ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЧЕТВЕРТИЧНОЙ СОЛИ 1,3,4-ТРИМЕТИЛγ -КАРБОЛИНИЯ С ОСНОВАНИЕМ Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

ХИМИЯ

Вестн. Ом. ун-та. 2011. № 2. С. 118-121.

УДК 547.759

Е.В. Гаврилов, Л.В. Глиздинская, Г.П. Сагитуллина, |Р.С. СагитуллиН

Омский государственный университет им. Ф. М. Достоевского

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЧЕТВЕРТИЧНОЙ СОЛИ 1,3,4-ТРИМЕТИЛ-^КАРБОЛИНИЯ С ОСНОВАНИЕМ

Реакцией четвертичной соли 1,3,4-триметил-х-карболиния с гидроксидом калия получен 1,3,4-триметил-х-карболон-5.

Ключевые слова: ^-карболин, пиридо[4,3-6]индол, четвертичные соли ^-карболиния, ангидрооснование, псевдооснование, ^-карболон-5.

Из всех изомерных карболинов наименее изученными являются у-и <5-карболины, что обусловлено их синтетической труднодоступно-стью [1]. Однако широкий спектр биологической активности производных ^-карболина вызывает интерес к ним со стороны как химиков, так и биологов.

Функционализированные производные 2-гидрокси-1-фенил-^-кар-болин-3-карбоновой кислоты способны модулировать устойчивость и активность индуцируемого гипоксией фактора (ИІР), оказывающего цитопротекторный эффект при гипоксии и ишемии, усиливающего эритропоэз и адаптирующего физиологию клетки или органа к состоянию гипоксии [2]. Ароматические 5-амино- и Б-гидрокси-^-карболины проявляют ингибирующую активность по отношению к киназам и могут использоваться для лечения миелопролиферативных и онкологических заболеваний [3]. Производные ^-карболина оказывают ингибирующее действие на цГМФ-фосфодиэстеразу и могут быть использованы для лечения гипертонии, ишемической болезни сердца, эректильной недостаточности (импотенции), сексуальной дисфункции у женщин и ряда других нарушений [4].

В современной химической литературе по гетероциклам существует несколько вариантов наименования карболинов и нумерации атомов в данных циклических системах. В настоящей статье мы будем использовать в экспериментальной части нумерацию и систематические названия Ганча - Видмана согласно изданию [5], а при обсуждении результатов и выводов тривиальные названия и нумерацию по системе Гулланда [6], как это представлено на структурах 3 и 4 схемы 1.

Целью настоящей работы явился синтез четвертичной соли 1,3,4-триметил-^-карболиния 7 и изучение ее реакции с основанием.

Е. Басагни, С. Дукрок и другие [7] описали простой и эффективный способ синтеза 3-метил-^-карболона-5 по реакции Фишера - циклизацией промежуточно образующегося фенилгидразона 4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она при нагревании фенилгидразина и гидро-ксипиридина 1 в дифениловом эфире (схема 1).

Именно этот метод и схема синтеза ангидрооснования 6 работы [7] (с изменениями на стадиях синтеза соединений 3 и 5 с целью их упро-

© Е.В. Гаврилов, Л.В. Глиздинская, Г.П. Сагитуллина, Р.С. Сагитуллин, 2011

щения) были выбраны нами для получения

3-метил-^-карболина 4, синтез которого осуществлен нами по схеме 1.

Исходным соединением в синтезе карболона 2 по Фишеру является 4-гидро-ксипиридин-2-он 1, синтезируемый циклоконденсацией диэтилмалонового эфира и аминокротонового эфира в гептане в присутствии гептилата натрия. Однореакторный синтез 3-метил-^-карболона-5 2 путем индолизации промежуточно образующегося гидразона 4-гидроксипири-дин-2-она протекает при нагревании пи-ридона 1 с фенилгидразином в дифени-ловом эфире. Нуклеофильным замещением гидроксильной группы соединения 2 (его таутомерной формы) на хлор с использованием хлорокиси фосфора был получен 3-метил-5-хлор-^-карболин 3. В стадии восстановительного дехлорирования соединения 3 мы заменили гидрирование в присутствии палладия на угле работы [7] на восстановление цинковой пы-

лью в уксусной кислоте. Алкилирование 3-метил-^-карболина 4 иодистым метилом по пиррольному азоту проводили в диме-тилформамиде при комнатной температуре, а в работе [7] алкилирование соединения 4 проводят при кипячении в ацетоне. Необходимый для исследования иодметилат карболиния 7 получен алки-лированием ангидрооснования 6, образующегося при взаимодействии четвертичной соли 5 с гидроксидом натрия.

Строение впервые синтезированного иодида карболиния 7 подтверждено данными элементного анализа и спектра ЯМР !Н. В спектре ЯМР !Н соли карболиния 7 присутствуют: синглет протонов метиль-ной группы, связанной с атомом азота индольного ядра при 4,02 м. д., синглет протонов 3-СН3 группы при 2,85 м. д., а также синглет протонов метильной группы, связанной с положительно заряженным атомом азота пиридинового ядра

0

Ы5с20

ос2ы5

Ы3С

при 4,27 м. д.

1)С7Ы150Ыа ,С7Ы150Ы , А

0Ы

СВЫ5-Ш-Ш2, (СвЫ5)20

N5 ыЫ

3

3-Метил-1-хлоро-5Я-пиридо [4,3- Ь] индол

N1

ы1

4

3-метил- ^-карболин ,СЫ,

N

СЫ

N

I

СЫ

Изучение реакции иодида карболиния 7 с гидроксидом калия проводили в двух температурных режимах: при нагревании соли 1,3,4-триметил-^-карболиния с насыщенным спиртовым раствором гидроксида калия в запаянной ампуле при 150 °С в течение 40 часов и при нагревании в колбе с обратным холодильником. Было установлено, что в обоих случаях единственным продуктом реакции является карболон 10.

Соединение 10 было ранее синтезировано Г.А. Бахадуром реакцией 3,5-ди-метилпирано[4,3-Ь]индол-1(5й)-она с метиламином [8].

Спектры ЯМР 1Н и ИК полученного нами соединения 10 идентичны спектрам

этого соединения, синтезированного ранее другим путем в работе [8].

Механизм реакции предполагает атаку гидроксид-иона по менее экранированному положению 5 ядра пиридина с образованием карбинольного псевдооснования 9, находящегося в равновесии с гидроокисью ^-карболиния 8, которое окисляется кислородом воздуха и приводит к карболону 10 по схеме 2.

Образование аминокарбазола 11 путем рециклизации пиридинового ядра четвертичной соли карболиния 7 не происходит, соединение 11 не было обнаружено даже в следовых количествах (схема 2).

2

7

120

Е.В. Гаврилов, Л.В. Глиздинская, Г.П. Сагитуллина, Р.С. Сагитуллин

N

I

CH

II

В заключение отметим, что изученное превращение четвертичной соли карбо-линия под действием гидроксида калия в карболон, протекающее через промежуточное образование псевдооснования и его окисление, имеет аналогию с реакцией гидроксилирования четвертичных пи-ридиниевых солей в методе синтеза N-замещенных пиридонов-2 [9]. Изомеризации псевдооснования ^-карболина с разрывом связи С-N и раскрытием пиридинового цикла не происходит.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР Ш соединений записаны на спектрометре Bruker Advance DRX-400 (400,13 МГц, ТМС). ИК спектры соединений получены на приборе Simex FT-801 в твердой фазе на приставке однократного нарушенного полного внутреннего отражения (НПВО). Элементный анализ выполнен на анализаторе Perkin Elmer С, Н, N-analyzer. Контроль за ходом реакции и чистотой полученных соединений осуществляли методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254.

4-Гидрокси-6-метилпиридин-2(1 Н)-он (1). К раствору 3,00 г (0,13 моль) натрия в 62,5 мл гептанола прибавляют по каплям при температуре 100 °С 19,0 мл (0,13 моль) диэтилмалонового эфира и раствор 16,3 г (0,13 моль) аминокротонового эфира в 32,5 мл гептанола. Смесь перемешивают при кипении в течение 4 ч. После завершения реакции и охлаждения реакционной смеси добавляют раствор 25 г KOH в 33 мл воды и отгоняют с паром гептанол. Перегонную колбу охлаждают, разбавляют водой, органический слой экстрагируют эфиром. Водную часть подкисляют соляной кислотой до pH 4,5, отфильтровывают пиридон 1 и перекри-сталлизовывают из воды. Выход 11,6 г (74 %), т. пл. 305-310 °С (вода) (лит. 302305 °С (вода) [3]), Rf 0,12 (Silufol UV-254, бензол-этилацетат-спирт, 6:3:1).

3-Метил-2,5-дигидро-1 Н-пиридо[4,3-Ь]индол-1-он (2). Смесь 6,25 г (0,05 моль) пиридона 1 и 14,8 мл (0,15 моль) фенил-гидразина в 100 мл дифенилового эфира кипятят с насадкой Дина-Старка в атмо-

сфере азота. Через 45 мин удаляют избыток фенилгидразина в вакууме, добавляют 15 мл дифенилового эфира, кипятят еще 8 ч и затем охлаждают. Добавляют 100 мл бензола, осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из диоксана. Выход 4,65 г (47 %), т. пл. 295-305 °С (ди-оксан) (лит. 299-306 °С (диоксан) [3]), Кг 0,26 (БИиГЫ иУ-254, бензол-этилацетат-спирт, 6:3:1).

3-Метил-1-хлоро-5Н-пиридо[4,3-Ь]ин-дол (3). Смесь 2,81 г ^-карболина 2 и 36 мл хлорокиси фосфора кипятят в течение

2 ч. Избыток РОС13 отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в ледяной воде, фильтрат подщелачивают водным аммиаком. Образующийся осадок перекри-сталлизовывают из этанола. Выход 2,92 г (95 %), т. пл. 265-270 °С (этанол) (лит. 255-280 °С (этанол) [3]), Кг 0,65 (БИиЫ иУ-254, бензол-этилацетат-спирт, 6:3:1).

3-Метил-5Н-пиридо[4,3-Ь]индол (4). Смесь 0,65 г (3,0 ммоль) ^-карболина 3, 7,8 мл уксусной кислоты и 1,2 мл воды кипятят в течение 6 ч, добавляя по частям 1 г цинковой пыли. Отфильтровывают соль цинка, упаривают уксусную кислоту под вакуумом. В остаток добавляют раствор 3,2 г гидроксида натрия в 10 мл воды и отфильтровывают полученный осадок. Перекристаллизовывают из бензола. Выход 0,42 г (76 %), т. пл. 220225 °С (бензол) (лит. 225-228 °С (бензол)

[3]), Кг 0,18 (Б11и£о1 иУ-254, бензол-этил-ацетат-спирт, 6:3:1).

Иодид 2,3-диметил-5Н-пиридо[4,3-Ь]индолия (5). Смесь 0,09 г (0,5 ммоль) ^-карболина 4, 3.3 мл ДМФА, 0,16 г (1,1 ммоль) метилиодида перемешивают 6 ч. Добавляют 15 мл воды и отфильтровывают выпавший осадок. Выход 0,09 г (87 %), т. пл. 320-330 °С (лит. 320 °С [3]).

2,3-Диметил-2Н-пиридо[4,3-Ь]индол

(6). К раствору 0,13 г (0,39 ммоль) иодида у-карболиния 5 в 5 мл воды, приготовленному при нагревании, добавляют 1 мл 10 % водного раствора ЫаОИ. После охлаждения разбавляют водой и отфильтровывают осадок, промывают водой. Выход 0,08 г (99 %), т. пл. 255-260 °С (лит. 260-262 °С [3]).

Иодид 2,3,5-триметил-5Н-пири-

до[4,3-Ь]индолия (7). Смесь 0,40 г (2.0 ммоль) Y-карболина 6, 17,5 мл ацетона, 0,27 мл (4,2 ммоль) метилиодида кипятят в течение 6 ч. Отфильтровывают выпавший осадок, промывают водой. Выход 0,46 г (72 %), т. пл. 351-352 “С. Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), б, м. д.: 2,85 (3Н, с,

3-CH3), 4,02 (3Н, с, 5-CH3), 4,27 (3Н, с, 2-CH3), 7,48-7,54 (1Н, м, 7-H), 7,70-7,76 (1Н, м, 8-H), 7,81-7,86 (1Н, м, 6-H), 8,17 (1Н, c, 4-H), 8,27-8,32 (1Н, м, 9-H), 9,82 (1Н, c, 1-H). Найдено, % С 49,57; Н 4,49; N 8,38. Сl4Hl5ІN2. Вычислено, % С 49,72; Н 4,47; N 8,28.

2,3,5-Триметил-2,5-дигидро-1Н-пи-ридо[4,3-Ь]индол-1-он (10). Смесь 0,60 г (1 ммоль) соли Y-карболиния 7, 7,1 г гидроксида калия и 23,8 мл этилового спирта кипятят в течение 6 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой, нейтрализуют уксусной кислотой до pH 6-7, отфильтровывают образовавшийся осадок и очищают колоночной хроматографией (Silicagel, Merck 60A, 0,0600,200 мм, этилацетат-спирт, 9:1). Пере-кристаллизовывают карболон 10 из этанола. Выход 0,17 г (42 %), т. пл. 193194 “С (этанол) (лит. 197-199 “С (дихлор-метан) [4]), Rf 0,42 (Silufol UV-254, бензол-этилацетат-спирт, 6:3:1). ИК спектр, v, см-1: 1652 (С=О). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), б, м.д.: 2,43 (3Н, с, 3-CH3), 3,61 (3Н, с, 2-CH3), 3,67 (3Н, с, 5-CH3), 6,21 (1Н, с,

4-H), 7,20-7,43 (3Н, м, 6,7,8-H), 8,30-8,45

(1Н, м, 9-H).

Авторы выражают благодарность Дроздову В.А. (ИППУ СО РАН) за регистрацию спектров ЯМР Ш.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. М. : Мир, 1965. Т. 7.

[2] Deng S., Wu M, Turtle E.D., Ho W.-B., Arend M. P., Cheng H., Flippin L. A. US Pat. 2008/0004309.

[3] Truchon J.-F., Lachance N., Lau C., Leblanc Y., Mellon C., Roy P., Isabel E., Otte R.D., Young J.R. Int. Pat. W02007/061764.

[4] Ohasi M., Nishida H., Shudo T. US Pat. 6476021.

[5] Patterson A. M., Capell L. T., Walker S. T. The Ring Index. 2 ed., American Chemical Society, N. Y., 1960. P. 1425.

[6] Gulland J.M., Robinson R., Scott J., Thornley S. CCCXCV.-6 : 7-Dimethoxyisatin, 5 : 6-methyl-enedioxyisatin, and the nuclear degradation of

3 : 4-methylenedioxyquindoline. // J. Chem. Soc. 1929. P. 2924-2941

[7] Ducrocg C., Civier A. Aza-indoles V. Pyrido[4,3-b]indoles (^-carbolines) fonctionnalises sur leur commet 4: synthese en une seule etape // J. Heterocycles Chem. 1975. №12(5). P. 963-967.

[8] Bahadur G. A., Bailey A. S., Middleton N. W., Peach J. M. Reactions of 4,5-Dihydro-5-methylpyrano[4,3-b]indole-1,3-dione; a Synthesis of N-Methylisotryptophol // J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1980. № 8. P. 1688-1692.

[9] Бартон Д., Оллис Т., Общая органическая химия. М. : Химия, 1985. Т. 8. С. 43-44.