CC BY
106
ХИМИЯ
Вестн. Ом. ун-та. 2014. № 2. С. 79-82.
УДК 547.734, 547.736
В.В. Нидер, Ю.П. Богза, А.С. Фисюк
СИНТЕЗ ТИЕНО[3,2-С]ХИНОЛИН-И 4,5-ДИГИДРОТИЕНО[3,2-С]ХИНОЛИН-2-КАРБАЛЬДЕГИДОВ*
К-Алкоксикарбонил-4,5-дигадротиено[3,2-с]хинолин-2-карбальдегиды получены внутримолекулярной циклизацией соответствующих 4-{[(2-иодфенил)амино]метил}тио-фен-2-карбальдегидов. Удаление алкоксикарбонильных защитных групп привело к образованию 4,5-дигидротиено[3,2-с]хинолин-2-карбальдегидов, которые были превращены в тиено[3,2-с]хинолин-2-карбальдегиды окислением перекисью водорода.
Ключевые слова: 4-хлорметилтиофен-2-карбальдегид, тиено[3,2-с]хинолин-2-кар-бальдегид, 4,5-дигидротиено[3,2-с]хинолин-2-карбальдегид, внутримолекулярная циклизация Хека, палладиевый катализ.
Соединения, содержащие в своём составе структурные фрагменты тиено[3,2-с]хинолина, представляют интерес, обусловленный широким спектром их практически полезных свойств. 4,5-Дигидротиено[3,2-
с]хинолины используются в качестве ингибиторов кислородных радикалов в биологических системах [1], для лечения воспалительных заболеваний [2]. Тиено[3,2-с]хинолины являются люминофорами, что объясняет их применение в биофлуоресцентном анализе и биохимических исследованиях. В частности, красители на основе 4,5-дигидротиено[3,2-с]хинолинов используются для введения цветных и флуоресцентных меток в митохондрии клеток соединительной ткани мышей (фибробласты) [3]. Поэтому исследования в области синтеза и свойств этих соединений являются актуальной задачей.
Целью настоящей работы стала разработка способа получения 4,5-ди-гидротиено[3,2-с]хинолин-2-карбальдегидов внутримолекулярной палла-дий-катализируемой реакцией арилирования.
4-Хлорметилтиофен-2-карбальдегид (1) получали хлорметилированием тиофен-2-карбальдегида по известной методике [4]. Синтез карбаматов 2а,Ь был осуществлен взаимодействием 2-йод-4-метиланилина [5] с ди-трет-бутил дикарбонатом в присутствии сульфаминовой кислоты, а также с использованием метилового эфира хлоругольной кислоты и бикарбоната натрия с выходами 90 и 79 % соответственно. М-Алкилированием карбаматов 2а,Ь 4-хлорметилтиофен-2-карбальдегидом (1) были получены замещенные тиофены 3а,Ь с выходами 73 и 81 % соответственно (рис. 1).
СІ
о
РМР
Рй(РРИз)4
КОАс, РМА „3С
2 а,Ь
3 а,Ь
//
о
4 а,Ь
о
2-4 а. Р= Вое, Ь. Р= СООС„3
Рис. 1. Синтез 1\1-алкоксикарбонил-4,5-дигидротиено[3,2-с]хинолин-2-карбальдегидов
Работа выполнена при поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках государственного задания вузам на 2014-2016 гг., проект № 2596.
© В.В. Нидер, Ю.П. Богза, А.С. Фисюк, 2014
Сб2С03
+
1
| 'I №3! -CH3OH (1:1)
/
OYOV „ .,М. I
НСІ -СН3ОН (1:1) N H
S-
4 a ц
O
Рис. 2. Синтез 8-метилтиено[3,2-с]хинолин-2-карбальдегида
(9Н, с, ЗСНз), 2.25 (3Н, с, 4-СНз), 6.71 (1Н,
5
HзC
HзC
O
Внутримолекулярное палладий-катали-зируемое арилирование ядра тиофена соединений 3а,Ь (по реакции Хека [6]) проводили в сухом М,М-диметилацетамиде в атмосфере инертного газа при 120 °С с использованием в качестве катализатора тетра-кис(трифенилфосфин)палладия(0) и в присутствии ацетата калия в качестве основания. В этих условиях 4,5-дигидротие-но[3,2-с]хинолин-2-карбальдегиды 4а,Ь были получены с высокими выходами.
Гидролизом соединения 4а в смеси метанол - соляная кислота в соотношении 1:1 был получен тиено[3,2-с]хинолин 5 с выходом 90 % (рис. 2). При проведении гидролиза карбамата 4а в инертной атмосфере образуется дигидротиено[3,2-с]хинолин 6.
Окисление соединения 6 перекисью водорода приводит к тиено[3,2-с]хинолину 5 с высоким выходом.
Строение соединений 2-6 подтверждено данными спектроскопии ЯМР 1Н и 13С, а также данными ИК-спектроскопии, которые полностью отвечают структуре полученных соединений и литературным данным, известным для близких структурных аналогов [7; 8].
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н и 13С записывали на приборе Бгикег 0КХ-400 (400 и 100 МГц). Внутренний стандарт - ТМС. ИК-спектры регистрировали на ИК Фурье-спектрометре «ФТ-801» в таблетках КБг и растворе СНС13. Контроль за ходом реакции и чистотой полученных соединений проводили методом ТСХ на пластинках ВогЪШ иУ-254, проявляли парами йода или УФ-светом. Температуру плавления определяли на столике Кофлера.
Трет-бутил (2-йод-4-метилфенил)кар-бамат (2а). К смеси 0.31 г (1.4 ммоль) ди-трет-бутил дикарбоната, 0.12 г (1.2 ммоль) сульфаминовой кислоты при комнатной температуре добавляют 0.28 г (1.2 ммоль) 2-йод-4-метиланилина и продолжают перемешивание в течение 48 ч. К реакционной массе добавляют 20 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3 х 10 мл). Органические вытяжки объединяют и промывают насыщенным раствором хлорида натрия (2 х 15 мл), сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя на роторном испарителе получают желтое масло. Выход - 0.36 г (90 %). ИК-спектр, V, см-1: 3397 (Ш), 1736 (С=о). Спектр ЯМР 1Н (СОС1а), 5, м. д. (7, Гц): 1.53
уш. с, Ш), 7.08-7.14 (1Н, м, Н-5), 7.56-7.58 (1Н, дд, '47=2.0, 57=0.5, Н-3), 7.83-7.91 (1Н, д, 37=8.4, Н-6). Спектр ЯМР 13С (СОСІз), 5, м. д.: 20.2 (4-СН3), 28.3 (-С(СН3Ь), 80.8 (-С(СН3)3), 85.2 (С-1), 120.2 (С-6), 129.8 (С-5),
134.6 (С-4), 136.3 (С-1), 139.0 (С-3), 152.7 (С=0).
Метил (2-йод-4-метилфенил)карбамат (2Ь). В колбу помещают 2.7 мл (35.3 ммоль) метилового эфира хлоругольной кислоты,
4.50 г (53.5 ммоль) МаНС03 и 15 мл сухого ацетона. Затем небольшими порциями вносят 2.04 г (8.8 ммоль) 2-йод-4-метиланилина, охлаждая реакционную смесь на ледяной бане (до 0 °С). Ледяную баню убирают, колбу закрывают пробкой и продолжают перемешивание ещё 8 ч. Ацетон упаривают, к остатку добавляют 50 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 20 мл). Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель упаривают. Продукт перекристаллизовывают из н-гексана. Выход - 2.02 г (79 %). Т. пл. 7778 °С. ИК-спектр, V, см-1:1745 (с=0), 3380 (Ш). Спектр ЯМР 1Н (СОСІ3), 5, м. д. (7, Гц): 2.27 (3Н, с, 4-СН3), 3.79 (3Н,с, СООСН3), 6.84 (1Н, уш.с, №Н], 7.13 (1Н, м, Н-5), 7.58 (1Н, м, Н-3), 7.86 (1Н, д, 37 = 8.0, Н-6). Спектр ЯМР 13С (СОСІ3), 5, м. д.: 20.2 (4-СН3), 52.5 (ОСН3), 120.4 (С-6), 129.9 (С-5),
135.1 (С-4), 135.8 (С-1),139.0 (С-3), 154.0 (С=О).
Алкил [(5-формилтиофен-3-ил)метил] (2-иод-4-метилфенил)карбаматы (3а,Ь)
(общая методика). Смесь 0.27 г (1.7 ммоль) 4-хлорметилтиофен-2-карбальдегида (1) и 1.7 ммоль соединения 2а,Ь, 0.65 г (2.0 ммоль) Св2С03 и 0,03 г (0.2 ммоль) иодида калия в ДМФА (15 мл) перемешивают в течение 50-56 ч. (контроль по ТСХ). По окончании реакции смесь выливают в 100 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат. Соединения 3а,Ь перекристаллизо-вывают из изопропанола.
Трет-бутил [(5-формилтиофен-3-ил)
метил](2-иод-4-метилфенил)карбамат (3а) Выход - 0.57 г (73 %). Т. пл. 106-107 °С. ИК-спектр, V, см-1: 1665 (С=0), 1697 (С=0). Спектр ЯМР 1Н (СОСІ3), 5, м. д. (7, Гц): 1.38 (9Н, с, С(СН3)3), 2.30 (3Н, с, АГ-СН3), 4.27 (1Н, д, = 15.0, СНз), 5.03 (1Н, д, = 15.0,
СН2), 6.69 (1Н, д, 37 = 8.0 , Н-6, Аг), 7.03 (1Н, д, 37 = 8.0 7.6, Н-5, Аг), 7.47 (1Н, с, Н-4, ТЫ), 7.68 (1Н, с, Н-3, Аг), 7.73 (1Н, с, Н-2, Ты),
Синтез тиено[3,2-с]хинолин- и 4,5-дигидротиено[3,2-с]хинолин-2-карбальдегидов
81
9.88 (1H, д, 4J =1.2, CHO). Спектр ЯМР 13C (CDCla), 5, м. д.: 20.5 (Лг-ОТз), 28.3 (CjCH^,
47.6 (CH2), 80.7 (C(CH3)3), 99.9 (C-I)), 129.1 (C-6, Лг), 129.7 (C-5, Лг), 135.6 (C-2, Thi),
137.8 (C-4, Thi), 139.1 (C-4, Лг), 139.9 (C-3, Лг), 140.1 (C-3, Thi), 141.3 (C-5, Thi), 144.1 (C-1, Лг), 154.3 (COOC(CH3)3), 183.0 (CHO).
Метил [(5-формилтиофен-3-ил)метил] (2-иод-4-метилфенил)карбамат (3b) Выход - 0.57 г (81 %). Т. пл. 101-102 "С. ИК-спектр, v, см-1: 1660 (C=O), 1708 (C=O). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), 5, м. д. (J, Гц): 2.31 (3H, с, Лг-CHa), 3.68 (3H, с, O-CH3J, 4.32 (1H, д, 2J = 15.0, CH2), 5.07 (1H, д, 2J = 15.0, CH2),
6.73 (1H, д, 3J = 8.0, H-6, Лг ), 7.07 (1H, ддд, 3J = 8.0, 4J = 1.9, 4J =0.6, H-5, Лг), 7.48 (1H, с, H-4, Thi), 7.71 (1H, д, 4J =1.0, H-3, Лг ),
7.74 (1H, с, H-2, Thi), 9.87 (1H, д, 4J = 1.3, CHO). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), 5, м. д.: 20.5 (CH3), 48.4 (CH2), 53.4 (COOCH3), 99.9 (C-2, Лг), 129.0 (C-6, Лг), 129.9 (C-5, Лг), 133.8 (C-2, Thi), 137.7 (C-4, Thi), 139.3 (C-4, Лг),
139.8 (C-3,Thi), 140.2 (C-3, Лг), 140.6 (C-5, Thi), 144.2 (C-1, Лг), 155.8 (COOCH3), 183.0 (CHO).
^Алкоксикарбонил-4,5-дигидротие-но[3,2-с]хинолин-2-карбальдегиды (4a, b)
(общая методика). Суспензию 0,60 ммоль соединения 3a,b, 0,06 ммоль тетра-
кис(трифенилфосфин)палладия(0) и 0,90 ммоль ацетата калия в 3 мл ^N-диметил-ацетамида перемешивают в атмосфере азота при температуре 120 "C в течение 4-5 ч. (контроль по ТСХ). После окончания реакции смесь выливают в 10 мл холодной воды. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 0.0600.200 мм, элюент CHCl3).
Трет-бутил 8-метил-2-формилтие-но[3,2-с]хинолин-5(4Я)-карбоксилат (4a) Выход - 0.17 г (86 %). Т. пл. 150-151 "С. ИК-спектр, v, см-1: 1690, 1669 (C=O). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), 5, м. д. (J, Гц): 1.51 (9H, с, C(CH3)a), 2.37 (3H, с, 8-CH3), 4.86 (2H, с, CH2) 7.13 (1H, м, H-6), 7.28 (1H, м, H-9),
7.50 (1H, д, 3J = 8.3, H-7), 7.58 (1H, с, H-з), 9.87 (1H, с, CHO). Спектр ЯМР 13C (CDC^), 5, м. д.: 20.8 (8-CH3), 28.3 (C(CH3)3), 43.4 (C-4),
81.8 (C(CH3)3), 124.0 (C-9a), 124.7 (C-9),
125.1 (C-6), 129.9 (C-7), 133.9 (C-3), 133.9 (C-8), 134.8 (C-9b), 135.6 (C-3a), 141.6 (C-2),
144.1 (C-5a), 153.0 (COO f-Bu), 182.6 (CHO). Метил 8-метил-2-формилтиено[3,2-с]
хинолин-5(4Я)-карбоксилат (4b) Выход -0.14 г (79 %). Т. пл. 125-126 "С. ИК-спектр, v, см-1: 1701, 1668 (C=O). Спектр ЯМР 1Н (CDCla), 5, м. д. (J, Гц): 2.38 (3H, с, 8-CH3), 3.80 (3H, с, COOCH3), 4.91 (2H, с, CH^), 7.16 (1H, дд, 3J = 8.4, 5J = 1.6, H-6), 7.29 (1H, с, H-9), 7.52 (1H, м, H-7), 7.58 (1H, с, H-3), 9.87 (1H, с, CHO). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), 5, м. д.: 20.9 (8-CH3), 43.8 (C-4), 53.4 (COOCH3),
124.2 (C-9a), 124.7 (C-9), 124.9 (C-6), 130.2 (C-7), 133.3 (C-8), 133.8 (C-3), 135.4 (C-3a,
С-9Ь), 141.7 (С-2), 143.8 (С-5а), 154.6
(СООСН3), 182.6 (СНО).
8-Метил-4,5-дигидротиено[3,2-с]хино-лин-2-карбальдегид (6). В колбу с раствором 5 мл соляной кислоты и 5 мл метанола помещают 0.50 г (1.5 ммоль) соединения 4a и кипятят в атмосфере азота в течение 12 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают и выливают на лёд. Нейтрализуют полученный раствор добавлением карбоната калия. Оранжевый осадок отфильтровывают и сушат. Очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 0.060-0.200 мм, элюент СНС13). Выход - 0,29 г (84%) Т. возг. 190 °С. ИК-спектр, V, см-1: 3374 (Ш в1:), 1640 (С=О в1:). Спектр ЯМР 1Н (СОСк), 5, м. д. (Л, Гц): 2.24 (3Н, с, СН3), 3.74 (1Н, уш. с, Ш), 4.58 (2Н, с, СН2), 6.49 (1Н, д, 3Л = 8.1, Н-6), 6.89-6.92 (1Н, м, Н-7), 7.08-7.10 (1Н, м, Н-9), 7.41 (1Н, с, Н-3), 9.79 (1Н, с, СНО). Спектр ЯМР 13С (СОСУ, 5, м. д.: 20.4 (СН3),
43.2 (СН2), 114.3 (С-6), 117.0 (С-9а), 124.7 (С-9), 128.2 (С-8), 131.7 (С-7), 132.2 (С-9Ь),
134.5 (С-3), 140.5 (С-3а), 141.8 (С-2), 145.3 (С-5а), 182.2 (СНО).
8-Метилтиено[3,2-с]хинолин-2-карбаль-дегид (5). Метод A. Синтез проводят аналогично синтезу соединения 6, но без защиты от кислорода воздуха. Полученную реакционную смесь охлаждают и выливают на лёд. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, сушат. Продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 0.0600.200 мм, элюент СНС13). Выход - 0.30 г (90 %). Т. возг. 200 °С. ИК-спектр, V, см-1: 1658 (С=О в1:), 1666 (С=М в1:). Спектр ЯМР 1Н (СОС1а), 5, м. д. (Л, Гц): 2.61 (3Н, с, СН3), 7.60-7.66 (1Н, дд, 3Л = 8.5, 4Л =1.7, Н-7), 7.89-7.92 (1Н, м, Н-9), 8.09-8.13 (1Н, д, 3Л = 8.5, Н-6), 8.20 (1Н, с, Н-3), 9.24 (1Н, с, М=СН), 10.13 (1Н, с, СНО). Спектр ЯМР 13С (СОС13), 5, м. д.: 21.7 (СН3), 123.1 (С-9), 123.7 (С-3а), 130.3 (С-7), 132.6 (С-6), 132.9 (С-9а),
133.5 (С-3), 138.2 (С-8), 143.3 (С-9Ь), 143.4 (С-2), 146.8 (С-4), 148.6 (С-5а), 183.6 (СНО).
Метод B. В колбу помещают 0.23 г (1.0 ммоль) соединения 6 в 5 мл этанола, 0.1 мл (1.0 ммоль) 30 %-ного раствора перекиси водорода и каталитические количества гидроксида натрия (5 %). Реакционную массу перемешивают в течение нескольких минут и по окончании реакции добавляют 10 мл воды. Экстрагируют реакционную смесь диэтиловым эфиром (3 х 10 мл), органические вытяжки сушат над сульфатом натрия. Упаривают растворитель, продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 0.060-0.200 мм, элюент СНС13). Выход - 0.20 г (90 %).
Таким образом, на основе доступных исходных соединений - 4-хлорметилтио-
фен-2-карбальдегида и о-иоданилинов - разработаны простые способы получения 4,5-ди-гидротиено[3,2-с]хинолин-2-карбальдегидов и тиено[3,2-с]хинолин-2-карбальдегидов.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Bachy D. A., Fraisse L., Keane P. Heterocycle-coupled substituted pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-carboxylic acids: patent US/5468750. 21.11.1995.
[2] Suzuki K., Haruyama M., Aoki A. et al. Dihy-
drothienoquinoline derivatives and cell adhesion inhibitors containing the same: patent WO
2004/058772. 15.07.2004
[3] Zhenjun D., Jiaxing L., Haugland R. P., Gee K. R. Derivatives of 1,2-dihydro-7-hydroxyquinolines containing fused rings: patent uS 2002/0059684. 23.05.2002.
[4] Gol’dfarb Ya. L., Karmanova I. B., Volkenshtein Yu. B., Belen’kii L. I. Reactions of aromatic and heteroaromatic compounds containing electro-nacceptor substituents // Chem. Heterocycl. Compd. 1978. Vol. 14. № 11. P. 1196-1198.
[5] Xiao W.-J., Howard A. Regioselective carbonylative heteroannulation of o-iodothiophe-
nols with allenes and carbon monoxide catalyzed by a palladium complex: a novel and efficient access to thiochroman-4-one derivatives // J. Org. Chem. 1999. Vol. 64. № 26. P. 9646.
[6] Beccalli E. M., Broggini G., Martinelli M. et al. Synthesis of Tricyclic Quinolones and Naphthyri-dones by Intramolecular Heck Cyclization of Functionalized Electron-Rich Heterocycles // Eur. J. Org. Chem. 2005. № 10. P. 2091-2096.
[7] Katsiel A. L., Sharipova A. N., Fisyuk A. S. A new synthetic route to 4H-thieno[3,2-c] [1]benzopyran-2-carbaldehydes // Mendeleev Commun. 2008. Vol. 18. P. 169.
[8] Yang Y., Hornfeld A.-B., Gronowitz S. The first synthesis of thieno[c]isoquinolines and improved synthesis of phenanthridine and thieno[c]quino-lines through Pd(0) catalyzed coupling of ortho-formylarylboronic acids with functionalized aryl halides // J. Heterocycl. Chem. 1989. Vol. 26. P. 865.
