CC BY
26
K^/Ju /ребёнка
КёУчна пед1атр1я / Clinical Pediatrics
УДК 616.248-053:611.018.74:616-008.6:615.065 АУАНИКВ.М., ХРОМИХК.В.
Внницький нацюнальний медичний унверситет ¡м. М.1. Пирогова
НЕБАЖАН ЕФЕКТИ БАЗИСН01 ТЕРАПП У ДЛЕЙ, ХВОРИХ НА АЛЕРПЧНУ БРОНЖАЛЬНУ АСТМУ
Резюме. Метароботи — визначити наявтсть небажаних ефектiв базисног терапп у дтей, хворих на алергiчну бронхiальну астму (БА).
Матерiали та методи. Обстежено 224 дитини з алергiчною БА вком eid 6 до 17poKie з визначенням вмисту гомоцистету та судинного ендoтелiальнoгo фактора росту, проведениям ультрасонографп сон-ног та плечовог артерш на апаpатi Philips HD11XEу В-pежимi з кольоровим дoпплеpiвським картуван-ням потошв.
Результати. Пopiвнюючи показники вмсту гомоцистету та судинний ендoтелiальний фактор росту у дтей, хворих на БА, залежно вiд наявнoстi базисног протизапальног терапп (БПЗТ), нами було вста-новлено, що гх умист вipoгiднo нижчий у дтей, як не отримували БПЗТ (р < 0,05). Лкування середтми та високими дозами шгаляцшних глюкокортикоШв е чинникомризику тдвищення вмсту гомоцистету (OR 1,504; 95% CI 1,141-7,519 та OR 2,456; 95% CI 1,427-29,343 вiдnoвiднo). Вмст судинного ендо-телiальнoгo фактора росту вipoгiднo тдвищуеться при застосуванш низьких (OR 1,385; 95% CI 1,1174,602) та середтх (OR 2,462; 95% CI 1,200-30,275) доз тгаляцШних глюкокортикоШв. Потовщення комплексу iнтими-медii понад 0,9 мм (OR 1,157; 95% CI 1,080-4,777) не мало дозозалежного ефекту. Ключовi слова: дти, бpoнхiальна астма, ендoтелiальна дисфункщя, небажат ефекти лжування.
Актуальнють проблеми
За останш роки в усьому свт, в тому чи^ й Укра1ш, спостертаеться тенденц1я до зростання за-хворюваносп на бронх1альну астму (БА) дггей, змь щення 11 початку на бшьш раннш вж та бшьш тяжкий перебж Низка дослщжень, здшснених зпдно з рекомендацiями бвропейського товариства пуль-монолопв, свщчить про те, що близько 7 % дитячого населення страждае вщ БА [2].
Незважаючи на численш дослщження щодо патогенезу БА, останшм часом значна увага придшя-еться ролi ендотелiальноl дисфункци в мехашзмах розвитку та можливостях контролю цього захворю-вання. Вщома велика ыльюсть чинниюв, що характеризуют стан судинного ендотелш, але нами були обраш саме гомоцисте1н через його зв'язок з оксида-тивним стресом (у процесi окислення гомоцисте1ну утворюються анiон О- i гiдроксильний юн ОН-, якi iнiцiюють перекисне окислення лшщв, що призво-дить до ураження ендотелiальних клiтин i утворення окислених лшопротещв плазми кровi) та судинний ендотелiальний фактор росту (УБОР) — специфiч-ний мiоген ендотелiальних клiтин судин, що стиму-люе ангiогенез, сприяе набряку, розширенню судин та звуженню дiаметра дихальних шляхiв [7, 8].
Вщзначено, що на стан судинного ендотелго впливае низка тригерних чинник1в: 1мунокомп-лексних, шфекцшних, механ1чних, обм1нних, що сприяють тдвищенш продукцп вазоконстрикто-piB, ендотел1н1в i коагулянт1в [1]. Окр1м зазначених чинниюв, якi стимулюють розвиток ендотелiальноI дисфункци, важливу роль вiдiгpае можливiсть розвитку небажаних наслщюв базисно! фармакотера-nii, особливо це стосуеться тривалого застосування глюкокортикощно! терапп [3]. 1нгаляцшш глюко-кортико!ди (1ГК) можуть впливати на бpонхiальну мiкpоциpкуляцiю iнгiбуванням продукцп проанпо-генних цитокiнiв/хемокiнiв та через супресивну дiю на iмуннi кл1гини, як1 експресують пpоангiогеннi молекули (VEGF; фактор росту, що видiляеться тромбоцитами (PDGF або тимщинфосфорилази);
Адреси для листування з авторами:
Дудник Верошка Михайлiвна E-mail: dudnykv@mail.ru Хромих Катерина Вадим!вна E-mail: kate_khromykh@yahoo.com
© Дудник В.М., Хромих К.В., 2015 © «Здоров'я дитини», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
фактор росту фiбробластiв (FGF-1, FGF-2); ангю-поетин-1). Мехашзм впливу 1ГК на судинну стшку до кiнця не з'ясований, його пов'язують i3 гальму-ванням вивiльнення лiпiдних медiаторiв i активато-piB кшшово! системи, зниженням активностi палу-pонiдази [4, 5].
Тобто, о^м необхiдностi контролю БА, постае питання безпеки використання значно! кiлькостi пpепаpатiв базисно! протизапально! тераш! (БПЗТ). У першу чергу це стосуеться застосування найбiльш частих та ефективних засобiв БПЗТ — 1ГК, дiевiсть i дозування яких викликае низку дискусiйних питань.
Саме тому метою роботи було визначення неба-жаних ефектiв базисно! тераш!, зокрема ll впливу на ендотелiй судин, у дггей, хворих на алерпчну БА.
MaTepiaAM та методи
Нами було обстежено 224 дитини з алерпчною БА у пеpiодi загострення захворювання вiком вiд 6 до 17 роюв (сеpеднiй вiк 9,42 ± 3,43 року). Дiти були подолеш на двi групи: основну групу становили хво-pi на БА, яю отримували БПЗТ (n = 138), у групу поpiвняння увiйшли пацiенти, якi не отримували БПЗТ (n = 86), причому обидвi групи були рандо-мiзованi за тяжкiстю та тpивалiстю захворювання. При проведенш базисно! тераш! 1ГК враховувалась також тpивалiсть застосування препарапв БПЗТ: до 1 року, вщ 1 до 5 pокiв та понад 5 роюв. Верифь кащю дiагнозу БА проводили вiдповiдно до наказу МОЗ Укра!ни № 868 вщ 08.10.2013 р. з бронх1ально! астми у дiтей, з огляду на рекомендаций «Глобально! iнiцiативи з бpонхiально! астми» (Global Initiative for Asthma, GINA, 2010) та рекомендацп, затверджеш на XII з'гзд педiатpiв Украши (Ки!в, 2010). Матерь али дослщження не заперечують основним бютич-ним нормам Гельсшксько! декларацп, прийнято! Генеральною асамблеею Всесвггньо! медично! асо-щацп, Конвенцп Ради бвропи про права людини та бiомедицину (1977), вщповщним положенням Всесвггньо! оргашзацп охорони здоров'я, Мiжнаpодно! ради медичних наукових товариств, Мiжнаpодному кодексу медично! етики (1983) та законам Укра!ни. Як контрольну групу обстежено 40 здорових дiтей, яким було проведено весь спектр клтчного, бюхь мiчного та iнстpументального дослiдження.
Гомоцисте!н визначали методом рщинно! хро-матографп на апарат Hewlett Packard (США) тсля послщовно! обробки робочого розчину трибутил-фосфiном та парахлормеркурибензоатом за методом О.О. Пентюка (2003). Ранжування piвнiв го-моцисте!ну проводили вщповщно до pекомендацiй D.W. Jacobsen (1998): маргшальний piвень гомоцис-те!ну — 10—15 мкмоль/л, легка форма гшергомоцис-тешеми — 15—25 мкмоль/л, середня форма гшер-гомоцисте!немп — 25—50 мкмоль/л, тяжка форма гшергомоцистешемп — понад 50 мкмоль/л. Медiа-на — 17,36 [11,3—24,5] мкмоль/л. VEGF у сироватщ кpовi визначали методом iмунофеpментного аналiзу (ELISA) з використанням стандартних набоpiв фip-ми IBL International (Шмеччина). Розподiл piвнiв
здшснювали за допомогою статистичного методу подглу варiацiйних рядiв на квартилi: I квартиль — менше нiж 248,45 пг/мл, II квартиль — 248,45431,66 пг/мл, III квартиль — 431,66—654,21 пг/мл, IV квартиль — понад 654,21 пг/мл. Медiана — 431,66 [238,04-658,09] пг/мл.
Ультрасонографш (УСГ) сонно! та плечово! артерш проводили на апарап Philips HD11 XE у В-режимi з кольоровим допплерiвським карту-ванням потокiв лiнiйним датчиком у дiапазонi 5-10 МГц, оптимально 7 МГц. Ощнювали товщи-ну комплексу штими-мед!! (TKIM) з обох сторш, а також швидкiснi та якюш показники УСГ плечово! артер!!: пiкова систолiчна та максимальна кшцева дiастолiчна швидкост! кровотоку (Vps та Ved), усе-реднена за часом максимальна швидюсть кровотоку (TAMX), усереднена за часом середня швидюсть кровотоку (TAV), систолод!астол!чне стввщно-шення (S/D), !ндекс пульсац!! (PI), шдекс перифе-ричного опору (RI), час прискорення (AT).
Зпдно з Глобальною стратепею л!кування та проф!лактики БА (2011) вид!ляють низьк!, середн! та велик! добов! дози IГК залежно в!д виду дшчо! ре-човини, що було основою под!лу обстежених дггей на вщповщт групи. Так, для будесошду та бекломе-тазону дипротонату низькими добовими дозами е дози 100-200 мкг, середшми — 200-400 мкг, висо-кими — понад 400 мкг, а для флютиказону прото-нату низькою добовою дозою е доза у 100-200 мкг, середня — 200-500 мкг, висока — понад 500 мкг.
Статистична обробка отриманих даних була проведена за допомогою програми IBM SPSS Statistics, верс!я 20 (2013), !з застосуванням параметричних i непараметричних метод!в ощнки результапв. Роз-раховувалась середня арифметична величина (М) та стандартна помилка показниюв (m). Для визначення динамжи змши показниюв застосовували критер!! пор!внянь для пов'язаних виб!рок: критерш Стьюден-та (у раз! нормального закону розподглу), Т-критер!й Вглкоксона (у раз! вщмшносп закону розподглу в!д нормального). Для аналгзу взаемозв'язюв м!ж двома незалежними величинами використовувався крите-р!й кореляц!! Стрмена. Ощнку ступеня впливу фак-торних ознак проводили за показником вщношення шанс!в (OR) !з дов!рчим штервалом (CI) 95 %.
Результати та Тх обговорення
Д!ти, хвор! на БА, мали ряд небажаних ефекпв л!кування, серед яких — орофарингеальний кан-дидоз, дисфон!я, рефлекторний кашель i бронхос-пазм, затримка росту та активац!я герпесв!русно! шфекцп, що виникали при використанн! IГК упро-довж 1-5 роюв на 12,49-33,3 % частше, н!ж у дггей !з тривалютю лжування до року (р < 0,05). Активащя герпесв!русно! шфекцп на фон! прийому !ГК була наявна у 47,37 ± 11,45 % та 36,84 ± 11,07 % пащен-т!в !з тривалютю застосування препарапв в!д 1 до 5 роюв та понад 5 роюв в!дпов!дно. Що стосуеться затримки росту д!тей, хворих на БА, як! отримували БПЗТ !ГК, то в!рог!дно (р = 0,014) частше таке
Kлiнiчнa пeдiaтpiя I Clinical Pediatrics
yсклaднення мaли пaцieнти, якi зaстосовyвaли IrK вщ 1 до 5 роюв (66,67 ± 5,22 %). Проaнaлiзyвaвши вмiст гомоцистешу тa VEGF y сировaтцi кровi дiтей, xвориx та БA, зaлежно вщ стyпеня тяжкост зaxво-рювaння тa нaявностi БПЗТ, тами 6уло встянов-лено, що y пaцieнтiв основно! групи вмют обрaниx мaркерiв ендотелiaльноï дисфункцИ був вiрогiдно (р < 0,05) вищим, н1ж у дiтей i3 групи порiвняння, незaлежно вщ тяжкостi зaxворювaння (тaбл. 1).
Нaми встaновлено, що вмют гомоцистешу тa VEGF зaлежaв вщ тривaлостi зaстосyвaння БПЗТ. тзк, у пaцieнтiв, якi користyвaлись IrK понaд 5 ро-кiв, умют гомоцистешу тa VEGF нa 16,81 тa 22,33 % вiдповiдно бшьший, н1ж у xвориx, якi отримyвaли тaке лiкyвaння низькими дозaми препaрaтiв (тaбл. 2).
БПЗТ у дггей, xвориx нa БA, рiзнилaсь 3a гру-пaми отримaниx препaрaтiв, сaме тому нaми було оцiнено вмют гомоцистешу тa VEGF зaлежно вщ видiв дaного лiкyвaння. Taк, умют бiоxiмiчниx мяр-керiв ендотелiaльноï дисфункцИ при використaннi простиx IrK був та 15,09 тa 15,14 % вщповщно вищим, н1ж при терamï aнтaгонiстaми лейкотрieновиx рецепторiв (тя6л. 3). Встaновлено, що вiрогiднiсть
збшьшення вмiстy гомоцистешу тa VEGF вищa при зaстосyвaннi IrK (OR 1,963; 95% CI 1,861-4,476 тa OR 1,595; 95% CI 1,072-3,532 вщповщно), шж при використaннi aнтaгонiстiв лейкотрieновиx рецепто-рiв (OR 0,771; 95% CI 0,398-1,494 тa OR 1,07; 95% CI 1,053-2,075 вщповщно).
В^тач^ось вiрогiдне збшьшення вмiстy гомоцистешу нa 21,92 % при порiвняннi мiж зaстосyвaн-ням комбiнaцïï IrK i3 ß2-aгонiстaми тривзло! д!^ тa aнтaгонiстaми лейкотрieновиx рецепторiв. Зaзнaчено, що викорисгання aнтaгонiстiв лейкотрieновиx рецеп-тор!в тякож супроводжуеться в!рогщним (р < 0,001) збшьшенням вмюту VEGF у пор1внянш 3i здоровими диъми (тя6л. 4). В!рогщшсть його пiдвищення 6yna ви-щою при зaстосyвaннi комб^цп IrK з aнтaгонiстaми лейкотрieновиx рецептс^в (OR 2,276; 95% CI 1,375— 4,334), тж при викорисганш IrK !з ß2-aгонiстaми три-вaло'ï дп (OR 1,185; 95% CI 1,025-5,620).
Вмют бiоxiмiчниx мaркерiв ендотелiaльноï дис-функцп у дiтей основно! групи, як! отримувяли низью дози простт IrK, був та 18, 93 тя 25,09 % вщповщно нижчим, н1ж у пaцieнтiв, як! отримуволи висок! дози простиx препaрaтiв БПЗТ (тя6л. 5).
Таблиця 1. Вмст б1ох1м1чних маpкеpiв ендотел1альноУ дисФункцп в сиpoватцi ^obï xeopnx на БА залежно вд стyпеня тяжкост захвopювання та застoсyвання БПЗТ (M ± m)
Стушнь тяжкост персистуючо' БА Гомоцистеш, мкмоль/л VEGF, пг/мл
Легкий З БПЗТ (n = 28) 19,96 ± 1,33** 480,39 ± 53,01**
Без БПЗТ (n = 62) 16,98 ± 0,96* 382,92± 33,04*
Середньо'| тяжкост З БПЗТ (n = 54) 16,57 ± 1,02* 527,03 ± 36,29**
Без БПЗТ (n = 12) 16,86 ± 2,39* 401,97± 77,81*
Тяжкий З БПЗТ (n = 5) 15,88 ± 3,99* 584,88 ± 41,85*
Без БПЗТ (n = 0) 0,00 0,00
Здоровi дiти (n = 40) 7,79 ± 0,02 21,89 ± 1,28
Пpимiтки: * — p < Û,ÛÛ1 — piзниця вipoгiдна щодо показниюв здopoвих дтей; ** — p < Û,Û5 — piзниця вi-poгiдна щодо rpупи пopiвняння.
Таблиця 2. Вмст бioхiмiчних маpкеpiв ендoтелiальнoï дисфункцй y хвopих на БА залежно в'щ тpивалoстi
застoсyвання БПЗТ (M ± m)
Показники Тривалгсть використання 1ГК Гомоцистеш, мкмоль/л VEGF, пг/мл
Основна група (n = 138) До 1 року (n = 44) 16,48 ± 0,98*** 417,09 ± 46,77***
Вщ 1 до 5 рошв (n = 57) 19,06 ± 1,45* 499,94 ± 39,03*
Понад 5 рошв (n = 37) 19,81 ± 1,62* 537,09 ± 57,78*
Група порiвняння (n = 86) 16,57 ± 0,80** 378,53 ± 27,58**
Здоровi дiти (n = 40) 7,79 ± 0,02 21,89 ± 1,28
Пpимiтки: * — p < Û,ÛÛ1 — piзниця вipoгiдна щодо показниюв здopoвих дтей; ** — p < Û,Û5 — piзниця в'1-poгiдна щодо показниюв основноïrpупи; *** — p < Û,Û5 — piзниця вipoгiдна щодо показниюв пац'1ент'т, яю застосовували 1ГК понад Б poкiв.
Таблиця 3. Вмст бioхiмiчних маpкеpiв ендотел!ально)'дисфункцП' залежно в'щ виду пpoстoï БПЗТ
(M ± m)
Види БПЗТ Гомоцистеш, мкмоль/л VEGF, пг/мл
1нгаляцшы глюкокортикощи (n = 62) 18,93 ± 0,6* 531,5 ± 3,28*
Антагонюти лейкотрieнових рецепторiв (n = 21) 15,93 ± 0,53** 394,22 ± 4,59**
Здоровi дiти (n = 40) 7,79 ± 0,02 21,89 ± 1,28
Пpимiтки: * — p < Û,ÛÛ1 — piзниця вipoгiдна щодо показниюв здopoвих дтей; ** — p < Û,Û1 — piзниця вipoгiдна м 'ж показниками ^упи дтей, як кopистyвались 1ГК, та тими, хто викopистoвyвав антагонсти лейкoтpieнoвих pецептopiв.
Вмют гомоцистешу та VEGF у сироватщ KpoBi дiтей, хворих на БА, яю отримували KOM6iHOBaHi 1ГК, був Bipor^HO (р < 0,05) вищим у пацieнтiв, якi застосовували висою дози пpепаpатiв (на 18,99 та 23,61 % вщповщно), нiж у тих, хто використовував низью дози 1ГК (табл. 6).
1снуе зворотний середньо! сили зв'язок мiж piвнем гомоцистешу та застосуванням низьких (rxy = —0,358 (р = 0,032)) та середшх i високих (rxy = —0,454 (р < 0,001)) доз 1ГК, причому сила зв'язку зростае зi збшьшенням дози препарату (табл. 7).
Л^вання сеpеднiми та високими дозами 1ГК е чинником ризику пiдвищення вмiсту гомоцистешу понад 17,36 [11,3-24,5] мкмоль/л (OR 1, 504; 95% CI 1,141-7,519 та OR 2,456; 95% CI 1,427-29,343 вщповщно). Що стосуеться зростання вмюту VEGF понад 431,66 [238,04-658,09] пг/мл, то вш вiporiднo пщвищуеться при застосуванш низьких (OR 1,385; 95% CI 1,117-4,602) та середшх (OR 2,462; 95% CI 1,200-30,275) доз 1ГК.
Пpoаналiзувавши залежшсть м1ж УСГ-шдексами та групами отриманих пpепаpатiв, ми встановили, що при застосуванш 1ГК пащенти мали на 3,05-
Таблиця 4. Вмст бюх1м1чних маркер'в ендотел'аль
(М
7,01 % вищi показники, н1ж при використанш анта-гошспв лейкотрiенових рецепторiв. Так, вщзначе-но, що ТАУ та ББ вiрогiдно (р < 0,01) вiдрiзнялись у хворих, яю отримували 1ГК, та тих, хто застосовував антагошсти лейкотрiенових рецепторiв (табл. 8).
Серед дггей, хворих на БА, якi отримували ком-бiновану терапiю, на 4,57-13,82 % вищi показники УСГ спостериались у хворих, якi використовували 1ГК у поеднаннi з антагонiстами лейкотрiенових рецепторiв, н1ж у тих, хто користувався 1ГК у по-еднанш з Р2-агошстами тривало1 дГ1. Так, вщзначена вiрогiдна (р < 0,05) рiзниця м1ж ТАУ та ББ у дiтей, хворих на БА, яю користувались комбiнованою те-ратею 1ГК iз антагонiстами лейкотрiенових рецеп-торiв та Р2-агошстами тривало1 дГ1 (табл. 9).
Провiвши порiвняння УСГ-шдекав ендотель ально1 дисфункцп з дозами використаного 1ГК, ми встановили, що на 8,99-27,12 % наведен шдекси були бiльшi при використаннi високих доз препарату, шж низьких, та на 3,31-17,37 % вищ^ шж при застосуваннi середнiх доз (табл. 10).
Нами було встановлено, що появу змш на УСГ можуть провокувати будь-якi дози 1ГК, зокрема пщ-
о/ дисфункцП залежно вд виду комбновано/ БПЗТ т)
Бiохiмiчнi маркери 1ГК + |2-агошсти тривало! дм (n = 16) 1ГК + антагошсти лейкотрieнових рецепторiв (n = 14) Здоровi дгги (n = 40)
Гомоцистеш, мкмоль/л 14,78 ± 0,73* 18,35 ± 0,63** 7,79 ± 0,02
VEGF, пг/мл 466,16 ± 3,99* 468,29 ± 5,81* 21,89 ± 1,28
Примтки: * — р < 0,001 — р1зниця в1ропдна щодо показниюв здорових д'ией; ** — р = 0,01 — р1зниця в1ропдна м'ж показниками групи д'ией, як отримували 1ГК + $2-аготсти тривалоi дП, та тими, хто користувався комбнащею 1ГК з антагонстами лейкотр1енових рецептор'т.
Таблиця 5. Вм'1ст б1ох1м1чних маркер'в ендотетально)' дисфункцП' у сироватц кров1 хворих на БА залежно в 'щ застосованоi дози простих 1ГК (М ± m)
Бiохiмiчнi маркери Доза шгаляцшного глюкокортико'ща Здоровi д^и (n = 40)
Низька(n = 40) Середня(n = 20) Висока (n = 2)
Гомоцистеш, мкмоль/л 15,42 ± 1,46** 16,94 ± 3,41* 19,02 ± 0,89* 7,79 ± 0,02
VEGF, пг/мл 437,86 ± 47,58** 425,59 ± 26,27* 584,49 ± 83,14* 21,89 ± 1,28
Примтки: * — р < 0,001 — р1зниця в1рогщна щодо показниюв здорових дтей; ** — р < 0,05 — р1зниця в1ропдна щодо показниюв дтей, хворих на БА, яю отримували висок дози 1ГК.
Таблиця 6. Вмст б1ох1м1чних маркер1в ендотел1ально1 дисфункцП в сироватщ кров1 хворих на БА залежно в 'щ застосованоi дози комб'шованих 1ГК (М ± m)
Бiохiмiчнi маркери Доза шгаляцшного глюкокортико'ща Здоровi д^и (n = 40)
Низька(n = 16) Середня(n = 12) Висока (n = 3)
Гомоцистеш, мкмоль/л 15,65 ± 1,41** 17,24 ± 4,20* 19,32 ± 0,75* 7,79 ± 0,02
VEGF, пг/мл 451,33 ± 41,21** 464,31 ± 31,15* 590,86 ± 61,73* 21,89 ± 1,28
Прим1тки: * — р < 0,001 — р1зниця в'ропдна щодо показниюв здорових дтей; ** — р < 0,05 — р1зниця в1ропдна щодо показниюв дтей, хворих на БА, як отримували висок дози 1ГК.
Таблиця 7. Взаемозв'язокм'ж бюхiмiчними маркерами ендотелiально'iдисфункцП та середньодобовою дозою 1ГК у д'ией, хворих на БА (rxy)
Бiохiмiчнi маркери Середньодобова низька доза 1ГК (n = 56) Середньодобовi середш та високi дози 1ГК (n = 36)
Гомоцистеш, мкмоль/л -0,358 (р = 0,032) -0,454 (р < 0,001)
VEGF, пг/мл -0,163 (р = 0,336) -0,212 (р = 0,308)
КлШчна пед1атр1я / С!1п1са! Pediаtrics
вищення таких показникiв, як ТЛУ (ОЯ 1,714; 95% С1 1,214-4,118) та Р1 (ОЯ 1,267; 95% С1 1,010-3,144) при застосуваннi лише низьких доз 1ГК, та змiна ТЛУ (ОЯ 1,217; 95% С1 1,080-1,684), ББ (ОЯ 2,806; 95% С1 2,309-25,476) та Я1 (0Я1,041; 95% С11,015-2,406) при використаннi високих доз 1ГК.
Проаналiзувавши залежнiсть показникiв УСГ плечово! артерп вiд рiвня гомоцистешу у дiтей, хво-рих на БА, ми встановили, що ББ (32,89 ± 0,41), ТЛУ (9,00 ± 0,24) та Р1 (10,87 ± 0,22) бiльшi на 18,76; 12,99 та 9,51 % вщповщно у дггей iз середньою формою ппергомоцистешеми вiд таких у здорових дггей (36,36 ± 0,83; 6,66 ± 0,38 та 6,82 ± 0,48 вiдповiдно).
Порiвнюючи вмют УБОБ у сироватцi кровi дггей, хворих на БА, з показниками УСГ плечово! артери,
ми вщзначили, що такi iндекси, як ТЛУ (9,5 ± 0,39), ББ (30,18 ± 0,62) та Р1 (10,42 ± 0,36), вiдрiзнялись на 16,11; 10,64 та 4,52 % у дггей, хворих на БА, в яких на-явний вмiст УБОБ на рiвнi 111-1У квартилiв у порiв-няннi зi здоровими диъми (6,66 ± 0,38; 36,36 ± 0,83 та 6,82 ± 0,48 вщповщно).
Встановлено, що факторами ризику щодо по-яви такого прояву ендотелiальноl дисфункцп, як потовщення К1М у дiтей, хворих на БА, були зрос-тання вмiсту в сироватщ кровi гомоцистешу по-над 17,36 [11,3-24,5] мкмоль/л (ОЯ 1,253; 95% С1 1,005-1,562) та УБОБ понад 431,66 [238,04658,09] пг/мл (ОЯ 2,211; 95% С1 1,484-10,092). Також вщзначено, що таю показники УСГ плечово! артери, як ТАМХ (ОЯ 1,455; 95% С1 1,179-2,944) та Я1 (ОЯ
Таблиця 8. Показники ультрасонографiчних маркер1в ендотел1ально! дисфункцп у дтей, хворих на БА,
залежно вд виду простоIБПЗТ (М ± т)
Показники УСГ 1ГК (п = 62) Антагошсти лейкотрieнових рецепторiв (п = 21) Здоровi д^и (п = 40)
ТК1М, мм 1,09 ± 0,03* 1,05 ± 0,06* 0,63 ± 0,04
ТАМХ, см/с 8,59 ± 0,43* 8,65 ± 0,25* 14,64 ± 0,53
ТА, см/с 8,64 ± 0,19** 8,47 ± 0,18** 6,66 ± 0,38
БО 29,21 ± 0,25** 27,10 ± 0,27** 36,36 ± 0,83
Ш 0,96 ± 0,01* 0,96 ± 0,02* 0,94 ± 0,04
Р1 11,00 ± 0,38* 10,35 ± 0,34* 6,82 ± 0,48
Примтки: * — р < 0,001 — р1зниця в1ропдна щодо показниюв групи здорових дтей; ** — р < 0,01 — р1зни-ця в1ропдна м'ж показниками групи дтей, як отримували 1ГК, та тих, хто отримував антагошсти лейко-тр1енових рецептор'в.
Таблиця 9. Показники ультрасонографiчних маркер'т ендотетальноI дисфункцп у д'ией, хворих на БА,
залежно вД виду комб'шованоI БПЗТ (М ± т)
Показники УСГ 1ГК + |12-агошсти тривало! дм (п = 16) 1ГК + антагонiсти лейкотрieнових рецепторiв (п = 14) Здоровi дiти (п = 40)
ТК1М, мм 0,99 ± 0,10* 1,09 ± 0,08* 0,63 ± 0,04
ТАМХ, см/с 8,01 ± 0,29* 8,09 ± 0,14* 14,64 ± 0,53
ТАУ, см/с 7,31 ± 0,55** 8,48 ± 0,43* 6,66 ± 0,38
БО 26,19 ± 0,49** 27,28 ± 0,62* 36,36 ± 0,83
Ш 0,96 ± 0,03* 0,96 ± 0,02* 0,94 ± 0,04
Р1 10,15 ± 0,49* 10,64 ± 0,18* 6,82 ± 0,48
Примтки: * — р < 0,001 — р1зниця в1рогщна щодо показниюв групи здорових дтей; ** — р < 0,05 — р1зни-ця в1рогщна щодо показниюв групи дтей, яю використовували комб'шац'ю 1ГК ¡з антагонстами лейко-тр'енових рецепторв.
Таблиця 10. Показники нструментальних маркер'в ендотетально)' дисфункцп залежно вд застосованоI дози простих 1ГК (М ± т)
Показники УСГ Доза iнгаляцiйного глюкокортико!да
Низька(п = 40) Середня(п = 20) Висока (п = 2)
ТК1М, мм 0,21 ± 0,02* 0,20 ± 0,03 0,18 ± 0,08
ТАМХ, см/с 7,49 ± 0,32 * 7,95 ± 0,17 8,23 ± 0,15
ТАУ, см/с 7,66 ± 0,19* 9,27 ± 0,25 10,51 ± 0,76
БО 27,10 ± 0,31* 30,58 ± 0,41 26,08 ± 0,92
Ш 0,96 ± 0,01* 0,96 ± 0,01 0,96 ± 0,04
Р1 10,52 ± 0,19* 10,88 ± 0,23 12,75 ± 0,46
Примтка: * — р < 0,05 — р1зниця в1рогщна щодо показниюв дтей, хворих на БА, як отримували висок дози 1ГК.
2,100; 95% CI 1,879-5,019), вiрогiдно змшюються при збiльшеннi вмюту VEGF понад 431,66 [238,04658,09] пг/мл.
Висновки
1. У дiтей, хворих на БА, виявлено ряд небажаних ефекпв лiкування, серед яких — орофарингеальний кандидоз, дисфонiя, рефлекторний кашель i брон-хоспазм, затримка росту та активацiя герпесвiрусноi шфекцп, що виникали при використанн 1ГК упро-довж 1-5 рок1в на 12,49-33,3 % частше, н1ж у д1тей Í3 тривал1стю л1кування до року.
2. Використання антагон1ст1в лейкотр1енових рецептор1в поглиблюе ендотел1альну дисфункц1ю, притаманну даному захворюванню, що супрово-джуеться п1двищенням вмюту гомоцистешу та VEGF, однак ii виражен1сть найб1льш 1стотна (вища на 15,14 %) при застосуванш 1ГК i в1рог1дно в1др1з-няеться у дггей, як1 не отримували БПЗТ (р < 0,05).
3. Нами виявлено, що не тшьки висою, але й се-реднi дози 1ГК проведено! БПЗТ е факторами ризику пiдвищення вм1сту гомоцистешу в сироватщ кро-в1 хворих на БА (OR 2,456; 95% CI 1,427-29,343 та OR 1, 504; 95% CI 1,141-7,519 вщповщно). Що сто-суеться зростання вмюту VEGF понад 431,66 [238,0658,09] пг/мл, то вш в1рогщно пщвищуеться вже при застосуванш низьких (OR 1,385; 95% CI 1,117-4,602) та середнх (OR 2,462; 95% CI 1,200-30,275) доз 1ГК.
4. Наявнють ендотел!ально1 дисфункцп у д1-тей з БА за ультрасонограф!чними показниками
не мала дозозалежного ефекту при використанш 1ГК, а саме: тдвищення TAV (OR 1,714; 95% CI 1,214-4,118) та PI (OR 1,267; 95% CI 1,010-3,144) з'являеться навиъ при ix застосуванш в низьких дозах. Вщзначено, що одним iз факторiв ризику потовщення комплексу штими-медп у дггей, хворих на БА, було зростання вмюту гомоцистешу (OR 2,317 95% CI 1,082-3,596) та VEGF (OR 2,941; 95% CI 1,498-17,362).
Список л1тератури
1. Антипкш Ю.Г., Гончаренко Н.1., Тарасюк Б.А. Лазерна öonnnepiecbKa флоумеmрiя у до^джент ендотелiальноi функци у дтей з бронхiальною астмою // Журнал АМН Украни. — 2010. — № 2(16). — С. 307-312.
2. РегедаМ.С., РегедаМ.М., ФурдичкоЛ.О., КолшецькаМ.А., Мироненко С.1. Бронхiальна астма. — Львiв, 2012. — С. 147.
3. Adams N., Bestall J.M., Jones P.W. Cochrane Database // Syst. Rev. — 2002. — 1. — CD002310.
4. O 'Sullivan S., Akveld M., Burke C.M., Poulter L.W. Effect of Montelukast to Inhaled Fluticasone Propionate on Airway Inflammation //Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2003. — 167. — 745-50.
5. Pauwels R., Pedersen S., Busse W. et al. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomized, double-blind trial // Lancet. — 2003. — 361. — 1071-76.
6. Tawakol A., Omland T., Gerhard M. et al. Hyperhomocyst(e) inemia is associate with impaired endothelium-dependant vasodilatation in humans// Circulation. — 1997. — 95. — 1119-21.
7. Wanner A., Mendes E.S. Airway Endothelial Dysfunction in Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Challenge for Future Research // Am. J. of Respiratory and Crit. Care Med. — 2010. — 182. — 1344-1351.
Отримано 07.01.15 ■
Аудник В.М., Хромых Е.В.
Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ
Резюме. Цель работы — определить наличие нежелательных эффектов базисной терапии у детей, больных аллергической бронхиальной астмой (БА).
Материалы и методы. Обследовано 224 ребенка с аллергической БА в возрасте от 6 до 17 лет с определением содержания гомоцистеина и сосудистого эндотелиального фактора роста, проведением ультрасонографии сонной и плечевой артерий на аппарате Philips HD11 XE, в В-режиме с цветным допплеровским картированием потоков.
Результаты. Сравнивая показатели содержания гомоцистеина и сосудистого эндотелиального фактора роста у детей, больных БА, в зависимости от наличия базисной терапии, мы установили, что их содержание достоверно ниже у детей, не получавших базисной терапии (р < 0,05). Определено, что лечение средними и высокими дозами ингаляционных глю-кокортикоидов является фактором риска повышения содержания гомоцистеина (OR 1, 504; 95% CI 1,141-7,519 и OR 2,456; 95% CI 1,427-29,343 соответственно). Содержание сосудистого эндотелиального фактора роста достоверно повышается при применении низких (OR 1,385; 95% CI 1,117— 4,602) и средних (OR 2,462; 95% CI 1,200—30,275) доз ингаляционных глюкокортикоидов. Утолщение комплекса интима-медиа свыше 0,9 мм (OR 1,157; 95% CI 1,080—4,777) не имело дозозависимого эффекта.
Ключевые слова: дети, бронхиальная астма, эндотели-альная дисфункция, нежелательные эффекты лечения.
Dudnyk V.M., Khromykh K.V.
Vínnytsía National Medical University named
after M.I. Pyrohov, Vinnytsia, Ukraine
SIDE EFFECTS OF BASIC THERAPY IN CHILDREN WITH ALLERGIC ASTHMA
Summary. Objective — to detect side effects of basic therapy in children with allergic bronchial asthma (BA).
Materials and Methods. The study involved 224 children with allergic BA aged 6 to 17 years, with evaluation of homocysteine and vascular endothelial growth factor levels, ultrasonography of the carotid and brachial artery on Philips HD11 XE device in B-mode with color Doppler flow mapping.
Results. When comparing content of homocysteine and vascular endothelial growth factor in children with BA depending on basic anti-inflammatory therapy (BAIT), we have found that their content is significantly lower in children who did not receive BAIT (p < 0.05). Treatment with average and high doses of inhaled glucocorticoids is a risk factor for increase in homocysteine level (odds ration (OR) 1.504; 95% CI (confident interval) 1.141-7.519, and OR 2.456; 95% CI 1.427-29.343, respectively). The content of vascular endothelial growth factor significantly increased with the use of low (OR 1.385; 95% CI 1.117-4.602) and average (OR 2.462; 95% CI 1.200-30.275) doses of inhaled glucocorticoids. Intima-media thickening more than 0.9 mm (OR 1.157; 95% CI 1.080-4.777) hadn't dose-dependent effect.
Key words: children, bronchial asthma, endothelial dysfunction, adverse effects of treatment.
