CC BY
9NEUROPROTECTIA ANTENATALÄ CU SULFAT DE MAGNEZIU §I EVALUAREA
NEUROLOGICÄ LA DISTANTÄ
>
A COPIILOR PREMATURI
Mariana SPRÎNCEAN^, Petru STRATULATh2, Ludmila ETCQi 2, Victor PETRQVi, Igor QPALCQi, Ala BURLACUi, Elena PALADV,
1IMSP Institutul Mamei §i Copilului, 2USMF Nicolae Testemitanu
Summary
Antenatal neuroperotection with magnesium sulphate and distance neurological evaluation of premature children
In this bibliographic research is discussed the antenatal neuroprotection with sulphate of magnesium and neurological evaluation at distance of premature children. A big number of studies have demonstrated the positive role of antenatal administration of sulphate of magnesium as a fetal neuroprotector to women with a high risk of premature childbirth. The nature of neurological lesions is modified to premature children which were treated with magnesium sulphate at antenatal period, been neurologically evaluated at 1 year after birth. These children demonstrated a low level of risk for major neurological disorders.
Keywords: antenatal neuroprotection, neurological evaluation, premature child, magnesium sulfate
Резюме
Aнтенатальная нейропротекция сульфатом магния и дистанционное обследование недоношенных детей
Данное библиографическое исследование поднимает вопрос антенатальной нейропротекции сульфатом магния и дистанционного исследования недоношенных детей. Множество работ доказали положительную роль лечения женщин с высоким риском преждевременных родов сульфатом магния в качестве фетального нейропротектора. Сущность неврологических поражений меняется у той категории недоношенных детей, которые принимали антенатальное лечение сульфатом магния, которые были неврологически обследованы в возрасте 1-го года жизни. Данная категория детей представляет собой низкий уровень риска для серьёзных неврологических расстройств.
Ключевые слова: антенатальная нейропротекция, неврологическое обследование, недоношенный ребёнок, сульфат магния
Introducere
Ocrotirea sänätätii neuropsihice a copiilor, in special a celor näscuti prematur, cere o atentie deosebitä in conditiile actúale ale dezvoltärii sistemului de servicii in domeniul sänätätii. De cele mai multe ori, la acesti copii, incä in perioadele timpurii de dezvoltare ontogeneticä, se constatä prezenta unor abateri neuropsihice stabile, care progreseazä treptat odatä cu maturizarea, avand con-secinte grave pentru ei pe plan personal-social. La copiii näscuti prematur se constatä un risc sporit pentru deregläri neurologice majore, cum ar fi deficientele mentale de la stadiul moderat panä la cel sever - dizabilitäti neurosenzoriale, paralizia cerebralä si epilepsia [17, p. 50].
Datele literaturii denotä cä in etiologia dizabilitätilor neurologice, in special a paraliziei cerebrale, intervin mai multi factori care au o actiune distructivä asupra dezvoltärii creierului pe parcursul perioadelor ontogenetice timpurii. Principalii factori de risc al de-reglärilor neurologice sunt nasterile premature (varsta gestationalä mai micä de 34 de säptämani) si greutatea foarte mica la nastere (mai putin de 1500 g), cauze care sunt responsabile pentru circa 17-32% din cazurile de deregläri neurologice la copii [23, p. 47].
ín conditiile diagnosticärii unor stäri patologice, de exemplu paralizia cerebralä, dezvoltarea ulterioarä nu urmeazä un ritm firesc, caracteristic copilului sänätos. ín literatura de specialitate existä mai multe definitii ale paraliziei cerebrale infantile. Astfel, in ultima definitie a paraliziei cerebrale, propusä de International Workshop on Definition and Classification of Cerebral Palsy de la Bethesda, Maryland, din 11-13 iulie 2004, se considerä cä aceastä maladie cuprinde un grup de tulburäri de dezvoltare a functiei motorii si/ sau posturale ce cauzeazä limitarea activitätii, care sunt atribuite tulburärilor nonprogresive, ce apar in creierul in dezvoltare fetal sau al copilului [2, p. 432].
Imaturitatea sistemului nervos la copiii de varstä fragedä poate constitui o premisä importantä in vederea unei stimuläri psihocomportamentale a copiilor prematuri. Stimularea timpurie a copiilor cu prematuritate este hotäratoare din motivul plasticitätii enorme a creierului in primii ani de viatä. Cercetätorul C.A. Beliaev sustine cä plasticitatea enormä a creierului copilului de varstä fragedä si antrenamentul inläturä semnificatia fatalä a patologiei neurologice [32, p. 58].
Diagnosticul neurologic al copiilor de 1 an varstä corectatä, cu prematuritate si, mai ales, cu deregläri neurologice minore si majore, constituie o modalitate obiectivä de punere in evidentä a diagnosticärii afectiunilor neurologice insotite de retard psihomo-tor si cognitiv-verbal, precum si a aprecierii rezultatelor procesului neuropsihologic de depistare la timp a acestora, incepand cu cele mai timpurii stadii ontogenetice. Evaluarea nou-näscutilor, pruncilor si copiilor de varstä fragedä cu prematuritate furnizeazä
informatia necesarä pentru adaptarea lor la conditiile existentei umane in societate, bazate pe comporta-mente, competente si cunostinte [14].
Cercetärile datelor privind copiii prematuri, care au primit antenatal sulfat de magneziu cu tel de neuroprotectie si au fost examinati neurologic la distantä, sunt actuale si necesare pentru a evalua efectul pe termen lung al interventiilor medicale si pentru a identifica riscurile adverse neidentificate anterior. Domeniile de interes includ problemele sociale, neurologice, cognitive, comportamentale, problemele fizice, calitatea vietii legatä de sänätate, rezultatele functionale [12, p. 525].
Studiile timpurii si teoriile de cercetare a meca-nismului actiunii sulfatului de magneziu administrat antenatal cu scop de neuroprotectie, efectuate in anii '80 ai sec. XX, au arätat o descrestere a ratei hemora-giilor intraventriculare la copiii prematuri cu greutate foarte micä la nastere, näscuti de la mame cu pre-eclampsie [11, p. 189]. Astfel, au apärut numeroase ipoteze si explicatii in ceea ce priveste expunerea la sulfatul de magneziu si rolul säu ca neuroprotector antenatal. Sulfatul de magneziu administrat antenatal poate exercita un efect vasodilatator asupra vaselor cerebrale fetale, diminuand hipoxia si/sau ischemia indusä de afectarea cerebralä. Alte cerce-täri relevä cä sulfatul de magneziu posedä un efect antiinflamator, ce rezultä din diminuarea producerii citochinelor proinflamatoare si radicalilor liberi, care ulterior duc la micsorarea mortii neuronilor cere-brali, ce apare secundar inflamatiei. De asemenea, este bine cunoscut faptul cä sulfatul de magneziu regleazä receptorii neurotransmitätorului glutamat (NMDA), astfel micsorand trecerea calciului intrace-lular si moduland aportul intracelular de cationi si apä, evitand liza celularä [14, p. 312].
Unele studii observationale, realizate de cätre Nelson si Grether si publicate la mijlocul anilor '90, sugereazä cä copiii prematuri, näscuti de la mamele care au primit MgSO4 ca tocolitic sau avand alte indicatii obstetricale, au avut o ratä mai scäzutä a paraliziei cerebrale, comparativ cu cei näscuti pre-matur de femei care nu au fost expuse terapiei cu magneziu [20, p. 147]. Autorii mentionati au fost cei care au salutat administrarea sulfatului de magneziu antenatal ca pe un progres major, ca dovadä cä terapia magnezianä actioneazä pentru a proteja creierul fetal in vederea diminuärii complicatiilor neurologice ulterioare.
Rezultatele obtinute in ultimele douä decenii au fost de-a dreptul impresionante, dar si foarte contro-versate. Studiul efectuat de Marret et al. constatä cä expunerea la sulfatul de magneziu inainte de nastere reduce riscul paraliziei cerebrale cu aproximativ 90% din nou-näscutii cu greutatea mai micä de 1500 gra-
me [15, p. 225]. Totusi, existä cercetätori - precum Greenfield et al. - mult mai sceptici, suspectând cä tratamentul cu sulfat de magneziu a fost pur si simplu ales în cazul copiilor mamele cärora au avut preeclampsie, pentru cä nu existä dovezi substanti-ale pentru aceastä categorie de copii, iar rezultatul a fost bun pentru mai multi copii cu o greutate micä la nastere datoritä nmbunätätirii conditiilor din saloa-nele de terapie intensivä [7, p. 126].
Cercetärile initiate si descrise au servit drept fundament pentru alte cinci studii randomizate controlate si trialuri, precum BEAM, ACTOMgSO4, PREMAG, MagNET, MAGPIE:
1. Trialul BEAM (2008), < 34 s.g./ 2g/12-24h. Concluzie: Rata dereglärilor neurologice moderate si a celor severe este semnificativ mai scäzutä în grupul cu MgSO4 (1,9% versus 3,5%; RR 0.55; 95% CI 0.32-0.95), N=2,241 [10, p. 181];
2. Trialul ActoMgSO4 (2003), < 30 s.g. 4g/1g/24h. Concluzie: Grupul MgSO4 duce la o ratä semnificativ mai scäzutä a dereglärilor neurologice (3,4% versus 6,6%) si la o ratä mai redusä a decesului (17,0% versus 22,7%), N=1,255 [13, p. 291];
3. Trialul PREMAG (2007), < 33 s.g. 4g/1 prizä. Concluzie: Expunerea la sulfatul de magneziu este protectoare fatä de dereglärile neurologice majore si deces (OR 0.62, 95% CI 0.41-0.93), N=688 [14, p. 315].
Rezultatele trialurilor si studiilor americane au fost si sunt permanent în reflectorul dezbaterilor cercetätorilor, iar acestea au fost completate cu rezultatele trialurilor care au studiat evaluarea la distantä a copiilor prematuri ce au primit sulfat de magneziu antenatal. Un trial australian, realizat de Crowther et al. în 2003, a implicat 1255 de prematuri näscuti pänä la 30 säptämäni de gestatie ce au urmat MgSO4 antenatal. Ei au fost evaluati neurologic la distantä în vederea diagnosticärii dereglärilor neurologice majore si minore. Rezultatele studiului au arätat cä la 99% din supravietuitorii evaluati la 2 ani värstä corectatä a prematurului s-a constatat reducerea semnificativä a riscului dereglärilor neurologice si a paraliziei cerebrale (RR 0.53, 95%, CI 0.30-0.92) [5].
Un trial francez, efectuat de Marret et al. în 2007, implicând în studiu 688 nou-näscuti prematuri la termenul de gestatie mai mic de 33 säptämäni, a constatat rezultate similare (RR 0.86, 95%, CI 0.551.34) [15, p. 226]. Autorii au evaluat acesti copii la distantä la 2 ani värstä corectatä a prematurului si au constatat reducerea semnificativä a decesului si a dereglärilor neurologice majore si minore.
Pe parcursul ultimului deceniu au fost desfäsu-rate mai multe studii meta-analitice, precum:
1. Studiul Cochrane (2009), în care s-a confirmat rolul neuroprotector al terapiei magneziene
administrate femeilor cu rise de nastere prematurâ. Numârul de femei (< 34 s.g.) care au urmat tratament eu sulfat de magneziu, pentru a beneficia de un fât fârâ dereglâri neurologice, a fost de 63 (95%, CI 43 la 155), n=6,145 [3, p. 730];
2. Studiul NICHD (2009) - expunerea fetalâ la MgSO4 la femeile cu risc de nastere prematurâ reduce semnificativ riscul dereglârilor neurologice, fârâ a majora riscul decesului (n=5,357) [10, p. 181];
3. Studiul AJOG (2009) - sulfatul de magneziu administrat femeilor cu risc de nastere înainte de termenul de 34 s.g. reduce riscul dereglârilor neurologice (n=5,357) [10, p. 183];
4. Studiul Colegiului American de Obstetricâ si Ginecologie (2009) - sulfatul de magneziu administrat antenatal femeilor cu nastere prematurâ are efect neuroprotector fatâ de dereglârile neurologice cu afectarea motricitâtii în copilâria fragedâ pentru fetusii prematuri (n=4,446) [18, p. 1114].
Autorii studiilor randomizate, observationale, multicentrice au ajuns ulterior la diferite rezultate aditionale. Unele dintre ele denotâ câ expunerea antenatalâ la sulfatul de magneziu nu reduce semnificativ riscul hemoragiilor intraventriculare, surditâtii si tulburârilor comportamentale [4, p. 935].
Cele mai mari studii mondiale si rezultatele acestora, deseori controversate, au servit drept imbold pentru studiul de câtre cercetâtorii autohtoni a problematicii neuroprotectiei antenatale, suprave-gherea neonatalâ si evaluarea la distantâ a copiilor nâscuti prematur. În Republica Moldova, imple-mentarea Programului de supraveghere neonatalâ, si anume Follow-up-ul neonatal, a fost realizatâ de câtre un grup de cercetâtori si specialist în domeniul medicinei, în frunte cu profesorul universitar Petru Stratulat [24-28]. Problematica studierii aspectelor de dezvoltare neurologicâ a copiilor prematuri i-a preocupat, de asemenea, pe cercetâtorii autohtoni L. Etco, V. Petrov, A. Curteanu, I. Opalco, A. Burlacu, L. Pânzari, L. Crivceanscaia, D. Rotaru, A. Magulciac, A. Miron, T. Caraus, A. Lupascu, M. Sprincean si altii [6, 9, 25, 28, 33].
Conform acestor cercetâtori si specialisti, pre-cum si potrivit analizei datelor studiilor unor savanti occidentali, Follow-upul este un program medical de supraveghere continuâ a nou-nâscutilor cu risc de sechele neurologice si neurosenzoriale dupâ externarea din sectia de terapie intensivâ. Scopul programului Follow-up este de a reduce incidenta aparitiei sechelelor si severitatea acestora prin de-pistarea copiilor cu risc de la primele semne clinice de boalâ si prin îndrumarea lor câtre servicii de specialitate [6, p. 125; 16, p. 11]. Obiectivele speci-fice ale supravegherii sunt: descoperirea timpurie a anomaliilor neurocomportamentale, tratament
administrat la timp, realizat prin cooperarea speci-alistilor cu profil divers, recunoasterea anomaliilor tranzitorii si, foarte important, comunicarea cu pärintii si acordarea suportului medical, psihologic, pentru a facilita dezvoltarea armonioasä a fostilor prematuri [13, p. 290].
Examenul neurologic al copilului mic este o parte integrantä a evaluärii dezvoltärii neurologice din programul de supraveghere la distantä, dar rämäne descris si standardizat, în unele protocoale de cerce-tare, la un nivel insuficient si nesatisfäcätor [2, p. 430]. Aceastä evaluare timpurie poate identifica copiii cu deregläri neurologice usoare, moderate si severe.
Examinarea neurologicä în cadrul programului de supraveghere la distantä este foarte importantä, deoarece starea copiilor cu tulburäri neurologice usoare sau tranzitorii de multe ori se poate îmbu-nätäti în timp, spre deosebire de copiii cu deregläri neurologice timpurii severe, care sunt mai putin sus-ceptibile la tratament si nu se amelioreazä în timp.
Se cunoaste cä bebelusii cu greutate micä la nastere (GMN <2500 g) au o incidentä de 6-8% de a dezvolta deregläri neurologice majore; cei näscuti cu greutate foarte micä (GFMN <1500 g) au o incidentä de 14-17%, iar cei cu greutate extrem de micä la nastere (GEMN <1000 g) au o ratä de 20-34% [8, p. 1260].
Asadar, existä o corelatie între greutatea la nastere si severitatea handicapului neurologic: cu cât este mai micä greutatea la nastere, cu atât este mai mare gradul dereglärilor neurologice. Aceeasi relatie invers proportionalä existä între vârsta gestational si prevalenta handicapului neurologic. În comparatie, dizabilitäti neurologice majore apar la 5% din nou-näscutii la termen.
Cercetärile în domeniu efectuate de Hack si Taylor denotä cä natura leziunilor neurologice se schimbä la categoria de prematuri care au primit sulfatul de magneziu antenatal si au fost evaluati la 1 an värstä corectatä si prezintä un risc scäzut pentru deregläri neurologice majore [10, p. 184]. Aceste manifestäri pot fi recunoscute prin tehnici de evaluare psihoneurologicä si programe de evaluare la distantä. Totusi, rezultatele studiilor întreprinse constatä o prevalentä maltä a dereglärilor neurologice minore, cu o tendintä de crestere, în special la copiii prematuri cu greutatea micä la nastere si vârsta gestationalä pânä la 34 s.g. [29, p. 1220].
Potrivit lui Moore et al., categoria de dizabilitäti neurologice minore la copiii prematuri care au primit antenatal terapie cu magneziu include patologii neurologice precum: deficitul cognitiv si de mvätare, intelectul de limitä pânä la retard mental usor-mo-derat, tulburäri cu deficit de atentie si hiperactivitate
(ADHD), deregläri neuropsihologice specifice, tulbu-räri de comportament [19].
Aylward et al. mentioneazä cä rata înaltâ a dere-glärilor neurologice minore se întâlneste la 50-70% din prematurii cu GFMN si näscuti la termenul de 28-32 s.g., cu o corelatie invers proportionalä între greutatea la nastere si vârsta gestational [2, p. 436]. Copiii cu GFMN/GEMN si cei näscuti prematur pänä la termenul de 34 s.g. prezintä un risc crescut pen-tru sechele neurologice. Dintre acesti copii, 25-40% cazuri necesitä educatie în institutii de mvätämänt speciale, iar 60-70% au nevoie de programe speciale adaptate de instruire în scoli. Dintre copiii näscuti prematur la termenul de 34-36 säptämmi de ges-tatie, 17% solicitä un program special de instruire în scoli, în comparatie cu o ratä de 2,3-8% dintre copiii näscuti la termen [18, p. 1114]. Mai mult ca atât, aceste probleme nu apar izolat, copiii afectati deseori au mai multe probleme concomitente care produc dificultäti de instruire. Un aspect important în solutionarea acestei probleme subtile poate fi iden-tificarea timpurie în primul an de viatä si în perioada copiläriei fragede a dereglärilor neurologice minore la copiii prematuri.
Copiii cu greutate foarte micä la nastere au nevoie de evaluäri neurologice, deoarece acestia sunt supusi la complicatii ce implicä sistemul nervos central (SNC). Sistemul nervos central al copilului din grupul de risc este potential supus la perturbäri de dezvoltare [17, p. 50]. Nasterea prematurä schimbä progresia temporo-spatialä a structurilor cerebrale (spre exemplu, de migratie, de organizare, de di-ferentiere si de mielinizare) si modificä arhitectura creierului. De asemenea, se dezvoltä diferite modifi-cäri postnatale vizuale, auditive, tactile si vestibular-proprioceptive. Sistemul nervos central al fetusilor si al nou-näscutilor din grupul de risc, de asemenea, frecvent este expus actiunii unor factori, precum in-fectiile materne, encefalopatiile hipoxico-ischemice, hemoragiile intraventriculare sau leucomalaciile periventriculare.
Prematuritatea extremä (greutatea < 1000 g sau vârsta gestationalä mai micä de 28 s.g.), indiferent de alti factori exogeni si endogeni, creste riscul afec-tiunilor SNC, inclusiv hemoragiei intraventriculare de gradul III sau IV, leucomalaciei periventriculare si convulsiilor [23, p. 46]. Mai mult decât atât, diverse afectiuni somatice si concomitente pot agrava riscul complicatiilor neurologice. Autorii Marlow, Vohr et al. mentioneazä cä astfel de conditii pot fi: traumatismul extracranian si intracranian; tulburärile respiratorii; infectiile; encefalopatia hipoxico-ischemicä, retardul în dezvoltarea intrauterinä [16, p. 11].
Totodatä, cercetätorii Wood et al. sustin cä mä-surile de interventie în conditiile specifice bolii (spre
exemplu, de reanimare, de ventilatie prelungitä, administrarea steroizilor postnatal) pot majora, de asemenea, riscul pentru dizabilitäti neurologice la prematuri [31, p. 381]. Studiile efectuate de acesti savanti relevä cä dereglärile neurologice se dezvoltä in mai mult de 15-20% din cazuri la nou-näscutii ce supravietuiesc la 1 an varstä corectatä a prematu-rului. Cu cat termenul de gestatie la care s-a näscut copilul este mai mic, cu atat riscul dezvoltärii dereglärilor neurologice este mai mare.
Dereglärile neurologice, ca urmare a prema-turitätii, sunt asociate cu prezenta leucomalaciei periventriculare. Aditional inflamatiei perinatale, ischemia cerebralä contribuie la dezvoltarea leucomalaciei periventriculare si poate duce la aparitia paraliziei cerebrale la copii. Iar Adams-Chapman si altii mentioneazä cä alte stäri care primar afecteazä copiii prematuri si pot dezvolta dizabilitäti neurologice sunt hemoragia intraventricularä si infarctul hemoragic periventricular, care poate rezulta in hidrocefalie posthemoragicä ce frecvent cauzeazä deregläri neurologice majore [1, p. 1170].
Retardul psihomotor sever este o dereglare semnificativä a dezvoltärii neurologice care poate sä aparä la prematurul cu risc crescut, iar numerosi factori de risc sunt implicati in etiologia acestuia. Diverse studii, printre care si cele efectuate de Ehren-hanz et al., au constatat legätura dintre problemele perinatale si deficitele psihoneurologice care s-au dovedit a fi intr-o corelatie directä [8, p. 1258]. Mai frecvent, totusi, in primul an de viatä se constatä deregläri neurologice minore si distonia tranzitorie a prematurului. Potrivit savantilor Vohr et al., incidenta distoniei tranzitorii a prematurului, la copii care au primit sulfatul de magneziu antenatal, atinge apo-geul la 7 luni varstä corectatä, cu o prevalentä de 21-36% [30, p. 641].
Este de remarcat faptul cä micutii cu distonie au un risc crescut de dezvoltare a problemelor cognitive si motorii. Dintre acestea se recunosc multiple deregläri minore de dezvoltare neurologicä (de exemplu, disfunctiile motorii minore, retardul cognitiv-verbal usor, dereglärile functiilor senzoriale sau integrative, dereglärile vizuale, auditive, tulburärile de comportament) [2, p. 431]. Aceste deregläri cresc riscul unui IQ subnormal sau al deficitului cognitiv si de invätare la copiii din grupul de risc.
Desi dizabilitätile majore sunt adesea identifícate in timpul copiläriei, disfunctiile neurologice cu o severitate usoarä devin mai evidente atunci cand copilul atinge varsta scolarä. Este extrem de dificil de a determina in perioada copiläriei fragede dacä problemele neurologice sunt tranzitorii si rezultä din recuperarea continuä a efectelor negative ale nasterii premature sau dacä acestea reflectä aparitia unui
handicap permanent. Situatiile descrise necesitä o evaluare complexä si în dinamicä în programul de evaluare neurologicä la distantä. Iatä de ce conside-räm cu certitudine cä studiile în domeniul respectiv sunt necesare si trebuie extinse în vederea diminuärii morbiditätii neurologice la copiii näscuti prematur.
Concluzii
1. Studiul literaturii de specialitate si sinteza cercetärilor întreprinse asupra evaluärii neurologice a nou-näscutilor, pruncilor si copiilor de värstä frage-dä cu prematuritate ne-au permis sä conchidem cä, în cazul administrärii antenatale a MgSO4 ca neuro-protector fetal, se mentine tendinta de micsorare a riscului complicatiilor neurologice timpurii, cum ar fi hemoragia intraventricularä, epilepsia si paralizia cerebralä.
2. Cercetarea bibliograficä efectuatä ne-a permis sä sintetizäm ipoteza cä vârsta fragedä a copilä-riei este consideratä una decisivä si totodatä criticä în dezvoltarea copiilor cu prematuritate care au fost expusi tratamentului neuroprotector antenatal cu sulfat de magneziu.
3. Particularitätile neuropsihice în perioada copiläriei fragede, precum si lipsa unei stimuläri timpurii, a unor modele psihocorectionale si a metodologiilor educationale bine determinate, care ar îndruma pärintii copiilor näscuti prematur, influenteazä în mod direct dezvoltarea subiectilor cu prematuritate.
4. Diagnosticarea dizabilitätilor neurologice la copiii prematuri care au primit antenatal sulfat de magneziu este complexä, iar mediile sociale, etnice si de educatie parentalä pot influenta, de asemenea, prevalenta dereglärilor neurologice.
5. Neuroprotectia antenatalä cu sulfat de magneziu este bine-venitä în vederea reducerii riscului de dezvoltare a dereglärilor neurologice minore si a celor majore la copiii cu prematuritate.
Bibliografie
1. Adams-Chapman I., Hansen N.I., Stoll B.J., Higgins R. Neurodevelopmental outcome of extremely low birth weight infants with posthemorrhagic hydrocephalus requiring shunt insertion. In: Pediatrics, May 2008, no. 121(5), p. 1167-1177.
2. Aylward G.P. Neurodevelopmental outcomes of infants born prematurely. In: J. Dev. Behav. Pediatr., Dec. 2005, no. 26(6), p. 427-440.
3. Bhutta A.T., Cleves M.A., Casey P.H., Cradock M.M., Anand K.J. Cognitive and behavioral outcomes of school-aged children who were born preterm: a metaanalysis. In: Journal of the American Medical Association (JAMA), Aug. 14, 2002, no. 288(6), p. 728-737.
4. Botting N., Powls A., Cooke R.W., Marlow N. Attention deficit hyperactivity disorders and other psychiatric outcomes in very low birthweight children at 12 years.
In: Journal of Child Psychology and Psychiatry, Nov. 1997, no. 38(8), p. 931-941.
5. Crowther C.A., Hiller J.E., Doyle L.W. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour. In: Cochrane Database Systematic Reviews, 2002, Issue 4, Art. no. CD001060.
6. Crivceanschii L., Pinzari L., Brunchi Lucia., Ejanu N., Ro-taru D. Activitatea sectiei reanimare §i terapie intensiva nou-nascuti. Tn: Buletin de perinatologie, nr. 2, 2008, p. 123-128.
7. Greenfield D.H., Louw H.H., Theron G.B., Coeverden de Groot H.A., Woods D.L. (eds.) Maternal Care Manual of the Perinatal Education Programme (PEP). Unit 5: Preterm labour and premature rupture of the membranes, p. 117-131. http://www.motherchildhealth. org/pdf/healthcare/maternal-care.pdf
8. Ehrenkranz R.A., Dusick A.M., Vohr B.R., Wright L.L., Wrage L.A., Poole W.K. Growth in the neonatal intensive care unit influences neurodevelopmental and growth outcomes of extremely low birth weight infants. In: Pediatrics, Apr. 2006, no. 117(4), p. 1253-1261.
9. Etco L., Arapu N. Managementul gravidelor din grupul de risc de dezvoltare a patologiei neurologice dobandite la fat. Tn: Buletinul Academiei de §tiinte a Moldovei. §tiinte Medicale. Numarul 1(20), 2009,' p 69-75.
10. Hack M., Klein N.K., Taylor H.G. Long-term developmental outcomes of low birth weight infants. In: Future Child. Spring, 1995, no. 5(1), p. 176-196.
11. Freier K., Aylward G. Developmental evaluation. Suggested Guidelines. National DEC Alliance. Kuban K.C., Leviton A. Cerebral palsy. In: New England Journal of Medicine (Boston, MA), 1994, no. 330, p. 188-195.
12. Luciana M., Lindeke L., Georgieff M., Mills M., Nelson C.A. Neurobehavioral evidence for working-memory deficits in school-aged children with histories of prematurity. In: Developmental Medicine and Child Neurology, Aug. 1999, no. 41(8), p. 521-533.
13. Magpie Trial Follow-Up Study Collaborative Group. The Magpie Trial: a randomised trial comparing magnesium sulphate with placebo forpre-eclampsia. Outcome for children at 18 months. International Journal of Obstetrics and Gynaecology, 2007, no. 114, p. 289-299.
14. Marret S., Marpeau L., Zupan-Simunek V., Eurin D., Leveque Hellot M.F. et al. Magnesium sulphate given before very-preterm birth to protect infant brain: the randomised controlledPREMAG trial. In: International Journal of Obstetrics and Gynaecology, 2007, no. 114, p. 310-318.
15. Marret S., Marpeau L., Benichou J. Benefit of magnesium sulfate given before very preterm birth to protect infant brain. In: Pediatrics, 2008, no. 121, p. 225-226.
16. Marlow N., Wolke D., Bracewell M.A., Samara M. Neurologic and developmental disability at six years of age after extremely preterm birth. In: New England Journal of Medicine (Boston, MA). Jan. 6 2005, no. 352(1), p. 9-19.
17. Miron A., Stratulat P. Primii pa§i in implimentarea programului de supraveghere neonatala (Follou-up neonatal) in R. Moldova. Tn: Buletinul de perinatologie. Chijinau, 2008, nr. 2, p. 49-51.
18. Mittendorf R., Dambrosia J., Pryde P.G., Lee K.S., Giano-poulos J.G., Besinger R.E. et al. Association between the use of antenatal magnesium sulfate in preterm labor and adverse health outcomes in infants. In: American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2002, no. 186, p. 1111-1118.
19. Moore T., Hennessy E.M., Myles J., Johnson S.J., Draper E.S., Costeloe K.L. Neurological and developmental outcome in extremely preterm children born in England in 1995and2006: theEPICurestudies. In: British Medical Journal, 2012, no. 345, p. 7961.
20. Nelson K. B. The epidemiology of cerebral palsy in term infants. In: Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Reviews, 2002, no. 8, p. 146150.
21. Petrov V., Pavlenco A., Burlacu A., Ignatenco-Lupajco A. Sulfatul de magneziu ca neuroprotector in na^terea prematura. tn: Buletinul Academiei de §tiinte a Moldovei. §tiinte Medicale. Numarul 4 (36), 2012, p. 269-272.
22. Sauve R., Lee S.K. Neonatal follow-up programs and follow-up studies: Historical and current perspectives. In: Paediatrics and Child Health, May 2006, no. 11(5), p. 267-270.
23. Stamatin M., Bivoleanu A. Evaluarea neurologica a nou-nascutului cu risc. tn: Buletinul de perinatologie. Chijinau, 2008, nr. 2, p. 46-48.
24. Stratulat P., Crivceanscaia L., Rotaru D., Marian M. Efi-cacitatea terapiei antenatale cu corticosteroizi asupra structurii morbiditatii §i mortalitatii copiilor prematuri in sectia de reanimare §i terapie intensiva a IMSP IC$OSMC. tn: Buletin de perinatologie, nr. 3, 2009, p. 77-84.
25. Stratulat P., Curteanu A. Nou-nascutul §i locul lui in ingrijirile perinatale: realizari curente §i perspective pe viitor. tn: Buletin de perinatologie, nr. 2, 2008, p. 5-11.
26. Stratulat P. Situatia actuala in asistenta perinatala §i problemele existente in asistenta mamei §i copilului. tn: Buletin de perinatologie, nr. 4, 2008, p. 3-11.
27. Stratulat P., Crivceanscaia L., Rotaru D., Marian M. Dinamica mortalitatii neonatale precoce pe parcursul anilor 2000-2010. tn: Buletin de perinatologie, nr. 3, 2010, p. 13-19.
28. Stratulat P., Cernetchi O., Curteanu A., Diug V., Carauj T. Calitatea ingrijirilor antenatale in institutiile de asistenta medicaid primara. Tn: Curierul medical, nr. 3 (327), 2012, p. 336-336.
29. Vohr B.R., Wright L.L., Dusick A.D. et al. Neurodevelop-mental and functional outcomes of extremely low birth weight infants in the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, 1993-1994. In: Pediatrics, June 2000, no. 105(6), p. 1216-1226.
30. Vohr B.R., Wright L.L., Poole W.K., McDonald S.A. Neurodevelopmental outcomes of extremely low birth weight infants < 32 weeks'gestation between 1993 and 1998. In: Pediatrics, Sep. 2005, no. 116(3), p. 635-643.
31. Wood N.S., Marlow N., Costeloe K., Gibson A.T., Wilkinson A.R. Neurologic and developmental disability after extremely preterm birth. EPICure Study Group. In: New England Journal of Medicine (Boston, MA), Aug. 2000, no. 343(6), p. 378-384.
32. Беляев С.А. Экспериментальная психология. Минск: Изд.-во МИУ, 2010, 168 с.
33. Спринчан М.Л. Психо-медико-генетическийподход в исследовании развития детей с нследственной умственной отсталостью. B: Человек в пространстве болезни: гуманитарные методы исследования медицины. Сборник научных статей. Саратов, Россия, 2009, c. 248-254.
Prezentat la 12.01.2015
Mariana Sprincean, dr. psihologie, conferentiar universitar, sef Laborator stiintific de neuropediatrie, IMSP Institutul Mamei si Copilului, sef Curs Genetica Medicala, USMF N. Testemitanu, Tel. serv.: 022 66-07-77; mob.: 069889800 e-mail: marianasprincean@yahoo.com
