (CDCI3)
ri r2 CO r.5 ArH
10a H 4.72 dd He 2.02 m Ha 2.53 dd C{2)H2 3.45 m 7.15-7.21
10b H 4.75 dd He 2.18 m Ha 2.53 m H 3.65 m CH3 1.30 d 7.13-7.21 m
10c CH3 1.73 s He 2.14 d Ha 2.36 d CH3 1.15 s CH3 1.43 s 7.13-7.20 m
11a H 4.66 d He 1.98 m Ha 2.52 m C{2)H2 3.40 m 3.86 s 6.64 s
lib H 4.69 d He 1.85 m Ha 2.25 m H, 3.54 m CH3 1.18 d 3.73 s 6.78 s
11c CH3 1.72 s He 2.12 d Ha 2.35 d CH3 1.19 s; CH3 1.46 s 3.87 s 6.62 s
lid H4.41 s CH3 1.13 d; H 2.65 m H 3.33 m CH3 0.94 t CH2 1.52 m 3.85 s 3.87 s 6.63 m
12c CH3 1.55 s He 1.92 d Ha 2.30 d CH3 1.03 s CH3 1.31 s 8.79 s 6.47 m
ri C(1)H2 r3 R4 ArH N3H
13a H 4.74 m Ha 1.96 m He 2.52 d C(2)H2 3.27 m 7.23 m 7.32 s
13b H 4.83 s He 2.06 m Ha 2.38 m H 3.55 m CH3 1.27 d 7.18 m 8.10 s
13c CH3 1.73 s He 2.25 d Ha 2.46 d CH3 1.08 s CH3 1.39 s 7.16 m 7.80 s
4-ch3 6-CH3 c<2)h2 nch2 ch2r oh r nh
6c 1.18 1.28 1.53 1.89-2.05m 2.89-3.21m 3.97m 6.03s 7.16-7.32m 8.18s
7c 1.18 1.28 1.53 1.90-2.06m 2.85-3.15m 3.94m 6.00s 6.79-6.91m 8.14s
8c 1.15 1.25 1.47 1.78-1.90m 2.92-3.00m 3.95m 6.05s 6.95-7.44, 8.34m 7.82, 10.58s
(Метод А) 2,2,11Ь-триметил-1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-4Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-тион (10с). К раствору 10,130 г (64,5 ммоль) 1с в 100 мл эфира при перемешивании и охлаждении до 5-10° С прибавляют по каплям раствор 7,812 г (64,5 ммоль) фенилэтиламина (2) в 50 мл эфира, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, сушат, растворяют в 100 мл 85% Н3РО4. Реакционную смесь нагревают в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, выливают на лед. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой, сушат, кристаллизуют из этанола. Получают 6,920 г (42%) соединения 10с. Аналогично получают соединения 10а,b, 11с, 13а-с.
(Метод В) 2.2.12Ь-триметил-2,3,6,7,12, 12Ь-гексагидропиримидо[6,1-а]/?-карболин-4(1Н)- тион (13с). Раствор 12,250 г (78,0 ммоль) 1с 11,200 г (70,0 ммоль) триптамина (5) в 100 мл СН3СООН нагревают в течение 2 ч, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают на лед, отфильтровывают выпавшие кристаллы, промывают водой, сушат, дважды перекристаллизовывают из этанола. Получают 15,220 г (73%) 13с. Аналогично из соответствующих lb,с и 3-5 (амин 4 используется в виде гидрохлорида) получают соединения lib,с, 12с, 13Ь.
(Метод С) 9,10-диметокси-2,2,11Ь-три-метил-1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-4Н-пирими-до[6,1- а]изохинолин-4-тион (11с). К раствору 6,586 г (67,2 ммоль) окиси мезитила (14с), 6,519 г (67,2 ммоль) KNCS и каталитического
количества гидрохинона в 30 мл ледяной АсОН при охлаждении до 0-10° С и перемешивании прибавляют по каплям раствор 3,3 г (33,6 ммоль; 1,8 мл) Н2804 В 10 мл СНзСООН. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, отфильтровывают выпавший осадок К о 804. К фильтрату добавляют 10,951 г (60,5 ммоль) 3,4-д11метокс11фенилэтиламина (3) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч. Остывшую до комнатной температуры реакционную смесь выливают на лед, отфильтровывают образовавшиеся кристаллы, перекристаллизовывают из этанола. Получают 12,392 г (64%) 11с. Аналогично из соответствующих 14а-(1 и 3,5 получают соединения 11а-(1, 13Ь,с.
[1] Lombardino J.G., MeLamore W.M., Lavbach G.H. // US Pat. 3021331; Chem. Abstr., 57, 786d (1962).
[2] Johns S.R., Lamberton J.A. // Alkaloids, N.Y., 1973, V.14, 325.
[3] Lai В., Dohadwalla A.N., Dadkar N.K., D'Sa Souza N.J.// J. Med. Chem., 27, 1470 (1984).
[4] Speekamp W.N., Hiemstra H.// Tetrahedron, 41, 4367 (1985).
[5] Шуталев А.Д., Пагаев M.T., Игнатова Л.A. // ХГС, 8, 1093-104 (1994).
[6] Шуталев А.Д., Комарова Е.Н., Пагаев М.Т., Игнатова Л.А. Ц ХГС, 9, 1259-70 (1993).
[7] Mathes R.A., Stewart F.D., Swedish F. // J. Am. Chem. Soc., 70, 1452-53 (1948).
[8] Перетокин А.В. и ф.//ЖОрХ, 21(5), 1004-11 (1985).
