CC BY
14
химия
Вестник Омского университета, 2003. №3. С. 40-43. © Омский государственный университет
УДК 547.85
СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,3,6,7,11В-ГЕКСАГИДРО-4Н-ПИРИМИДО[6,1-А]ИЗОХИНОЛИНА И 2,3,6,7,12,12В-ГЕКСАГИДРОПИРИМИДО[6,1-А]/3-
КАРБОЛИНА*
А.С. Фисюк, А.Ю. Муканов
Омский государственный университет, кафедра органической химии 644077, Омск, пр. Мира, 55А1
Получена 10 июня 2003 г.
The reactions of alkylation, oxidation and reduction of l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrimido[6,l-a]isoquinoline-4-thiones and 2,3,6,7,12,12b-hexahydropyrimido[6,l-a]/3-carbohne-4(lH)-thiones proceeding on thiourea fragment of molecule has been investigated.
Известно, что изохинолины и карболины, ан-нелированные пиримидиновым циклом, представляют интерес как вещества, обладающие биологической активностью [1,2]. В работах [3,4] мы сообщали о методе синтеза новых представителей этого класса соединений - 2,3,6,7,12,12Ь-гек-сагидропиримидо[6,1-а] /?-карболин-4(1Н)-тионов 1а-с и 1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-4Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-тионов 2Ь,с, Зс, 4а-с. В продолжение ранее начатых исследований представлялось необходимым изучить химические свойства этих соединений, в частности, их реакции по тио-уреидному фрагменту.
61
11 lib
R Y 1
2Ь,с, Зс, 4а-с
И2 И3
Изучение взаимодействия соединений 1а-с, 2Ь,с, Зс, 4а-с с йодистым метилом показало, что они легко алкилируются по атому серы в растворе ацетонитрила в течение 2-3 ч с образованием солей 5а-с, 6Ь,с, 7с, 8а-с с выходами 79-93%, из которых под действием спиртового раствора щелочи могут быть выделены соответствующие 8-метильные производные. Таким образом, нами
был получен продукт 9с. Дальнейшее алкилиро-вание 9с протекает при действии более сильного алкилирующего агента - диметилсульфата в течение 2 суток. После обработки реакционной смеси насыщенным водным раствором йодида калия нами был выделен йодид 10с (выход 91%). Восстановление соединения 10с тетрагидробора-том натрия привело к образованию пиримидоизо-хинолина 11с с выходом 79%. Соединения 1а-с, 2Ь,с, 4а-с легко окисляются перекисью водорода в щелочной среде с образованием соответствующих 2,3,6,7,12,12Ь-гексагидро-4Н-пиримидо[6,1-а]/?-карболин-4-онов 12а-с и 1,2,3,6,7,11Ь-гекса-
=Н;
=ОН;
=ОСН3
=R2=R3=H; =R2=H, R3=CH,
:NH
*При поддержке РФФИ (грант № 01-03-32167) и Минобразования (грант № Е02-5.0-12).
1 e-mail: fis<Q)univer.omsk.su
с: R1=R2=R3=CH3
гидро-4Н-пиримидо[6,1-а]изохинол11н-4-онов 13Ь,с, 14а-с, с выходами 42-90%.
Строение соединений 5-14 доказано совокупностью данных ИК-спектров и спектроскопии ЯМР 1 И и 13 С. В ИК-спектрах соединений 12а-с, 13Ь,с, 14а-с присутствуют полосы поглощения 1ЧН-группы при 3420-3500 см-1 и уреидной группы при 1610-1650СМ"1. Спектры ЯМР 13 С соединений 5-14 согласуются с их структурой. Данные спектров ЯМР 1 И представлены в табл. 2,3. Температура плавления и выходы синтезированных
Синтез производных.
41
CH з I
R
з
1-4
H 2 O 2
koh R
соединений приведены в табл. 1.
Таким образом, нами изучена возможность модификации тиоуреидного фрагмента соединений 1-4, показан новый подход к синтезу производных пиримидоизохинолинов и ß-карболинов 5-14.
Экспериментальная часть
Йодиды 4-метилсульфанил-1,6,7,11 b-тет-рагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолиния-3 (5-8) (общая методика). К раствору 1.47 ммоль пиримидоизохинолин-4-тиона 1-4 в 10 мл ацето-нитрила добавляют 0.252 г (1.77 ммоль; 0.11 мл) йодистого метила. Реакционную массу перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, оставляют на ночь. Растворитель упаривают под вакуумом, остаток перекристаллизовывают из спирта.
9,10-диметокси- 2,2,11b -триметил-4-ме-тилсульфанил-1,6,7,11b-тетрагидро-2Н-пи-римидо[6,1-а]изохинолин (9с). К суспензии 1.679 г (3.63 ммоль) соли 8с в 20 мл спирта прибавляют по каплям раствор 0.815 г (1.45 ммоль) КОН в 5 мл воды. Раствор перемешивают в течение 5 ч, выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодным спиртом. Получают 1.173 г (97%) соединения 9с. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3): 0.86 (3H, c., 2-CH3); 1.27 (3H, c., 2-CH3); 1.55 (3H, c., 11b-CH3); 2.12 (2H, c., 1-H2); 2.33 (3H, с., SCH3); 2.52 (1H, д., 7-Hе ); 2.96 (1H, м., 7-Hа); 3.40 (1H, м., 6-Hа); 3.84 (3H, c., OCH3); 3.87 (3H, c., OCH3); 4.15 (1H, дд., 6-He); 6.53 (1H, c., 11-H); 6.63J1H, c., 8-H).
Йодид 9, 10-диметокси- 2,2,3,11 b-тетра-метил-4-метилсульфанил-1,6,7,11b-тетраги-дро- 2Н -пиримидо [6,1-а] изохинолиния-3 (10с). Суспензию 0.777 г (2.33 ммоль) соединения 9с в 2 мл свежеперегнанного диметилсульфа-
перемешивают в течение суток, реакционную смесь разбавляют 20 мл насыщенного водного раствора KI, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола, получают 1.010 г (91%) соединения 10с. ^ектр ЯМР 1Н (DMSO-D6): 1.10 (3H, c., 2-CH3 ); 1.56 (3H, c., 2-CH3); 1.72 (3H, c., 11b-H); 2.37 (1H, д., 1-Hа); 2.58-2.65 (4H, м., 1-He , SCH3 ); 2.78-3.06 (1Н, м., 7-Hа); 3.47 (3H, c., NCH3); 3.74 (3H, c., OCH 3); 3.79 (3H, c., OCH 3); 3.84 (1H, м., 6-H а); 4.77 (1H, м., 6-He); 6.77 (1H, c., 11-H); 6.97 (1H, c., 8-H).
Таблица 1. Выходы и константы соединений 5-14.
№ Выход, % Т.пл., oC № Выход, % Т.пл., oC
5a 79 242-3 12c 78 246-7
5b 89 253-4 13b 42 179-0
5c 93 149-0 13c 90 134-5
6c 87 196-7 14a 70 179-0
7c 90 149-0 14b 47 152-3
8a 93 207-8 14c 83 92-3
8b 87 189-0 9c 97 112-3
8c 93 160-1 10c 91 173-4
12a 66 235-6 11c 79 масло
12b 73 160-1
9,10-диметокси-2,2,3,11Ь-тетраметил-1,3, 4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изо-хинолин (11с). К раствору 1.480 г (3.10 ммоль) соединения 10с в 30 мл метанола и 3 мл воды порциями прибавляют 1.182 г (31.0 ммоль) бор-гидрида натрия. После прибавления всего количества КаБН 4 реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Метанол упаривают на роторном испарителе, остаток
42
А.С. Фисюк, А.Ю. Муканов
растворяют в воде, экстрагируют хлороформом
Таблица 2. Данные спектров ЯМР 1 Н соединений 5а-с, 6с, 7с, 8а-с
№ Химический сдвиг (5), м.д.; (CDCI3)
R R- | R" 1-На 1-Не | 7-Не | 7-На 6-На 6-Не SCH3 Аг
5а 5.20 дд 3.53-3.76 м 1.862.04 м 2.83-3.02 м 3.533.76 м 4.54 д 2.73 с 6.98-7.46 м 11.0 с
5Ь* 5.27 дд 3.93 м 1.38 м 1.912.09 м 2.62 м 2.78-3.00 м 3.623.75 м 4.48 д 2.73 с 6.99-7.49 м 11.2 с
5с* 1.81 с 1.51 с 1.13 с 2.40 д 2.62 д 2.85-2.95 м 3.813.96 м 4.60 д 2.77 с 6.99-7.48 м 11.2 с
бс 1.91 с 1.85 с 1.53 с 2.22 м 2.53 м 2.94 д 3.18 м 3.67 м 4.58 м 3.13 с 7.16-7.34 м 8.73 с
7с** 1.76 с 1.58 с 1.24 с 2.26 д 2.53 д 2.752.80 м 2.98 м 3.72 м 4.55 м 2.73 с 4.89 с, 6.55 с 6.70 с
8а* 3.81 м 3.09-3.20 м 1.421.53 м 2.40-2.55 м 3.093.20 м 3.81 м 4.55 с 3.02 с 6.46 с, 6.60 с 8.82 с, 3.37 с
8Ь* 4.25 м 3.55 м 1.42 д 1.891.99 м 2.47-2.87 м 3.873.90 м 4.96 м 3.40 с 3.75 с, 6.82 с 6.98 с, 9.23 с
8с 1.91 с 1.86 с 1.54 с 2.19 д 2.63 д 2.86 д 3.033.20 м 3.593.74 м 4.54 дд 3.11 с 3.87 с, 6.64 с 6.70 с, 8.61 с
* - DMSO-D6, ** - CD3OD
Таблица 3. Данные спектров ЯМР соединений 12а-с, 13Ь,с, 14а-с
№ Химический сдвиг (5), м.д.; (CDCI3)
R R2 | Rd 1-На 1-Не | 7-Не | 7-Иа 6-На 6-Не NH Аг
12а 4.674.88 м 3.20-3.45 м 1.88 м 2.55-2.97 м 3.32 м 4.674.88 м 6.05 с 6.97-7.44м 10.47 с
12Ь 4.664.80 м 3.47 м 1.13 д 1.54 м 2.10- м 2.47 д 2.70 дд 2.91 дд 4.664.80 м 5.13 с 7.08 дд, 7.14 дд 7.32 д, 9.07 с
12с* 1.67 с 1.00 с 1.32 с 2.22 д 2.31 д 2.61 м 2.77 м 3.13 м 4.69 дд 5.93 с 6.97-7.39 м 10.59 с
13Ь 4.604.73 м 3.69 м 1.22 д 1.55 м 2.43 м 2.68 м 2.80-2.98 м 4.604.73 м 5.67 с 7.08-7.23 м
13с 1.66 с 1.38 с 1.08 с 2.09 д 2.28 д 2.68 м 2.90-3.12 м 4.624.70 м 5.20 с 7.10-7.19 м
14а 4.584.69 м 3.30-3.52 м 1.87 м 2.42 м 2.60 м 2.75-3.00 м 4.584.69 м 5.91 с 6.63 с 6.65 с, 3.86 с
14Ь 4.604.72 м 3.69 м 1.23 д 1.53 м 2.41 м 2.59 м 2.76-2.90 м 4.604.72 м 5.15 с 3.87 с, 6.62 с 6.64 с
14с 1.65 с 1.10 с 1.38 с 2.06 д 2.25 д 2.57 м 2.91 м 3.03 м 4.61-4.71 м 3.86 с, 3.88 с 6.57 с, 6.61 с
* - DMSO-D6
(3*10 мл). Объединенный органический экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, хлороформ упаривают при уменьшенном давлении, получают 0.750 г (79%) соединения 11с в виде светло-желтого масла. Спектр ЯМР 1Н (CDCI3): 0.85 (ЗН, е., 2-СНз); 1.15 (ЗН, е., 2-СН3); 1.45 (ЗН, е., ИЬ-СНз); 1.75 (1Н, д., 1-На); 2.08 (1Н, д., 1-Не); 2.21 (ЗН, е., 3-СНз); 2.61 (1Н, м., 7-Не); 2.91 (1Н, м., 7-На); 3.06-3.34 (2Н, м., 6-Н2); 3.48 (1Н,
д., 4-На); 3.61 (1Н, д., 4-Не); 3.84 (ЗН, е., ОСН3); 3.86 (ЗН, е., ОСНз); 6.54 (1Н, е., 11-Н); 6.64 (1Н,
е., 8-Н).
Окисление соединений 1-4 (общая методика). К раствору 9.56 ммоль пиримидинтиона 1-4 и 1.286 г (23.0 ммоль) гидроксида калия в 50 мл спирта добавляют по каплям 9.5 мл 30%-го раствора перекиси водорода с такой скоростью, чтобы температура не превышала 35-40 ° С, после
чего раствор перемешивают еще 1.5 ч, отфильтровывают выпавший осадок, фильтрат упаривают под вакуумом досуха, остаток растирают в воде, отфильтровывают образовавшиеся кристаллы, перекристаллизовывают из смеси бензола и четыреххлористого углерода (1:1).
[1] Lombardino J.G., McLamore W.M., Lavbach G.H. // US Pat. 3021331; Chem. Abstr. 57. 786d (1962).
[2] Johns S.R., Lamberton J.A. // Alkaloids. N.Y., 1973. V.14. P. 325.
[3] Фисюк А.С., Муканов А.Ю. // Вестн. Ом. ун-та, 2003. №2. С. 28-29.
[4] Фисюк А.С., Муканов А.Ю. // ХГС. 2003. №2 (428). С. 307-309.
