CC BY
30
УДК: 615.9-07-08
НЕИРОЛЕПТИКЛАРДАН УТКИР ЗАХДРЛАНИШ
Р.Н. АКАЛАЕВ, А.Н. ЛОДЯГИН, Б.В. БАТОЦЫРЕНОВ, М.М. МАТЛУБОВ, И.А. ШИКАЛОВА, А.А. СТОПНИЦКИЙ, Х.Ш. ХОЖИЕВ
Республика шошилинч тиббий ёрдам илмий маркази, Тошкент,
И.И. Жанелидзе номидаги Санкт-Петербург тез ёрдам илмий-тадцщот институти,
И.И. Мечников номидаги Шимолий-гарбий тиббиёт университети, С.-Петербург,
Тошкент врачлар малакасини ошириш институти,
Самарканд давлат тиббиёт институти
Ушбу ма^ола психофармакологик воситалардан задарланишга багишланган адабиётлар шарди серияси-нинг давоми булиб, бу турдаги задарланишлар таснифини, токсикокинетикасини, токсик таъсирнинг хусу-сиятларини, клиник симптоматикасини дамда ташхисини ёритиб беради. Ма^олада асосий антипсихотик дори воситалар батафсил тавсифлаб берилган. Нейролептиклардан уткир задарланишлар огир даражаси-нинг клиник кечиши марказий асаб тизимининг токсик зарарланиш симптоматикаси билан характерла-надиган марказий ва периферик холинолитик, адренергик, дофаминергик синдромларни юзага келтири-ши билан характерланади. Бундан таш^ари, нейролептикларнинг терапевтик ё токсик мивдорда ^абул ^илиниши о^ибатида ривожланадиган энг купро^ хавфли асоратлардан бири - ёмон сифатли нейролептик синдром клиник куриниши тасвирлаб берилган. Антипсихотик дори воситалари орасида энг куп учрайдиган задарланишлардан бири - азалептиндан задарланиш да^ида алодида маълумотлар келтирилган.
Калит сузлар: нейролептиклар, фенотиазин, аминазин, азалептин, дофаминергик, холинолитик синдром, нейролептик синдром.
ACUTE NEUROLEPTIC POISONING
R.N. AKALAEV, A.N. LODYAGIN, B.V. BATOTSYRENOV, MM MATLUBOV, I.A. SHIKALOVA, A.A. STOPNITSKY, H.SH. KHOJIEV
Republican Research Center of Emergency Medicine, Tashkent Saint Petersburg Research Institute of Emergency Medicine n.a. I.I. Dzhanelidze North-Western State Medical University n.a. I.I. Mechnikov, Saint Petersburg Tashkent Institute of Postgraduate Medical Education Samarkand State Medical Institute
The literature review continues a series of publications on psychopharmacological poisoning and deals with the classification, toxicokinetics, toxicity, clinical symptoms and diagnosis of acute neuroleptic poisoning. The article provides a detailed description of the main antipsychotic drugs. Clinical manifestations of acute severe neuroleptic poisoning are characterized by symptoms reflecting toxic damage to the central nervous system with signs of central and peripheral anticholinergic, adrenergic, dopaminergic syndromes. It also describes the clinical manifestations of the malignant neuroleptic syndrome - the most dangerous complication of developing due to the use of antipsychotics in both therapeutic and toxic doses. Separately, data are presented on azaleptin poisoning, which is the most common of antipsychotic drugs.
Keywords: neuroleptics, phenothiazine, aminazine, azaleptin, dopaminergic syndrome, anticholinergic syndrome, neuroleptic syndrome.
Антипсихотик дори воситалар - психик бузи-лишларни даволашга каратилган психотроп дори воси-талардир; уларнинг анъанавий номи - нейролептиклар.
Бу гурух, дори воситалари турли даражада антипсихотик ва седатив (тинчлантирувчи) таъсир курсатади. Антипсихотик таъсир психозлар (галлюцинация, алах,сираш) симптоматикасини самарали бар-тараф килишга каратилган [1, 3, 5]. Психоседатив таъсир умумий тинчлантириш, кузгалувчанлик, ташвиш, агрессивликнинг камайиши билан характерланади. 1950 йилгача шизофрения касаллигини даволаш учун, яъни хлорпромазин клиник амалиётга татбик этилгу-нига кадар оддий седатив дори воситаларидан фойда-ланилган [1, 2, 8, 17]. Психик бузилишлар терапиясида нейролептикларнинг кириб келиши ижобий бурилиш-га олиб келди [1, 2, 4]. Бирок нейролептиклар дозаси
ошириб юборилганда огир асоратлар келиб чикиши вакт утиб маълум булди. Бундан ташкари, бу дори воситалари куплаб жиддий ножуя таъсирларга эга экан-лиги, асосийси огир экстрапирамидал бузилишларни чакириши маълум булди [2, 3, 4, 9, 12].
Антипсихотик дори воситаларнинг асосий нейро-кимёвий таъсири рецепторлар тизимининг психоз ри-вожланишига жавобгар дофаминли ва серотонинли рецепторларнинг блокланишига асосланган [3, 11, 17, 18]. Бу гурух, дори воситалари купчилигининг таъсир механизмида лимбик тизимда жойлашган постсинап-тик дофамин Dj-рецепторларини фалажлаши ётади [1, 3, 10, ]. Неостриатумнинг дофаминергик тизимга таъсири антипсихотик дори воситаларининг экстрапирамидал бузилишлар келтириб чикариши билан тушунтирилади [3, 12, 15]. Антипсихотик дори воситаларининг тинчлантирувчи таъсири бош мия узагидаги
кутарилувчи ретикуляр формацияга таъсир курсатиши билан богли^. Баъзи антипсихотик дори воситалари-нинг (масалан, фенотиазин унумлари) психотроп таъ-сири ривожланишида уларнинг бош мия серотонин рецепторлари ва М-холинорецепторларига фалаж-ловчи таъсири ах,амиятли булиши мумкин [1, 11, 18].
Антипсихотик дори воситалари х,озирги кунда шизофрения касаллигининг х,ар хил турларини даволаш-да, маниакал х,олатларда, чегаравий х,олатда булган суицидал х,аракатлари булган беморларда профилактика утказиш ма^садида ^улланилади. Бундан таш^ари, нейролептиклар наркологияда абстинент синдромининг огир турларини даволашда, анестезиологияда наркоз-ни потенциаллашда ва операциядан кейинги психозлар профилактикасида ^улланилади [6, 21, 24].
Касалликлар хал^аро таснифи (КХТ)-10 нейролеп-тиклардан зах,арланиш Т43 билан кодланади [6, 10]. (сарлавх,а ости Т43.3-43.5): Т43.3 - антипсихотик ва нейролептик дори воситалардан зах,арланиш; Т43.4 -нейролептиклардан зах,арланиш - фенотиазин ^атори унумларидан, бутирофенон ва тиоксантендан; Т43.5 -бош^а ани^ланмаган антипсихотик ва нейролептик дори воситалардан зах,арланиш. Бу сарлав^а остига атипик нейролептиклардан ва ани^ланмаган нейролептиклардан зах,арланиш киради, бу зах,арланишлар клиник манзараси нейролептиклардан зах,арланиш касаллиги билан ухшаш, лекин зах,арловчи дори во-ситаси х,а^ида ани^ анамнестик маълумотлар йу^ ва унинг кимёвий-токсикологик идентификациясини утказишнинг имконияти мавжуд эмас.
Нейролептиклар таснифи
Антипсихотик дори воситаларини «типик» ва «атипик» нейролептикларга ажратиш ^абул ^илинган. «Типик» дори воситалар учун ножуя таъсир сифати-да экстрапирамидал тизим функцияси бузилишининг (паркинсонизм ва бош^а бузилишлар) характерла-ниши дори воситаларни бир-биридан фар^лашда ^ул келади. «Атипик» антипсихотик дори воситалари ^улланилганида бу таъсир кучсизро^ ёки умуман намо-ён булмайди. Айтиб утилган гуру^ларга ^уйидаги дори воситалар киради [6]:
1. «Типик» антипсихотик дори воситалари: фенотиазин унумлари (аминазин, трифтазин, фтор-феназин); тиоксантен унумлари (хлорпротиксен); бутирофенон унумлари (галоперидол);
2. «Атипик» антипсихотик дори воситалари: бензамидлар (сульпирид); бензодиазепинлар (клоза-пин).
D2-рецепторларга мойиллиги буйича типик нейролептиклар кучсиз (тиоридазин, аминазин и бош^алар) ва кучли (галоперидол ва бош^алар)га булинади.
Нейролептикларнинг клиник таснифи
(Мосолов С.Н., 2002) [6]
Типик нейролептиклар орасида ^уйидагиларни аж-ратишади:
1. Седатив антипсихотиклар - дозага богли^ булмаган х,олда бирданига тормозланувчи таъсир ча^ирадиган дори воситалар (левомепромазин, хлор-промазин, промазин, хлорпротиксен, алимемазин, пе-рициазин ва бош^алар);
2. Инцизив антипсихотиклар - кучли антипсихотик таъсирга эга булган дори воситалар (галоперидол, зуклопентиксол, пипотиазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин);
3. Дезингибирловчи антипсихотиклар - сти-мулловчи ва кузгатувчи таъсирга эга дори воситалар (сульпирид, карбидин ва бош^алар).
Нейролептикларнинг кимёвий тузилиши буйича таснифи
(Данилов Д.С., 2010) [6]
Фенотиазин унумлари:
• Алифатик - хлорпромазин (аминазин), левомепромазин (тизерцин), промазин, тералиджен;
• Пиперазинли - трифтазин, этаперазин, тиопроперазин (мажептил), флуфеназин (модитен), метофе-назин, прохлорперазин;
• Пиперидинли - тиоридазин (сонапакс), перициа-зин (неулептил), пипотиазин (пипортил).
Пиперидин ва пиперазиннинг ди- ва моноцик-лик унумлари:
• Бутирофенон-пиперидинлар (бутирофенон-лар) - галоперидол, трифлу, дроперидол, бромпери-дол, мельперон, пипамперон;
• Дифенилбутил-пиперидинлар - пимозид (орап), пенфлюридол (семап), флушпирилен (имап);
• Бошка пиперидинсимонлар - рисперидон (рис-полепт), палиперидон (инвега), сертиндол (сердо-лект);
• Пиперазинсимонлар - зипрасидон (зелдокс), арипипразол (абилифай).
Тиоксантена унумлари:
• Алифатик - хлорпротиксен;
• Пиперазинли - флупентиксол (флюанксол), зуклопентиксол (клопиксол), тиотиксен;
Бензамид унумлари - эглонил, амисульпирид, тиаприд,топрал;
Дибензодиазепиннинг пиперазинли цосила-лари - клозапин (азалептин), зипрекса, кветиапин (се-роквель), локсапин;
Индол унумлари - дикарбин, молиндон.
За^арланишда нейролептикларнинг кимёвий таснифи дори воситаларнинг асосий токсик таъсирини ани^лашга ёрдам беради, бир кимёвий гуру^га кирув-чилар, одатда, бир хил токсик таъсир механизмига эга. Шу боисдан, алифатик фенотиазинлар (хлорпромазин, левомепромазин, промазин) кучсиз антипсихотик таъсирга эга булиб, кам лолларда экстрапирамидал бузилишлар ривожланишига олиб келади, аммо я^ол седатив таъсир курсатади. Бутирофенонлар (галоперидол, трифлуоперидол), аксинча, кучсиз седатив ва ядол экстрапирамидал таъсирли кучли антипсихотик дори воситаларидир. Дибензодиазепинлар (клозапин, кветиапин) кам лолларда экстрапирамидал бузилишлар ча^иради, балки я^ол седатив ва холинолитик таъсирли х,исобланади. Афсуски, зах,арланиш клиник манзарасининг умумийлиги фа^атгина типик нейролептиклар (фенотиазинлар, тиоксантенлар, бутирофенонлар ва уларга я^ин дифенилбутилпиперидин-лар) учун хосдир [6, 23]. Бош^а гуру^лар учун бу ^оида куплаб истисноларга эга. Масалан, бензамид унумлари гурух,и ядол антипсихотик таъсирли (амисульпирид) нейролептикларни ва амалий жи^атдан бу таъсирдан мах,рум булган дори воситаларни (метоклопрамид) уз ичига олади. Фенотиазиннинг пиперидинли унумлари ичида ядал х,аракатланиш функциясига (пипотиазин) таъсир курсатувчи ва жуда кучсиз экстрапирамидал таъсирли (тиоридазин) нейролептиклар х,ам бор. Ди-бензодиазепин унумларига кучли нейролептиклардан
клозапин ва урта антипсихотик таъсирли кветиапин киради. Бутирофенон унумлари (галоперидол) ва фе-нотиазиннинг пиперазинли унумлари (флуфеназин) кучли антипсихотиклар булиб, яккол экстрапирамидал таъсирли ва амалиётда одатда узаро алмашинувчан-дир [6, 20].
Алифатик фенотиазинлар (хлорпромазин) дибен-зодиазепинларга (клозапин) ухшаш седатив ва гипо-тензив таъсир курсатади [6, 10].
Нейролептикларнинг клиник-нейрокимёвий таснифи
(Данилов Д.С., 2010) [6]
Нейрокимёвий таснифи хар хил рецепторлар аф-финитетига (мойилликка) асосланганлиги алохида эъ-тиборни талаб килади:
1. Дофамин рецепторларни танлаб фалажлов-чилари (галоперидол, пимозид, сульпирид, амисульпи-рид) яккол антипсихотик таъсирга эга. Бу гурух дори во-ситаларидан захарланиш экстрапирамидал ва эндокрин бузилишлар ривожланиши юкори хавфига олиб келади.
2. Дофамин рецепторларини фаол фалажлов-чилари бир вактнинг узида кучсиз ёки серотонин-ни урта фалажловчилари ва бир вактнинг узида а1-норадреналинли (перфеназин, флуфеназин, зу-клопентиксол, флупентиксол) рецепторларнинг блока-торларидир. Бу гурух дори воситалари экстрапирамидал ва эндокрин бузилишлардан ташкари гипотензия чакириши хам мумкин.
3. Бош мия ва вегетатив нерв системаси рецеп-торларининг танламасдан фалажловчилари (аминазин, левомепромазин, тиоридазин, хлорпротиксен). Бу гурух дори воситалари нисбатан кучсиз антипсихотик таъсирда яккол тинчлантирувчи таъсир курсатади. Бу гурух дори воситаларидан захарланишда экстра-пирамидал бузилишларнинг хавфи пастрок хамда ножуя вегетатив (гипотензия, кабзият, огиз куриши ва
бошкалар) таъсирларнинг ривожланиш хавфи юкори хисобланади.
4. Дофамин ва серотонин рецепторларининг му-возанатлашган фалажловчилари а1-норадреналинли рецепторларга (рисперидон, зипрасидон, сертиндол) нисбатан урта фаолликда таъсир курсатади. Дори во-ситаларнинг кучли антипсихотик таъсири юрак-кон томир, неврологик ва эндокринологик бузилишлар ри-вожланишининг уртача хавф гурухини ташкил этади.
5. Бошка нейромедиатор тизимларга киёслан-маган таъсир курсатувчи устунлиги билан серотин рецепторлари фалажловчилари (клозапин, олан-запин, кветиапин). Бу дори воситалар яккол ёки урта даражада антипсихотик таъсирга эга булиб, седация ва гипотензия ривожланишининг юкори хавфига, неврологик ва эндокрин бузилишларнинг кам холларда ривожланишига олиб келади [6, 10].
Нейролептикларнинг токсикокинетикаси
Нейролептиклар, айникса, фенотиазин унумлари сувда ва ёгда яхши эрийди, ошкозон-ичак трактидан яхши сурилади. Крндаги максимал концентрация-сига кабул килингандан 2-4 соат утгач эришилади. Нейролептикларнинг биотрансформацияси жигарда кечади. Биотрансформациясининг асосий йуллари булиб: ароматик халкаларнинг гидроксилланиши; сульфоксид ёки сульфон гетероциклидаги олтин-гугурт атомининг оксидланиши; азот атоми ёки ён занжир буйича N-дезалкилланиши хисобланади. Бу гурух дори воситалари энтерогепатик цикл таркибида айланади. Метаболитлар жигар ва буйраклар оркали чикарилади. Таъсир самарадорлигининг давомийли-ги энтерогепатик циркуляция давомийлигига ва метаболитлар фаоллигига боглик. Жуда юкори дозада кабул килинганда организмдан чикарилиши 6 кунгача чузилади. Дори воситаларнинг оксихосилалари сийдик оркали чикарилади [9, 17].
1-жадвал. Баъзи нейролептикларнинг фармакокинетикаси [10]
Дори воситалар рКа Оксиллар билан богланиши (%) Vd (л/кг) Т1/2 (ч) LD100 (г) LD100 (мл/л)
Аминазин 9,3 98 14-20 15-30 > 2,0 0,5-2,0
Хлорпротиксен 8,8 40 10-20 8-12 1,0 0,4-0,8
Галоперидол 8,3 90 10-30 10-40 3 0,05-1
Тиоридазин 9,5 96 10-13 10-36 1 2,0
Сульпирид 8,9 14-40 2-3 4-13 2-3
Метоклопрамид 2,2 н/д н/д 2-3 > 150 0,1-0,2
Дори восита Концентрациялари, г
терапевтик токсик летал
Хлорпромазин 0,05-0,5 0,5-2,0 3,0-12
Промазин 0,1-0,4 2,0-3,0 5,0
Левомепромазин 0,03-0,15 0,5 0,5-1,5
Трифлуоперазин 0,005-0,05 0,1-0,2 Маълумотлар йук
Тиоридазин 0,2-1,0 2 5,0
Перициазин 0,005-0,03 0,1 Маълумотлар йук
Токсиклиги, летал дозалари ва концентрациялари. Нейролептиклар кичик терапевтик кенгликка эга (3-жадвал).
2-жадвал. Баъзи нейролептикларнинг терапевтик, токсик, летал концентрациялари [2]
Нейролептиклар токсик таъсирининг механизми
Нейролептикларнинг асосий таъсири уларнинг дофаминергик ва серотонинергик тизимга таъсири билан богли^. Дофаминергик тизимнинг мезолимбик сох,ада базал ганглийлар ва гипоталамус даражасида фалажланиши натижасида бош миянинг пирамидал ва экстрапирамидал утказувчи йуллари уртасида физио-логик мувозанат бузилади. Агар дори воситасининг до-фаминолитик потенциали ^анча ю^ори булса, шунча экстрапирамидал бузилишлар ривожланиш даражаси ортади. Кам лолларда ёмон сифатли нейролептик синдром ривожланиши мумкин [2, 3, 9]. Бунинг асоси-да стриатум Dj-рецепторларининг мушак ригидлиги ва треморга олиб келувчи фалажининг ривожланиши ётади, бу эса, уз навбатида, исси^ликнинг жадал иш-лаб чи^арилишига олиб келади. Дофаминнинг кама-йиши терморегуляция жараёнларига жавоб берувчи стриатум ва гипоталамус серотонинергик структура-
Нейролептикларнинг токсик таъсири механизми:
1. Марказий асаб тизими (МАТ) дофаминергик тизимининг экстрапирамидал бузилишлар ва ёмон сифатли гипертермия ривожланиши билан фалажла-ниши.
2. Артериал гипотонияга олиб келувчи а1-адре-норецепторлар фалажи.
3. Марказий ва периферик антихолинергик синдром билан намоён булувчи М-холинорецепторлар фалажи.
4. Кардиотоксик таъсири - тез натрий каналлари-нинг фалажи QRS комплексининг кенгайиши ва юрак миокардининг ^ис^арувчанлик функциясининг паса-йиши, калий каналларининг фалажи билан намоён булади. Бу QT интервалининг узайишига ва пируэт тахикардияга олиб келиши мумкин.
Нейролептиклардан за^арланишнинг клиник манзараси
Нейролептикларни терапевтик дозада ^уллашнинг узига хослиги интоксикация огирлик даражаси ошиши билан йу^олади. Дозага мойил токсик таъсири ухла-тувчи дори воситаларидан за^арланиш сингари кечи-ши - эс-^ушнинг йуколиши уй^учанлик х,олатидан то комагача намоён булади. Купчилик нейролептик-лар кучли М-холинофалажловчи таъсирга эга булиб, тахикардия, сулак ва тер ажралишининг камайиши, гиперемия ва тери ^уру^лашиши, мидриаз (баъзи лолларда, аксинча, миоз), перистальтиканинг сусайи-ши, сийдик тутулиши билан кечувчи кучли холинолитик синдромни келтириб чи^ариши мумкин. Марказий хо-
ларининг бош^арилишини бузади. Дофамин ва серо-тонин рецепторларга таъсиридан таш^ари купчилик нейролептиклар бош мия ва вегететив нерв тизимида-ги бош^а медиатор тизимлар рецепторларини фалаж-лайди [13, 18, 23]. Масалан, М-холинорецепторлар, а1-адренорецепторлар ва H-гистаминли рецептор-ларнинг фалажланиши тинчлантирувчи таъсирнинг, марказий ва холинолик синдромнинг ва гипотензия ри-вожланишига олиб келади. Бир ^атор нейролептиклар (тиоридазин, ципразидон) кардиотоксик таъсирга эга. Типик антипсихотиклар гурух,и асосан дофаминли рецепторларга таъсир ^илиб, бир ва^тнинг узида атипик нейролептиклар куп лолларда серотонин ва бош^а нейромедиаторларниннг метаболизмига таъсир ^илиб улар кам лолларда экстрапирамидал бузилишлар ча^иради. Талваса хуружларини ривожланишида типик нейролептиклар талваса олди х,олатларни камай-тиради [3, 4, 12, 22].
линолитик синдром кузатилиши мумкин (делирий). Куп лолларда тана х,ароратининг бир хилда кутарилиши тер ажралиши ва катта исси^лик чи^арилиши х,исобига исси^лик чи^аришнинг камайиши билан кузатилади. Артериал гипотония ривожланади (а1-адренолитик синдром). ЭКГдаги узгаришлар трициклик антидеп-рессантлардан за^арланишдаги узгаришлар билан бир хил булади (QRS комплексининг кенгайиши, QT интервалининг узайиши, пируэт тахикардия) [2, 10, 11, 19].
Интоксикациянинг ривожланиши нейролептикларнинг турли хил медиатор тузилмаларига таъсири натижасида фазанинг алмашинуви билан характерланади. Шундай ^илиб, фенотиазин ва тиоксантен унумлари-дан зах,арланишнинг урта огир даражасида холинолитик синдром ривожланиб, интоксикация ривожлан-ганида а-адренолитик синдром билан алмашинади ва экзотоксик шок х,олатига утади. Шуни курсатиш керак-ки, фенотиазин ^он-томир тизими терминал сох,асида а-адренорецепторларнинг чу^ур фалажини келтириб чи^аради. Бу утказилаётган терапиянинг гипотонияга резистентлиги билан богли^ [2, 10, 13, 23].
Ядал дофаминолитик фаоллиги булган нейролептиклардан за^арланганда экстрапирамидал бузилишлар кузатилади. Кучли нейролептиклар (галоперидол) кучсизларига (хлопромазинил, тиоридазин) Караганда купро^ экстрапирамидал бузилишлар ча^иради. Нейролептик синдром (нейролептик эктра-пирамидал бузилишлар) - х,аракатлар бузилиши билан намоён булувчи неврологик асоратлар комплек-сидир. DSM-IV америкалик тасниф буйича барча экс-
3-жадвал. Баъзи нейролептикларнинг токсик таъсири механизми (Р. Хоффман, 2010) [10]
Дори воситалар а1-адрено-рецепторлар фалажи М-холино-рецепторлар фалажи Тез натрий каналла-ри фалажи Калий каналлари фалажи
Галоперидол - - + +
Локсапин +++ ++ ++ +
Тиоридазин (сонапакс) +++ +++ +++ +++
Хлопромазин (аминазин) +++ ++ ++ ++
Клозапин (азалептин) +++ +++ - +
Кветиапин (сероквель) +++ +++ + +/-
Рисперидон (рисполепт) ++ - - -
трапирамидал харакат бузилишларини паркинсонизм (акинето-ригидли и гиперкинето-ригидли синдром), уткир дистония (дискинетик синдром) ва уткир акати-зияга (гиперкинетик синдром) ажратиш мумкин [23].
Нейролептик паркинсонизм брадикинезия-ни (харакатларнинг суст темпи, бошлангич хара-катларнинг кийинлашуви, бурилишларнинг кийинла-шуви), ригидлилик (мушакларнинг таранглашуви), тишчали гилдирак симптоми (харакатларнинг ному-таносиблиги), кул-оёкларда тремор, никобсимон юз, сулак окишини уз ичига олади [12].
Уткир дистония (эрта дискинезия) бутун танада-ги алохида мушак гурухларининг спастик кискариши типида беихтиёр харакатлар билан намоён булади. Бунда тана, кул-оёкларнинг айланиши, букилиши ёки ёзилиши каби патологик холатларнинг ривожланиши билан кузатилади (торсион спазмлар); юз, халкум му-шакларининг хуружсимон таранглашуви, тилни маж-бурий киргизиш, ютуниш, нафас олиш ва гапиришнинг кийинлашуви, бошни ён томонга мажбурий буриш ёки оркага ташлаш (Куленкампф-Тарнов синдроми); хо-реоатетоз - хорея (тез, нотекис харакатлар) ва атетоз (секин талвасали харакатлар) комбинациясидир. Бу патологик харакатларнинг икки тури (хорея ва атетоз) уларнинг атиги бир компоненти купрок даражада куза-тилганда биргаликда намоён булади. Бармоклардаги атетоз аста-секин чувалчангсимон харакатлар билан намоён булади. Юз мушаклари атетози огизнинг кийшайиши, лаб ва тилнинг титраши билан намоён булади [12, 21, 23]. Хорея - тана, кул ва оёклар, буйин ва юз мушакларининг норитмик ва кетма-кет, турли хилда тез мажбурий харакатлари.
Акатизия - харакатларга ва холат узгаришларига эриши олмайдиган эхтиёжи билан характерланади-ган холат («ташвишли оёклар» синдроми, беморлар ётокдан кулай холат топмасдан «эмаклайди», нотинч-лик, харакатли кузгалишлар) [12, 15, 19].
Ёмон сифатли нейролептик синдром. Бу холатни купинча куйидаги дори воситалари келтириб чикаради - галоперидол, фенотиазинлар, бутирофе-нон ва тиоксантенлар. Кучайиб борувчи мушаклар ри-гидлиги, тана хароратининг кутарилиши ва иссиклик туширувчи дори воситалари билан даволашда резис-тентлик билан синдромнинг ривожланиши намоён булади. 24-72 соат давомида клиник симптоматика-си авж олади [24]. Бу синдром гипергидроз фонида кечиб, кушимча суюклик йуколишига олиб келади. Асосий клиник куринишлари булиб мушак ригидлиги, гипертермия (купинча фебрил), вегетатив силжиш-лар, психик бузилишлар хисобланади. Мушак ригид-лилиги намоён булиш даражаси хар хил - мушаклар гипертонусидан «кургошинли кувурлар» симптомигача (пассив харакатларга хаддан ташкари каршилик куза-тилганда). Ёмон сифатли нейролептиклар синдроми-да куйидаги экстрапирамидал бузилишлар кузатилади: бради- ва акинезия, «тишли гилдирак» симптоми, миоклонус, тремор, хорея, опистотонус, дизартрия, афония, дисфагия, акатизия, дистония, эпилепти-формли хуружлар, гиперрефлексия, нистагм ва дис-координация. Вегетатив нерв тизими дисфункцияси билан намоён булувчи ёмон сифатли нейролептик синдромдаги соматик бузилишлар турлича: тахикардия ва бошка юрак дизритмлари, артериал кон боси-ми лабиллиги, тахипноэ, тери рангининг окимтирлиги,
терлаш, сулак ажралишининг ошиши, сийдик ушлаб туролмаслик. Сувсизланиш симптомлари кузатилади: шиллик каватлар куриб колиши, какраган кузлар, тери тургорлигининг пасайиши. Ёмон сифатли нейролептик синдромда психик бузилишлар турлича булади: таш-виш, чалкашлилик, кузгалувчанлик ва делирийдан то огир катотониягача, акинетик мутизм, ступор ва ко-маларгача. Ёмон сифатли нейролептик синдромнинг окибатлари куйидагилар:
• гипотензия, дегидратация, шок;
• рабдомиолиз, уткир буйрак етишмовчилиги;
• аритмияларнинг метаболик ацидоз ва нейролептикларнинг тугридан-тугри кардиотоксик таъсири хисобига ривожланиши.
Баъзи нейролептиклардан захарланиш клиник манзарасининг хусусиятлари
Аминазин - фенотиазин катори дори воситаси, кенг таъсир доирасига эга. Дори восита марказий ва периферик нерв тизимига сезиларли даражада таъсир курсатади. Аминазин учун тинчлантирувчи таъсир ва экстрапирамидал бузилишлар чакириш харектерли-дир. Аминазининг кузга куринарли хусусиятларидан бири, бу миорелаксирловчи таъсири хисобланади. Бу базал ядрога таъсири хисобига мушак тонусининг супраспинал тормозлаши билан боглик. Аминазин IV коринчада жойлашган дофамин рецепторларининг бошлангич зонасини (trigger zone) фалажлаш хисобига кусиш рефлексини тормозлайди. Аминазин периферик иннервацияга таъсир курсатади. а-адренофалажловчи таъсири хисобига адреналининг "нотугри" таъсири юзага келади ва артериал кон босимининг тушиши кузатилади. Аминазининг М-холинофалажловчи таъсири хисобига бу дори воситадан захарланганда сулак, бронхиал ва хазм безлари секрецияси пасаяди. Кам холларда ёмон сифатли нейролептик синдром ривожланиши мумкин. Бу буюрилган дори воситага идиосинкразия натижаси хисобланиб, 10-20% беморларда улим билан тугайди [10, 11, 16].
Трифтазин - фенотиазин катори дори воситаси, кам намоён булувчи седатив, гипотензив ва миоре-лаксловчи таъсири билан характерланади. Бирок, экстрапирамидал узгаришлар аминазинга нисбатан купрок учрайди.
Хлорпротиксен - тиоксантен (труксал) унуми. Дори восита яккол седатив таъсир келтириб чикаради, кусишга карши таъсир курсатади. Гипотензив таъсири камрок.
Галоперидол - бутирофенон унуми. Галопе-ридолнинг юкори антипсихотик фаоллиги захарла-нишларда кучли экстрапирамидал синдром билан кечади. Седатив таъсири кучсиз намоён булади. Препарат учун периферик а-адренорецепторларнинг кам микдорда тормозланиши ва атропинсимон ганглио-фалажловчи таъсирининг йуклиги характерли булиб, дори восита артериал кон босимини пасайтирмайди ва холинолитик синдром чакирмайди.
Сульпирид - бензамид унуми. Дори восита до-фаминли й2-рецепторларининг танлаб фалажловчилари хисобланади. Шунинг учун захарланишларда кам даражада экстрапирамидал узгаришлар чакиради. Сульпирид билан захарланганда кучсиз гипотензия ва кам намоён булувчи седатив таъсир чакиради [4, 11].
Нейролептиклардан уткир зацарланишнинг клиник манзараси
Енгил даражали зах,арланишда асосий симптом-лар х,олсизлик, апатия, умумий дармонсизлик, бош ай-ланиши х,исобланади. Кейинчалик уй^учанлик, муша-клар гипотонияси, ^ис^а ва^тда уйготиш ^ийин булган узо^ муддатли уй^у кузатилади. Хлорпротиксендан за^арланганда мидриаз ^айд ^илинади; фенотиазин унумлари ва галоперидолдан за^арланганда эса -миоз кузатилади. Нафас олиш ва юрак-^он томир тизими функцияларининг бузилиши кузатилмайди. Ядол намоён булувчи тахикардия кузатилиши мумкин. Бун-дан таш^ари, гипокинезия, энса мушаклари ригидлиги, тризм, тремор каби енгил экстрапирамидал бузилишлар ривожланиб, улар уз-узидан утиб кетиши мумкин [6, 12, 24].
Урта огирликдаги за^арланишда эс-^ушнинг ^узгалишлар даврийлиги билан сопоргача бузилиши кузатилади. ^аммасидан харектерлиси куз ^орачиги торайиши булиб, лекин ^орачи^нинг кенгайиши х,ам кузатилиши мумкин. Рефлекслар пасайган булиб, лекин куп лолларда гиперрефлексия х,ам кузатилиши, мушаклар дистонияси пайдо булиши х,ам мумкин. Энса мушаклари ригидлиги, тризм, ^ул-оё^лар спастиклиги, буйин ^ийшайиши (тортиколиз), окуло-гирли криз (кузларнинг бир томонлама талвасаси), атетоз типидаги талваса, баъзида патологик реф-лекслар, каталептоид х,олатлар пайдо булиши кузатилади. ^ансираш ривожланиб, нафас олишнинг узо^ бузилишида ва гипотензия х,олатларида цианоз келиб чи^иши мумкин. Одатда, тана х,ароратининг тушиши содир булади. Биро^ баъзи лолларда урта огирликдаги за^арланиш гипертермия билан кечади. Куп лолларда ичаклар парези ва сийдик тутилиши кузатилади [15, 22].
Огир даражали за^арланиш кома х,олатини келтириб чи^ариши билан тавсифланади. Нафас олиш юзаки, хириллашлар билан ва кейинчалик даврий (Чейн-Стокс типида) булиб ^олади. Тери о^имтир, сову^ ёпиш^о^ тер билан ^опланиб, кейинчалик цианоз пайдо булиши мумкин. Рефлекслар кучайиши мумкин, биро^ кейинчалик уз кучини йу^отиб ёругликка таъсири йу^олади. Юрак етишмовчилиги белгилари пайдо булиб, гипотония, тахикардия, суст таранглик ва теб-ранишли пульс билан намоён булади. Баъзида кло-ник, тоник, опистотонус ва карпопедал спазм типида талвасалар пайдо булиши мумкин. Экстрапирамидал синдромнинг огир шакллари мунтазам торсион спазм-ларни (тана мушакларининг бурилишлар билан тоник ^ис^ариши), Куленкампф-Тарнов синдроми мунтазам пароксизмларини, дискинезия х,амда вегетатив бузилишлар билан кечувчи бош^а х,аракатли кризлар-ни уз ичига олиб, мунтазам хуружлар типида намоён булади. Одатда, талвасалар кучсиз, лекин давомий ва ^айталанувчи булади. Пайдо булиш ва^тига ^араб талвасалар ёки ривожланаётган кома, ёки коллапс фонида нафас олиш марказини тормозлаши мумкин. Улим нафас марказининг фалажи ёки юрак-^он томир етишмовчилиги ривожланиши натижасида юзага кели-ши мумкин [2, 15, 19].
Асоратлари. Улимга олиб келувчи типик кеч-ки асоратларидан бири зотилжам х,исобланади. МАТ функцияларининг тикланиши фонида уткир за^арланиш симптомлари йу^олишидан кейин х,ам тремор ва спастиклик билан кечувчи паркинсо-ид х,олатлар юзага келиши, бош огриги, депрессия,
ретроград амнезия ривожланишининг узо^ муддат да-вомида са^ланиб ^олиниши х,ам кузатилиши мумкин [1, 2, 7, 20].
Азалептиндан за^арланиш
Охирги йилларда азалептиндан уткир зах,арланиш ^олатлари ошиши кузатилади. Бу интоксикациянинг хусусиятларидан булиб, унинг огир кечиши ва 30%ни ташкил этувчи ю^ори улим х,олатининг келиб чи^иши х,исобланади [4]. Азалептиндан за^арланишнинг клиник манзараси узига хослиги билан ажралиб туриши сабабли, алох,ида куриб чи^илади.
Азалептин (8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазенил) 5Н-дибензо-диазепин; клозапин, лепонекс ва бош^.) -ядол седатив таъсирга эга булган нейролептик. Аза-лептиннинг фармакологик таъсири бир неча компо-нентларни уз ичига олади (марказий ва периферик холинолитик, а-адренолитик, антисеротонин ва анти-гистамин таъсир, пресинаптик мембранадан дофа-миннинг чи^ишини тормозлайдиган), лекин олиб келувчи механизми х,а^ида х,ар хил муаллифларнинг фикри турлича. Шунга ^арамасдан, купчилик муаллиф-лар марказий холинолитик таъсирни за^арланишда ядол намоён булади деб таъкидлашади [4].
Дори воситасининг кинетикаси яхши урганилмаган. Ичга ^абул ^илингандан кейин тез сурилиши (^ондаги максимал концентрацияси 2 соатдан сунг), ю^ори абсорбцияси (90-95%) ва таъсир доираси 50-60%, плазма о^силлари билан богланиши улуши куплиги (95%) каби курсаткичлари ало^ида урин эгаллайди. Азалептиннинг метаболизми асосан жигарда цито-хром Р4501А2 ва Р4503А4 ни деметилланиш, арома-тик х,ал^анинг оксидланиши ва конъюгацияланиши жа-раёнида кечади, натижада фаол (дезметилклозапин, клозапин-N-оксид) ва нофаол (глюкуронидлар, гидрок-си- и метилтиоунумлари) метаболитлар х,осил булади. Клозапин учун энтерогепатик циркуляция ва ичаклар-нинг мотор эвакуатор функциясининг бузилиши ха-рактерлидир. Дори воситасининг юборилган дозадан тахминан 50% сийдик ор^али х,амда 30% гача булган миедори ахлат билан метаболитлар куринишида чи^иб кетади [4, 15]. Клозапиннинг ^ондаги терапевтик концентрацияси 0,1-0,6 мкг/мл; токсик концентрацияси 0,6-1,3 мкг/мл; летал дозаси 3 мкг/мл. Клозапиннинг токсик дозаси 600 мг/сутка дан ошиб кетади [4, 15, 23].
Енгил интоксикация х,олатлари турлича булиб, уз ичига церебрал (х,олдан тойиш, уй^учанлик, бош айланиши баъзида ригидлилик, тремор, атаксия) ва сомато-вегетатив бузилишлар (огиз туриши, аккомодация, терлаш ва терморегуляция бузилиши; гиперсаливация; тахикардия, артериал гипо, кам лолларда гипертония, баъзан - ЭКГ да узгаришлар; аритмиялар, ош^озон-ичак тракти томонидан бузилишлар - кунгил айниши, ^усиш, ^абзият; биокимёвий курсаткичларнинг узгариши - жигар ферментлари индикаторлари зар-добли фаоллигининг ошиши, баъзан - жигар ичи хо-лестази; сийдик тутилиши) [4, 9, 11].
Айрим х,олатларнинг турли йуналишларда намоён булиши (артериал гипо- ёки гипертензия, огиз туриши, саливация ва бош^.) кузатилади, бу эса дори воситасининг бирон бир таъсир механизм доирасида богланишига йул ^уймайди [4, 23].
Урта огир даражадаги за^арланишларда кур-сатилган бузилишлар я^^ол намоён булади. Биринчи навбатда, бу МАТ х,олати учун хос булиб - психомо-
тор кузгалиш эпизодларидан то хушнинг делириоз бузилишларигача, сомноленция, сопор, юзаки кома холатигача намоён булади. Сопордан комага утувчи делирий одатда эс-хушнинг карахтлиги, куриш галлю-цинациялари, психомотор кузгалиш, марказий холинолитик синдром типида кечувчи (харакатли кузгалишлар ёток доирасида чегараланган) булади [4, 13, 14]. Бе-морнинг комадан чикишида давомийлиги 50 соатга-ча булган делирий (иккиламчи) холати кайталаниши мумкин. Делирий, купчилик холларда гиперсаливация, бронхорея, тери копламларининг окариши, тахикардия, гипотензияга, куз корачигининг торайишига мо-йиллик билан кечади [4, 13, 25].
Огир даражадаги за^арланиш холатларида хаё-тий функциялар бузилишлари, миоз билан кечувчи кома холатлари устунлик килади (уртача катталикда-ги пасайган фотореакцияли корачиклар) ва пасайган пай рефлекслари билан намоён булади. Эс-хушнинг бузилиш фонида кучли бронхорея ва гиперсаливация аспирацион-обтурацион типидаги уткир нафас етиш-мовчилигини келтириб чикаради, бу эса кечиктириб булмайдиган нафас утказувчанлигини тиклаш чорала-рини талаб этади [1, 5, 8].
Артериал гипотензияга нисбатан гипертензия купрок кузатилади. Азалаптинга кимёвий структура-си буйича ухшаш булган трициклик антидепрессант-лардан типик захарланишларда QRS комплексининг кенгайиши кам холларда учрайди ва унинг давомийлиги коидага биноан 0,12-0,14 секунддан ошмайди-ган узгаришлар билан намоён булади. Соматик бузилишлар орасида перистальтиканинг сусайиши, сийдик пуфагининг атониясига олиб келувчи беихтиёр сийиш ажралиб туради [2, 12, 14]. Одатда, 1- ва 2- сутка-нинг охирларида аникланадиган азалептиндан огир захарланишнинг куп учрайдиган белгиларидан булиб индикатор ферментлар фаоллигининг уртача ошиши (2-5 марта) билан борадиган токсик нефро- ва гепато-патия хисобланади. Мушак фракциясининг фермент-лари хисобига КФК фаоллигининг ошиши (5-20 марта) асосан, рабдомиолиз натижасида скелет мушаклари мембраналари утказувчанлиги бузилиши билан ке-чади.
2-3 суткада ривожланган куп учрайдиган асорат-ларига интоксикациянинг соматоген боскичида келиб чикадиган улимнинг асосий сабаби - зотилжам киради [3, 4, 9].
Ташхис сийдикда дибензодиазепинни аниклаш оркали 3-5 сутка давомида мусбат синама билан тасдикланади.
Калит сузлар: нейролептиклар, фенотиазин, аминазин, азалептин, дофаминергик, холинолитик синдром, нейролептик синдром.
АДАБИЁТЛАР РУЙХАТИ
1. Акалаев Р.Н., Стопницкий А.А., Хожиев Х.Ш. и др. Токсико-гипоксическая энцефалопатия у больных с острыми отравлениями психофармакологическими средствами и пути ее коррекции. Информационное письмо. Ташкент, 2011; 3-6.
2. Акалаев Р.Н., Стопницкий А.А. Диагностика и тактика интенсивной терапии токсико-гипоксиче-
ской энцефалопатии при острых отравлениях нейротропными ядами. Методические рекомендации. Ташкент, 2014; 5-9.
3. Белова Е.И. Психостимуляторы. Основы нейрофар-
макологии: Уч. Пособие. М.: Аспект Пресс, 2006; 176.
4. Бонитенко Ю.Ю., Бонитенко Е.Ю., Батоцыренов Б.В.
Отравления азалептином. Клиника, диагностика и лечение. MEDLINE.RU ТОКСИКОЛОГИЯ. 2006; VII: 29-37.
5. Громов М.И., Шилов В.В., Михальчук М.А., Федоров А.В. Тактика экстракорпорального очищения крови в токсикогенной стадии острых отравлений: Пособие для врачей. ГУ СПб НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелеидзе. СПб. 2011; 17.
6. Данилов Д.Б. Современные классификации антипсихотических средств и их значение для клинической практики (современное состояние вопроса и его перспективы). Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В. М. Бехтерева. 2010; 3, 36-42.
7. Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Васильев С.А. и др.
Окислительный дистресс и его коррекция реам-берином у больных с острым отравлением смесью психотропных веществ. Общая реаниматол. 2013; IX(5): 18-23.
8. Ливанов Г.А., Александров М.В., Лодягин А.Н., Ба-тоцыренова Х.В. Пути предупреждения и лечения токсикогипоксической энцефалопатии у больных с острыми тяжелыми отравлениями. Клин. мед. 2011; 6: 56-59.
9. Линг Л.Дж., Кларк Р.Ф., Эриксон Т., Трестрейл Д. Секреты токсикологии. Перевод с англ. под общ. ред. академика РАМН Е.А. Лужникова. М., 2006; 376.
10. Ливанов Г.А., Васильев С.А., Батоцыренов Б.В. и др. Отравление психотропными средствами, не классифицированными в других рубриках. Федеральные клинические рекомендации. 2011; 38.
11. Лужников Е.А. Медицинская токсикология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014; 952.
12. Малин Д.И., Козырев В.В., Равилов Р.Б. Экстрапирамидные побочные эффекты нейролептиков: классификация и современные способы коррекции. Психиатр и психофармакотер. 2001; III(6): 31-35.
13. Международный комитет по контролю над наркотиками. Психотропные вещества. 2015; 36-38: 348.
14. Мелконян Ш.Л. Детоксикационный эффект со-четанной физиогемотерапии при острых отравлениях психотропными средствами. Дис. ... канд. мед. наук. 2000.
15. Могош Г. Острые отравления. Бухарест, 1984; 573.
16. Мосолов Б.Н. (ред.). Справочное руководство по психофармакологическим и противоэпилептиче-ским средствам, разрешенным к применению в России. 2-е изд., перераб. М.: БИНОМ, 2004; 304.
17. Насыбуллина Н.М. Современные достижения в области разработки нейротропных средств. Казан. мед. журн. 2000; 2, 141-143.
18. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. М.: ГЭО-ТАР-Медиа, М.: Аспект Пресс 2006; 736.
19. Хоффман Р., Нельсон Л, Хауланд М.-Э. и др. Экстренная медицинская помощь при отравлениях. Перевод с англ. под науч. ред. К.В. Котенко. М.: Практика, 2010; 1440.
20. Coleridge J., Cameron P.A., Drummer O.H., McNeil J.J. Survey of drug-related deaths. Victoria Med J 1992; 5: 157-162.
21. Hendron D., Menagh G., Sandilands E.A., Scullion D. Tricyclic antidepressant overdose in a toddler treated with intravenous lipid emulsion. Pediatrics 2011; 128(6): e1628-e1632.
22. Kerr G.W., McGuffie A.C., Wilkie S. Tricyclic antidepressant overdose: a review. Emerg Med J 2001; 18: 236-241.
23. Tse L., Barr A.M., Scarapicchia V., Vila-Rodriguez F. Neuroleptic Malignant Syndrome: A Review from a Clinically Oriented Perspective. Curr Neuropharmacol 2015; 13(3): 395-406.
24. Nair A., Paul F.K., Protopapas M. Management of near fatal mixed tricyclic antidepressant and selective serotonin reuptake inhibitor overdose with Intralipid® 20% emulsion. Anaesth Intensive Care 2013; 41(2): 264-265.
25. Yates C., Galvao T., Sowinski K.M. et al. Extracorporeal Treatment for Tricyclic Antidepressant Poisoning: Recommendations from the EXTRIP Workgroup. Semin Dial 2014; 27(4): 381-389.
ОСТРЫЕ ОТРАВЛЕНИЯ НЕЙРОЛЕПТИКАМИ
Р.Н. АКАЛАЕВ, А.Н. ЛОДЯГИН, Б.В. БАТОЦЫРЕНОВ, М.М. МАТЛУБОВ, И.А. ШИКАЛОВА, А.А. СТОПНИЦКИЙ, Х.Ш. ХОЖИЕВ
Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи, Ташкент
Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе
Северо-западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург
Ташкентский институт усовершенствования врачей
Самаркандский государственный медицинский институт
Обзор литературы продолжает серию публикаций, посвященных отравлениям психофармакологическими средствами, и рассматривает вопросы классификации, токсикокинетики, особенностей токсического действия, клинической симптоматики, диагностики острых отравлений нейролептиками. В статье дана подробная характеристика основных антипсихотических препаратов. Клинические проявления острых тяжелых отравлений нейролептиками характеризуются симптоматикой, отражающей токсическое поражение ЦНС с признаками центрального и периферического холинолитического, адренергического, дофаминерги-ческого синдромов. Также описываются клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома - наиболее опасного осложнения, развивающегося вследствие употребления нейролептиков как в терапевтических, так и в токсических дозах. Отдельно приведены данные по отравлениям азалептином, который является самым часто встречающимся из антипсихотических препаратов.
Ключевые слова: нейролептики, фенотиазин, аминазин, азалептин, дофаминергический синдром, холи-нолитический синдром, нейролептический синдром.
Сведения об авторах:
Акалаев Рустам Нурмухамедович: профессор, руководитель отдела токсикологии РНЦЭМП. Е-mail: [email protected]. Тел.: +99890 9331451
