CC BY
53
®
ребенка
На допомогу пед1атру / To Help the Pediatrician
I» vJ
УДК 616.24-085:615.23:615.33:615.015.8-053.2
DOI: 10.22141/2224-0551.8.76.2016.90824
БАНАДИГА H.B. (ORCIDID/0000-0001-7930-184X)
АВНЗ «Тернопёьський державний медичний ун/верситет iменi 1.Я. Горбачевского», м. Тернопёь, Укра'/на
НОВ1 АСПЕКТИ ЗАСТОСУВАННЯ АМБРОКСОЛУ В ДИТЯЧМ ПУЛЬМОНОЛОГИ': кр1зь призму впливу на бюпл1вки
Резюме. У статт1 наведет анал1зрол1 бюпл1вок у перебщ патологи оргатв дихання, мехатзми форму-вання резистентност1 мжрооргашзм1в до антиботишв. Привертае увагу той факт, що при численних плейотропних ефектах амброксолу, ят доведен; в багатьох клтжо-експериментальних досл1дженнях, вт у низькй концентраци здатний спричиняти зниження первинного прикртлення м1крооргатзм1в до поверхт, у биьш високих концентращях впливае на бшпл1вку, знижуючи продукування альгтату, що забезпечуе антибштикосттшсть. Доведено вплив амброксолу на ва етапи розвитку бюпл1вки, який реал1зовуеться завдяки детльком складовим: безпосередньому впливу на бшпл1вку, тдвищенню концентрацП антибактер1альних препарат1в у легеневш тканин та бронхоальвеолярному секрет1, антиокси-дантному й протизапальному ефектам, покращанню мукоцил1арного кл1ренсу. Комплексна лтувальна дгя амброксолу суттево розширюе д1апазон його застосування при пульмонолог1чнт патологи в дтей. Ключовi слова: дитяча пульмонология; бшпл1вки; амброксол
Поширенють гастро^ рецидивноï патологИ ди-хальних шляхiв у дггей мотивуе до систематичного ан^зу та перегляду юнуючих пiдходiв до лжуван-ня. Зважаючи на достатню обiзнанiсть практичних лiкарiв i3 дiагностикою даноï патологИ, не вбача-емо потреби вкотре акцентувати на цьому увагу. Водночас питання етiотропноï та патогенетично'^ симптоматичноï складовоï лiкування залишають-ся нерацiональними: полiпрагмазiя, вiдсутнiсть чи необГрунтоване вiдстрочення противiрусноï тера-mï, зловживання антибактерiальними препаратами, застосування медикаменпв для лiкування кашлю без урахування механiзму та причини його виник-нення, зловживання комбiнованими препаратами, бшьшють складових iз яких мiстять компоненти iз серйозними побiчними ефектами тощо. За таких обставин проста чи вщома клiнiчна патологiя завдае чимало неприемностей хворiй дитинi та подовжуе термiни лiкування. Отже, слiд зазначити, що до
трактування, а особливо л^вання, такого поши-реного симптому, як кашель, необхщно ставитися надзвичайно виважено.
Наведене вище мотивуе пщкреслити покро-ковi дл лiкаря — педiатра, сiмейного лiкаря, лор-спещалюта, пульмонолога, алерголога та iнших.
Перший крок. У кожному клтчному випадку ми лiкуемо не симптом, а захворювання, яке ним про-являеться. Таким чином, першочергово слщ визна-читись у причинi кашлю (гостра респiраторна вiрусна iнфекцiя, пневмошя, бронхгг, аденощи, бронх1альна астма, стороннiй предмет в дихальних шляхах, гастро-езофагеальний рефлюкс тощо). Повне клiнiчне обсте-ження пацiента, ретельний збiр анамнестичних даних iз залученням необхщних додаткових методiв досль дження — запорука встановлення точного дiагнозу.
Другий крок передбачае ощнку лiкарем тяжкостi стану хворого з визначенням виду лкування: в ам-булаторних умовах чи госпи^зац1я.
© «Здоров'я дитини», 2016 © «Child's Health», 2016
© Видавець Заславський О.Ю., 2016 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2016
Для кореспонденци: Банадига Натал1я Васил1вна, доктор медичних наук, професор, завщуюча кафедрою пед1атри НН1ПО, ДВНЗ «Терношльський державний медичний ушверситет iMeHi 1.Я. Горбачевського», Майдан Вол1, 1, м. Тернопшь, 46000, УкраТна; e-mail: [email protected]
For correspondence: Banadyha Nataliya, MD, PhD, Professor, Chief of the Department of pediatrics of Educational Scientific Institute of Postgraduate Studies, State Institution of Higher Education I. Horbachevskyy Ternopil State Medical University, Maidan Voli, 1, Ternopil, 46001, Ukraine; e-mail: [email protected]
Третш крок полягае у визначеннi обсягу та виду лжування: етiотропне, патогенетичне, симп-томатичне; з метою визначення рацiонального за складом, дозуванням, обсягом, що унеможливить полiпрагмазiю та неузгодженiсть д!! застосованих медикаменпв. Уже на цьому етат надзвичайно важ-ливо чiтко обГрунтувати вибiр препарату з огляду на мехашзм його дГ!.
Четвертий крок потребуе вiд клiнiциста зважити ефектившсть, безпечнiсть обраних засобiв лжуван-ня в конкретнiй клiнiчнiй ситуацГ!, вибрати медикамента, безпечнють i ефектившсть яких доведена з позицГ! доказово! медицини.
П'ятий крок передбачае перегляд терапГ! з пози-цiй Г! ефективностi та можливостi досягнути комп-лаенсу в лiкуваннi. Саме це е чи не головним у педь атричнш практицi.
Отже, поширешсть ресшраторно! патологи в дь тей визначае той факт, що лжар у повсякденнш ро-ботi надзвичайно часто виршуе питання лiкування провщного симптому — кашлю. Кашель — добре вщомий симптом, яким проявляеться патолопя верхнiх та нижнГх дихальних шляхiв, що мае певнi особливосп перебiгу з огляду на дитячий вж, вплив анатомо-фiзiологiчних особливостей оргашв дихан-ня, Гмунно! системи. А тому кашель не завжди по-вноцiнно виконуе свою очисну функцго, особливо в дiтей раннього вГку. Окрiм того, дренажна функцiя бронхiв i активнiсть миготливого епiтелiю залежать вГд реологiчних властивостей мокротиння. Загалом симптом кашлю потребуе диференцшованого пщ-ходу до дiагностики, надалi — лГкування, в окремих випадках (хрошчна патолог1я) — реабiлiтацГГ.
Передусiм необхщний патогенетичний пщхвд до проблеми, оскГльки бiльшiсть захворювань органiв дихання — запального характеру (фарингГти, тра-хеГти, бронхiти, пневмонГГ), в основi яких лежать порушення мукоцилiарного клiренсу внаслщок гшерпродукцГ! i/або пГдвищення в'язкостi бронхь ального секрету. Зростання в'язкостi секрету при-зводить до зниження дренажно! та очисно! функцГ!, сповГльнення роботи мукоцилiарного клiренсу. За таких обставин наявний запальний процес, який супроводжуеться пГдвищенням в'язкостi трахео-бронхiального секрету внаслщок зменшення вмiсту води i збiльшенням концентрацГ! муцинiв, вимагае рацюнального вибору препарату для впливу на кашель. Звичайно, у випадку гостро! ресшраторно! патологГ! присутнi потенцiюючi впливи: зокрема, при вiруснiй патологГ! в органiзмi видГляеться велика юльюсть гiстамiну, що посилюе набряк та п-перпродукцiю секрету слизовою оболонкою; наявнi симптоми iнтоксикацiйного синдрому (передуам гарячка) обумовлюють утрату рщини. Таким чином, пГдвищена в'язк1сть мокротиння зменшуе темпи його пересування, знижуються дренажна та очис-на функцГ! бронхiв, що в цiлому обумовлюе про-гресування бронхолегеневого запального процесу, виникнення ускладнень (бронхообструктивний синдром). З метою запобГгання цим явищам необ-
хiдно вчасно застосовувати медикаменти, яю здатнi зменшити в'язкiсть секрету, покращити дренажну функцго бронхiв i вГдновити природну функцго кашлю — очисну. Виршити це можливо, застосову-ючи муколiтики (секретолГтики).
Однак представникiв групи муколiтикiв досить багато, а мехашзм дГ! кожного з них мае вщмшш точки клшчного застосування. Саме останне мо-тивуе принципову необхiднiсть вибору препарату лише лжарем! Важливим е обГрунтоване викорис-тання мукоактивних препаратiв, iз вирiзненням потреби, мiсця !х застосування. У такому випадку лжар бере до уваги особливосп патологГ!, яка супроводжуеться кашлем, мехашзм кашлю в дитини з позицГ! вжу, функцюнальних особливостей оргашв дихання, ГмовГршсть синерпзму муколiтика з шши-ми медикаментами, що отримуе пацiент.
Отже, спершу фахТвець здiйснюе ретельну дифе-ренцiальну дiагностику патологи, що проявляеться кашлем, ощнюе його ймовГрний генезис. Тому в бГльшост випадкiв цей напрямок у лжуванш мае значення симптоматичного, однак украй важливо-го, оскГльки впливае на якГсть життя дитини. Ви6Гр лiкувального плану буде зосереджений на причинГ кашлю, а з огляду на його характер (сухий, вологий мало- чи продуктивний), тривалють (гострий, шд-гострий, хрончний) слГд пщбрати препарат, який здатний вГдновити функцГональну спроможнГсть бронхГв, санувати, завдяки чому й купГруеться за-пальний процес.
На наступному (другому) кроцГ вибГр препарату залежно вГд тяжкостГ стану та мюця лГкування (амбу-латорно/стащонарно) мотивуе застосувати перекон-ливо дГевГ засоби. ЗдебГльшого перевага незалежно вГд вГку вщдаеться муколГтикам Гз групи амброксолу (стимулятори ендогенного сурфактанту), що зменшуе в'язкТсть мокротиння, не збГльшуючи об'ем секрету, пщтримуе стабГльнють альвеол, покра-щуе мукоцилiарний клГренс. Достатньо важливим е той факт, що дана група муколГтикГв не вимагае обов'язкового застосування шгаляцш, ЛФК, масажу грудно! клГтки в дренажному положенш тощо.
ЗгГдно з рекомендацiями бвропейсько! медич-но! агенцГ!, лжи для дГтей мають бути безпечними, що визначаеться наявними доповнюючими компонентами. Препарат амброксолу з торговою назвою Флавамед мютить найменшу кГлькГсть, а саме п'ять, доповнюючих речовин, що свщчить про його висо-ку безпечнiсть, низьку кГлькГсть по6Гчних ефекпв, високу бГодоступнГсть (80 %) [3]. При порГвнянш ефективностГ амброксолу й комбшованих препа-ратГв вГн може мати суттевГ переваги в застосуваннГ Молекула амброксолу постГйно пГддаеться фарма-кологГчному тестуванню, проводяться постмарке-тинговГ дослГдження [1, 21]. ТодГ як сертифжацГя окремих складникГв комбГнованих препаратГв практично не проводиться, а даш рандомГзованих досль джень вГдсутнГ
АктивнГ клГнГчнГ пошуки та численш дослГдження механГзму дГ! амброксолу демонструють його
множиннi лiкувальнi ефекти (протизапальний, ан-тиоксидантний, муколiтичний, антиадгезивний). Зокрема, встановлеш новi точки прикладання амброксолу: його високi дози забезпечують протектив-ний ефект на легеш в пiсляоперацiйному перiодi [34], за рахунок чого зменшуеться кГльюсть усклад-нень. Амброксол здатний викликати екзоцитоз умiсту лiзосом за допомогою рН-залежного вГвиль-нення Са2+ iз депо кальцiю, синтезу сурфактанту пневмоцитами II типу (Fois G. et al., 2015).
Вiдомi фармаколопчш ефекти амброксолу (ен-догенний стимулятор сурфактанту, протизапаль-ний, антиоксидантний, мюцевий знеболювальний, муколiтичний) доведенi в експерименп й у клшч-нiй практищ [6, 21, 33]. Водночас шдвищений ште-рес викликають протизапальний ефект у поеднанш зi здатнiстю стимулювати синтез сурфактанту та до-цГльшсть застосування при хронiчних обструктив-них, штерстищальних захворюваннях легень [1, 4, 21, 26]. Експериментально доведено, що амброксол запобГгае змiнам, викликаним окисним стресом, зменшуе iнтерстицiальний набряк, запальний кль тинний iнфiльтрат в альвеолах, а також формування легеневого фiброзу.
Особливий iнтерес завжди викликае етюлопя ресшраторноГ патолог!!, адже вона визначае лГку-вальну тактику. Прикро, але слщ констатувати, що в бГльшосп випадкiв етiологiчний чинник не вста-новлений i лiкар бере до уваги рекомендаций протоколу та ознаки ймовiрного бактерiального процесу. Водночас навГть обГрунтоване використання анти-бютиюв нерГдко не дае очiкуваного ефекту. У чому причина? Мабуть, у тому, що ми здебГльшого вщ-штовхуемося вГд одного чи комбшацИ двох збудни-кiв, попри те що бГльшють мiкроорганiзмiв iснують у сшвдружностГ Саме тому так активно обговорю-еться значення бiоплiвок (асощацИ мжрооргашз-мiв, що заселяють слизовi оболонки, шкiру люди-ни) у формуванш рецидивноï/хронiчноï патологГ!, антибiотикорезистентностi тощо [32]. БюплГвки — досить поширена форма життедiяльностi мжро-органiзмiв, що збалансоваш за складом, функцю-нальною здатнiстю. У них налiчуеться понад тисячу представникiв. Така форма сшвюнування в бютош людини може вщгравати фГзюлопчну роль, а може виступати небезпечною асоцiацiею, яка обумовлюе в деяких випадках несприятливi наслiдки. Бакте-рИ, представленi у складi бюплГвки, становлять вГд 5 до 35 % загально! маси, решта припадае на м1ж-клГтинний матрикс [3, 15]. Останнш наповнений продуктами життедГяльностГ, метаболГтами, ферментами, киснем, що створюють умови та правила спГвГснування мГкроорганГзмГв. У м1жклГгинному матриксГ вГдбуваеться взаемод1я м1ж представника-ми бГоплГвки, а тому !х вщповщь на зовнГшнГ впливи суттево видозмГнюеться i визначае шшу чутливГсть, у тому числГ до антибютиктв [10, 29]. За таких умов асощацГя мГкроорганГзмГв мае фГзюлопчну та функ-цГональну стабГльшсть, що забезпечуе ïï конкретну спроможнГсть в еколопчнш системГ.
В експериментальних дослщженнях продемон-стровано, що характер бюсинтезу м1кроорган1зм1в у склад1 пл1вки ютотно вщрГзняеться. Кл1тини мГж собою спГлкуються шляхом х1м1чних сигнал1в, син-тезують пол1мери, як1 ïx групують та фжсують до по-верхн1 слизовоГ оболонки. Водночас мжроорганГз-ми мГж собою обм1нюються 1нформац1ею, 1снуючи ствдружно, що обумовлюе виникнення вже зовам шших властивостей та ст1йкост1 до фактор1в захис-ту людського органГзму. У склад1 б1опл1вок бактерГГ поводять себе 1накше, нГж у монокультур^ видо-зм1нюеться синтез б1олог1чно активних речовин та механ1зм1в [7, 16, 22]. Усе згадане вище дае пщстави зважати й на те, що у структур! бюплГвки мжроорга-н1зми можуть мати р1зного ступеня зр1л1сть, частина з них — у неактивному сташ i е бГльш ст1йкими до впливу зовнгшнГх чинникгв, гншг активно розмно-жуються, продукують метаболии [29].
Значення бгоплгвки полягае в поеднаннг клгтин, оргашчних i неоргангчних субстратгв, пгдвищеннг адгезГГ бактерГй до епГтелГю; вона знижуе ефектив-нГсть антибактерГальноГ терапГГ, пГдвищуе стГйкГсть бактерГй у зовнГшньому середовищГ, до гумораль-них та клГтинних компонентГв Гмунного захисту людського органГзму. Система бюплГвки передба-чае стадшшсть ïï формування [24], а саме: стадгя ад-гезй' — за допомогою вшок мГкроби фГксуються чи прилипають до поверхнГ слизовоГ оболонки, тканин тощо; надалГ (стадГя колотзацй) вГдбуваеться мГжклГтинна взаемодГя, формуються мжроколонГц завдяки становленню особливих механГзмГв вза-емодГГ, регуляцГГ безпосередньо в середин бГоплГвки експресГГ гешв та бГлкГв вГдбуваються процеси do3pieaHHH мжробних представникГв. Саме тому в складГ бГоплГвки знаходиться велика кГлькГсть видГв мГкроорганГзмГв, якГ фГлогенетично й метаболГчно е рГзними. Таким чином, видовий склад бГоплГвки в морфологГчному, функцГональному планГ е стро-катий, Г впливати на ïï представникГв ззовнГ надзви-чайно складно, здебГльшого неефективно.
Останне пояснюе вщсутшсть клшГчного ефекту вГд застосування антибактерГальних препаратГв при рецидивуючГй та хротчнш патологГГ (у середньому в 60 % випадюв), оскГльки в цих випадках очевидна роль бюплГвок [22—24]. ЧутливГсть до антибак-терГальних засобГв у серединГ бГоплГвки та in vitro е вщмшними. КонцентрацГя антибГотикГв у серединГ бГоплГвки суттево нижча, анГж у тканинах та кровГ, а тому вона е недостатньою для ерадикацГГ збудни-ка. Епщемюлопчт дослГдження встановили, що генетична ГнформацГя щодо антибГотикорезистент-ностГ може передаватися вГд штаму до штаму в межах моно- та полГмжробних бюплГвок, що суттево ускладнюе лГкування нозокомГальних ГнфекцГй [13, 16, 22]. ЦГлком логГчним мае бути й те, що в таких умовах нГ профГлактика, нГ терапГя не можуть бути ефективними, навГть при збГльшеннГ дозування препаратГв чи пролонгацГГ тривалостГ застосування.
На даний час накопичений досвщ та переконливГ факти, що доводять роль бГоплГвок у перебГгу респГ-
раторних захворювань. Зокрема, у пащенпв i3 хро-шчними обструктивними захворюваннями легень слизова оболонка бронх1в колонiзована групою мь кроорганiзмiв, серед яких провщне мiсце належить пневмококу, моракселi, гемофiльнiй та синьогнш-нiй паличцi [12, 20]. Попри те що в етiопатогенезi хротчного обструктивного захворювання легень неабияку роль вщграють i неiнфекцiйнi факто-ри (палшня, забрудненiсть атмосферного повiтря, персистенцiя запалення тощо), формування бюпль вок — шлях до розвитку нових асощацш мжроорга-нiзмiв (вiруси, бактерИ).
Установлено, що формування бiоплiвок спо-стерiгаeться в дiтей i3 розростанням аденощних вегетацiй, особливо у випадку розвитку на тлi рецидивуючих середнiх отитiв (Saafan M.E., 2013; Saylam G., 2010), а також при хрошчних гшерплас-тичних тонзилггах. Так, серед дiтей iз повторюва-ними загостреннями хронiчного гiперпластичного тонзилггу бiоплiвки було знайдено в 50 % випад-кiв, причому основним збудником був золотистий стафшокок (81,8 %) [28]. Вщомо, що вщ 67 до 78 % клшчних iзолятiв золотистого стафiлококу можуть формувати бiоплiвки. Серед метицилшорезис-тентних золотистих стафшокоюв частка бiоплiв-коутворюючих штамiв сягае 96 % [27]. Результати наукових дослщжень свiдчать, що при хрошчному синуситi золотистий стафiлокок видшяють у 50 % випадкiв, гемофшьну паличку — у 28 %, синьогнш-ну паличку й гриби — у 22 % випадюв (Foreman A. et al., 2009).
Клшчний штерес викликають внутршньолжар-нят iнфекцïï, якi, заздалегiдь вiдомо, викликаються агресивною та антибiотикорезистентною флорою. Яка ж роль бiоплiвок за таких обставин? Установлено, що бiоплiвки розвиваються протягом перших 48 годин вщ початку штучноï вентиляцïï легень, у ЗСх складi часто виявляють Acinetobacter baumannii i синьогнiйну паличку [17]. Вентилятор-асоцшова-на пневмонiя (рання й тзня) е однieю з найбшьш поширених внутрiшньолiкарняних iнфекцiй у вщ-дiленнi iнтенсивноï терапïï, ïï виявляють у 8—28 % пащенпв, якi перебувають на штучнiй вентиляцН легень [9]. Точноï вiтчизняноï статистики не вдалося вщнайти, однак дат медичноï лiтератури свщчать, що частота вентилятор--асоцшованих пневмонiй становить вщ 2 до 16 епiзодiв на 1000 дшв штучноï вентиляцïï легень (Barbier F., 2013). Внутршньоль карняш iнфекцïï резистентнi до протокольноï анти-бактерiальноï терапïï, що значною мiрою обумовле-не органiзацiею бiоплiвку. Як зазначалось рашше, мiкроорганiзми у складi бiоплiвки набувають мно-жинноï резистентност до антибактерiальних препа-ратiв i стають недоступними для клггинних i гумо-ральних факторiв захисту [8, 24]. Висока стшюсть мiкроорганiзмiв бiоплiвок до антибiотикотерапïï пгдтверджуеться тим, що мтмальна iнгiбуюча кон-центрацiя антибактерiальних препаратiв може бути в сотш й тисячi разiв вищою, н1ж для планктонних форм бактерiй.
Водночас виникае логiчне запитання: до яких 3aco6iB тодi необхiдно звертатись, щоб подолати бар'ернi властивостi бiоплiвок та мультирезистент-нiсть мiкроорганiзмiв у ix складi? Дана клiнiчна си-туацiя потребуе поеднання санацiйних заходiв та вщновлення функцiонування мукоцилiарного клi-ренсу. Згщно з численними дослгдженнями, ефек-тивним засобом, здатним зменшити адгезго брон-хiального секрету, активiзувати роботу вшчастого епiтелiю, е амброксол [6, 14, 21]. Вш об'еднуе в собi декiлька плейотропних ефектiв (протизапальна, антиоксидантна, непряма противiрусна дiя, знебо-лювальний вплив), що мають безпосередне вщно-шення до перебiгу ресшраторно! патологй. Згiдно з результатами клшжо-експериментального дослi-дження, амброксол демонструе антимжробну ак-тивнiсть ванкомiцину щодо бiоплiвки S. epidermidis в умовах in vitro та in vivo [34].
Амброксол у низькш концентраци здатний спри-чиняти зниження первинного прикршлення мiкро-органiзмiв до поверхнi, у бшьш високих концентра-ц1ях впливае на бiоплiвку, знижуючи продукування альпнату, що забезпечуе антибiотикостiйкiсть. Пiд-вищення концентрацП амоксицилiну, еритромiци-ну, ципрофлоксацину i цефалоспоринiв [13, 19, 31, 33] у бронхоальвеолярному секреп хворих набувае нового змюту в свгт впливу на бiоплiвки в пащенпв з iнфекцiями дихальних шлях1в [5, 11].
Ефективна клiнiчна комбiнацiя антибактерь альних препаратiв з амброксолом обумовлена 1х синергiчними вiдношеннями. Останне спричиняе збiльшення концентрацй антибiотикiв у бронхоальвеолярному секреп хворих та в зош запальних змiн у легеневш тканиш. Саме цi властивостi використаш при створеннi фiксованих комбiнацiй амброксолу зi згаданими вище антибiотиками й iз доксициклiном, азитромiцином, рокситромiцином, левофлоксаци-ном, якi е в арсеналi лiкаря в деяких державах свь ту. Таким чином, першочергово заслуговуе на увагу саме здатнють амброксолу покращувати мукоцилi-арний клiренс, далi — синергiчна взаемод1я з анти-бактерiальними речовинами, якi обмежують шанси мiкроорганiзмiв утворювати бiоплiвки.
Установленi новi властивостi амброксолу як за-собу, що здатний впливати на бiоплiвки, обГрунто-вують його широке застосування в пульмонолопч-нiй клiнiцi. Зокрема, оприлюднеш данi показують [18], що амброксол призводить до порушення структурно! цшсносп бактерiальноI бiоплiвки. За дани-ми електронно! мiкроскопiI тдтверджено, що пiсля тижневого курсу застосування амброксолу бiоплiв-ка, утворена P. aeruginosa, стоншувалася й ставала фрагментованою порiвняно з контрольною групою. Доведено вплив амброксолу на ва етапи розвитку бiоплiвки. M.M. Hafez та ствавт. [14] дослiджували вплив рiзних муколiтикiв на бiоплiвку й дшшли ви-сновку, що амброксол порiвняно з бромгексином, хлоридом амонiю й ацетатом амошю бiльш iстотно перешкоджае бактерiальнiй адгезП в експериментi. Амброксол у низькш концентраци може гальму-
вати первинне приеднання MiKpoopraHi3MiB до по-верхонь [14, 25, 30] i, вiдповiдно, почата^ етапи утворення бiоплiвки. У бшьш високих концентращ-ях амброксол мае здатшсть безпосередньо д1яти на бiоплiвку, знижуючи, наприклад, продукцiю альп-нату, що е важливим фактором вiрулентностi й ан-тибiотикорезистентностi [18, 20, 31].
Дослщження M. Yamaya et al. (2014) були направлен на вивчення впливу амброксолу на перебп ринов1русно'1 шфекци 14-го типу в первинних культурах епи^альних клггин трахе'1 людини. Установлено, що амброксол шпбуе ринов1русну шфекщю 14-го типу частково за рахунок зниження р1вня молекул м1жкл1тинно'1 адгези 1, зменшення актива-цй фактора транскрипцй ядерного фактора каппа. Отже, амброксол здатний модулювати запальний процес у дихальних шляхах за рахунок блокування продукци циток1н1в.
Зважаючи на добре в1дом1 ефекти та встанов-ленi нов1 точки прикладання, впродовж багатьох роюв вщдаемо перевагу саме препарату амброксолу шмецькох компани Berlin-Chemie Menarini, що промотуеться в Украш пщ торговою маркою Фла-вамед розчин вщ кашлю, Флавамед форте, Флава-мед таблетки в1д кашлю. Молекула Флавамеду мае комплексну д1ю: муколггичну (розрiдження густого секрету, який видшяеться слизовою 6ронх1в, без збшьшення його об'ему), секретомоторну (по-кращання евакуаци секрету завдяки вiдновленню мукоцил!арного клiренсу), антиадгезивну (збшь-шення синтезу сурфактанту, зменшення липкос-т1 харкотиння до слизовою оболонки). В1дсутн1сть у рщких формах Флавамеду спирту та цукру стало пщставою для його використання не лише при го-стрш чи хрон1чн1й бронхолегеневiй патологи, але й у дггей з алерпчною пaтологiею. Водночас Флавамед добре поеднуеться не лише з антибактер!аль-ною, але й бронхолггичною терaпiею, не провокуе бронхоспазм на вщмшу в1д муколiтикa ацетилцис-тешу. Клiнiчне використання Флавамеду розчину вщ кашлю, Флавамеду форте, Флавамеду таблеток вщ кашлю довело доц1льн1сть його застосування при сухому кaшлi, наприклад, при гострому брон-х1т1, коли юнуе потреба трансформувати кашель у вологий [1, 21], завдяки чому покращуеться очисна функц!я 6РОНХ1В.
Можна пiдсумувaти, що вплив амброксолу на бюпл!вки здiйснюеться завдяки декiльком складо-вим: безпосередньому впливу на бюпл!вку, пщви-щенню концентраци aнтибaктерiaльних препарапв у легеневiй ткaнинi та бронхоальвеолярному секре-т1, антиоксидантному й протизапальному ефектам, покращанню мукоцилiaрного клiренсу. Значення 61опл1вок за умови ресшраторнох патологи безза-перечне, й необхiдне нове ршення ще'х проблеми. Саме за таких умов зростае мотивац!я до широкого застосування амброксолу (Флавамеду) з урахуван-ням його численних плейотропних ефектiв та дове-деного в експерименп й у кл1н1чн1й практищ впливу на вс1 стади формування 61опл1вок, що забезпечуе
добру ефективнють виваженох антибаи^альнох Tepanii та сприятливий nepe6ir захворювання.
Список л1тератури
1. Банадига Н.В. Bu6ip препарату для лжування кашлю у di-тей: доцыьтсть, ефективтсть, безпечтсть, комплаенс // Современная педиатрия. — 2015. — № 1. — С. 44-49.
2. Марушко Ю.В., Гищак Т.В. Утворення 6iomieoK при рес-траторнш патологи. Вплив амброксолу на бiоплiвки дихальних шляхiв // Здоровье ребенка. — 2015. — № 2 (70). — С. 154-159.
3. адашенко О.1. Бiоплiвка як особлива форма оргатзаци бактерШ та tt роль в тфекцшних процесах / адашенко О.1., Воронкова О.С., арокваша О.А., ВтнжовА.1.//Вкникпроблем бюлоги i медицини. — 2013. — Т. 2, Вип. 3.
4. Beeh K.M. et al. Anti-inflammatory properties of ambroxol // Eur. J. Med. Res. — 2008. — 13. — 557-562.
5. Bonnetti P. Ambroxol plus amoxicillin versus amoxicillin alone in various respiratory tract infections // Investig. Med. International. — 1993. — 20. — Р. 99-103.
6. Cataldi M, Sblendorio V., Leo A., Piazza O. Biofilm-depen-dent airway infections: a role for ambroxol? // Pulm. Pharmacol. Ther. — 2014Aug. — 28 (2). — Р. 98-108
7. Chebotar I. V. et al. Antimicrobial Resistance of Bacteria in Biofilms// Clinical Microbiology and antimicrobial chemotherapy. — 2012. — Vol. 14. — Р. 51-58.
8. Desrosiers M., Bendauah Z, Barbeau J. Effectiveness of topical antibiotics on Staphylococcus aureus biofilm in vitro //Am. J. Rhi-nol. — 2007. — 21. — 149-53
9. Di Bonito M, Caiazzo S, Iannazz,one M, MicdcM V., De Marco G, De Robertis E. et al. Prognostic differences between VAP caused by Acinetobacter baumannii and VAP caused by other microorganisms // Transl. Med. UniSa. — 2012. — 3. — 15e21.
10. FlemmingH.C., Wingender J. The biofilm matrix// Nat. Rev. Microbiol. — 2010. — 8. — Р. 623-33.
11. Franchini F. et al. Effect of a mucolytic agent on the bioavailability of antibiotics in patients with chronic respiratory disease // Curr. Ther. Res. — 1988. — 43 (4). — Р. 734-42.
12. Gao X., Zhang Y., Lin Y, Li H, Xin Y, Zhang X., Xu Y, ShangX. Effect of ambroxol on biofilm ofHaemophilus influenzae and bactericidal action // Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. — 2014 May. — 28 (10). — Р. 721-3.
13. Golub A.V. Bacterial Biofilms — a New Therapeutic Target? // Clinical microbiology and antimicrobial chemotherapy. — 2012. — Vol. 14, № 1. — Р. 23-29.
14. Hafez M.M., Aboulwafa M.M., Yassien M.A., Hassou-na N.A. Activity of some mucolytics against bacterial adherence to mammalian cells // Appl. Biochem. Biotechnol. — 2009. — 158. — 97e112.
15. H0iby N., Ciofu O., Johansen H.K., Song Z.J., Moser C., Jensen P. О. et al. The clinical impact of bacterial biofilms // Int. J. Oral Sci. — 2011. — 3. — 55e65.
16. Huiby N., Bjarnsholt T., Givskov M, Molin S., Ciofu O. Antibiotic resistance of bacterial biofilms // Int. J. Antimicrob Agents. — 2010. — 35. — 322e32.
17. Lambiase A., Rossano F., Piazza O., Del Pezzo M., Catania M.R., Tufano R. Typing of Pseudomonas aeruginosa isolated from patients with VAP in an intensive care unit//New Microbiol. — 2009. — 32. — 277e83.
18. Li F. Effects of ambroxol on alginate of mature Pseudomonas aeruginosa biofilms// Curr. Microbiol. — 2008. — 57(1). — Р. 1-7.
19. Lu Q., Yu J., Yang X., Wang J., Wang L., Lin Y. et al. Ambroxol interferes with Pseudomonas aeruginosa guorum sensing//Int. J. Antimicrob. Agents. — 2010. — 36. — 211e5.
20. Lu Q., Yu J., Bao L. et al. Effects of combined treatment with ambroxol and ciprofloxacin on catheter-associated Pseudomonas aeruginosa biofilms in a rat model// Chemotherapy. — 2013. — 59 (1). — Р. 51-6. doi: 10.1159/000351107.
21. Malerba M., Ponticiello A., Radaeli A. et al. Effect of twelvemonths therapy with oral ambroxol in preventing exacerbations in patients with COPD. Double-blind, randomized, multicenter, placebo-controlled study (the AMETHIST Trial) // Pulm. Pharmacol. Ther. — 2004. — 17(1). — Р. 27-34.
22. Matthew R. Parsek Bacterial Biofilms: An Emerging Link to Disease Pathogenesis //Annual Review of Microbiology. — 2003. — Vol. 57. — P. 677-701.
23. Nazzari E, Torretta S., Pignataro L., Marchisio P., Esposi-to S. Role of biofilm in children with recurrent upper respiratory tract infections // European Journal of Clinical Microbiology Infections Diseases. — March, 2015. — Vol. 34, Issue 3. — P. 421-429.
24. Pintucci J.P., Corno S., Garotta M. Biofilms and infections of the upper respiratory tract // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. — 2010. — 14. — P. 683-90.
25. Rene N.D., Jose M.S., Isela S.N., Clavdio C.R.. Effects of am-broxol on Candida albicans growth and biofilm formation // Mycoses. — 2014, Apr. — 57 (4). — P. 228-32.
26. Sethi S., Sethi R., Eschberger K. et al. Airway bacterial concentrations and exacerbations of chronic obstructive pulmonary di-sease//Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2007. — 176. — P. 356e61.
27. Singh R. et al. Penetration ofantibioties throught Staphylococ-cus aureus and Staphylococcus epidermidis biofilms // J. Antimicrob. Chemoter. — 2010. — Vol. 65. — P. 1955-1958.
28. Torreta S., Drago L., Marchisio P., Cappadona M., Rinal-di V., Nazzari E, Pignataro I. Recurrences in chonic tonsillitis sub-stainet by tonsillar biofilm — producing bacteria in children // Rela-
tionship with the grade of tonsillar hyperplasy. — 2014. — Vol. 77, Issue 2. — P. 200-204.
29. Vu B, Chen M., Crawford R.J. et al. Bacterial extracellular polysaccharides involved in biofilm formation // Molecules. — 2009. — 14. — P. 2535-54.
30. Varelogianni G., Hussain R., Strid H, Olynyk I., Roomans G.M., Johannesson M. Effect of ambroxol on chloride transport. CFTR and ENaC in cystic fibrosis airway epithelian cells// Cell Biol. Int. — 2013 Jun. — 14. http://dx.doi.org/10/1002/cbin.
31. Yang H. Effect of ambroxol on permeability of ciprofloxacin across Pseudomonas aeruginosa biofilm // Chin. J. Antibiot. — 2007. — 32 (4). — P. 221-4.
32. Yung-Hua Li, Xiaolin Tian. Quorum Sensing and Bacterial Social Interactions in Biofilms// Sensors. — 2012. — 12. — P. 2519-38.
33. Zhang B, Liu Y. Profylaxis against ventilator- induced lung injury by Ambroxol // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. — 2000. — 80 (1). — P. 51-3.
34. Zhang Y, Fu Y, Yu J, Ai Q., Li J, Peng N, Soug S, He Y, Wang Z. Synergy of ambroxol with vancomycin in elimination of catheter-related Staphylococcus epidermidis biofilm in viro and in vivo// J. Infect. Chemother. — 2015, Nov. — 21 (11). — P. 808-15.
OTpuMaHO 05.12.2016 ■
Банадыга H.B.
ГВУЗ «Тернопольский государственный медицинский университет имени И.Я. Горбачевского», г. Тернополь, Украина
НОВЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ АМБРОКСОЛА В ДЕТСКОЙ ПУЛЬМОНОЛОГИИ: через призму влияния на биопленки
Резюме. В статье приведены анализ роли биопленок в течении патологии органов дыхания, механизмы формирования резистентности микроорганизмов к антибиотикам. Привлекает внимание тот факт, что при многочисленных плейотропных эффектах амброксола, доказанных во многих клинико-экспериментальных исследованиях, он в низкой концентрации способен вызвать снижение первичного прикрепления микроорганизмов к поверхности, в более высоких концентрациях влияет на биопленку, снижая выработку альгината, который обеспечивает антибиотикоустойчивость. Доказано влияние амброксола
на всех этапах развития биопленки, которое реализуется благодаря нескольким составляющим: непосредственному воздействию на биопленку, повышению концентрации антибактериальных препаратов в легочной ткани и брон-хоальвеолярном секрете, антиоксидантному и противовоспалительному эффектам, улучшению мукоцилиарного клиренса. Комплексное лечебное действие амброксола существенно расширяет диапазон его применения при пульмонологической патологии у детей. Ключевые слова: детская пульмонология; биопленки; амброксол
N.V. Banadyga
HSEI «I. Horbachevsky Ternopil State Medical University», Ternopil, Ukraine
NEW ASPECTS OF AMBROXOL USAGE IN PEDIATRIC PULMONOLOGY: Looking Through the Lens of Impacting Biofilm
Abstract. The paper analyzes the role of biofilms in the course of respiratory pathology, the mechanisms of formation of microorganism resistance to antibiotics. It is emphasized that abroxol along with a number of pleiotropic effects proved in numerous clinical and experimental studies is able to reduce primary attachment of the microorganisms to the surface in low dosage and to impact biofilm in low dosage by decreasing al-ginate production providing antibiotic resistance. Ambroxol is
proved to influence biofilm development at all stages by several mechanisms, namely direct effect on biofilm, enhancement in antibiotic concentration in pulmonary tissue and lung fluid, anti-oxidant and anti-inflammatory effects, improvement of mucociliary clearance. A complex action of ambroxol expands significantly the range of its usage in pulmonary pathology in children.
Keywords: pediatric pulmonology; biofilm, ambroxol
