CC BY
44
УДК 616.45-007.61:575.224.4]-07-08 DOI: 10.22141/2224-0721.15.5.2019.180044
Рикова О.В.
Лаборатория «Снево», м. КиТв, УкраТна
Некласична вроджена гiперплазiя кори надниркових залоз унасл^ок дефiциту 21-гiдроксилази: лабораторн критерií дiагностики и контролю ефективностi лiкування
For citation: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2019;15(5):396-401. doi: 10.22141/2224-0721.15.5.2019.180044
Резюме. Некласична вроджена пперплаз':я кори надниркових залоз (НВГКНЗ) унаслдок дефiциту 21-пд-роксилази е одн'1ею з актуальних причин пперандрогенних. прояв'в у р'зш в':ков'1 пром'жки часу. Своечасна диагностика цього захворювання потребуе обов'язкового включення визначення базальних р'тшв 17-оксипро-гестерону (17-ОПГ) у комплексне обстеження па^ен^в рiзних в'кових. груп '¡з клнчними проявами надлишку андрогенв. Особливо це важливо при обстеженн двчаток-^длШв i жiнок репродуктивного вiку з клнкою пперандрогенИ. В обов'язковий комплекс обстеження жнок при встановленн д':агнозу синдрому полжютоз-них яечниюв мае входити виключення некласичноi ВГКНЗ в'щпов 'щно до вс'х. свтових рекоменда^й. При отриманн р 'вн 'ю 17-ОПГ у д/апазош 2-10 нг/мл необхщно провести пробу з козинтроп 'мом, що визнана у св 'т як стандарт дагностики ВГКНЗ. Дагностичним порогом постановки д':агнозу ВГКНЗ унаслдок деф-циту 21-г'щроксилази е р'1вень 17-ОПГ, базальний чи стимульований у проб'1, понад 10 нг/мл. Проведения генетичного тестування — визначення мутацй у генi CYP21A2 — е важливим i необхщним мструментом не тльки пщтвердження д'агнозу, але й визначення тактики лкування пацента з дагнозом некласичноi ВГКНЗ i виявлення ризикв появи класичноi форми в майбутньоi дитини за наявностi алел'1, пов'язаноi з класичною формою вроджено': дисфункцп кори надниркових залоз у майбутнiх батьюв. За основу лабораторних кри-терПв постановки д ':агнозу взято рекомендацп останнього кер ':вництва Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2018. Ключовi слова: вроджена пперплаз':я кори надниркових залоз; 21-г'щроксилаза; гiперандрогенiя; синдром полШстозних. яечниюв; 17-оксипрогестерон
CD FJ Щ ® Методичн рекомендацп
— /Methodical Recomendations/
International Journal of Endocrinology
Вступ
Вроджена гiперплазiя кори надниркових залоз (ВГКНЗ) належить до групи моногенних захво-рювань з автосомно-рецесивним типом спадку-вання. В основi порушень лежать мутацп в генах, вщповвдальних за синтез основних ферменпв сте-
рощогенезу, що призводить до гх дефщиту (пов-ного або часткового). Унаслщок цього в першу чергу порушуеться синтез кортизолу. Це призводить до хрошчного шдвищення рiвня адрено-кортикотропного гормону (АКТГ) через систему негативних зворотних зв'язюв, що викликае над-
© 2019. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденци: Рикова О.В., кершник шшчного напряму лабораторноТд1агностики лаборатори «Сшево», е-mail: [email protected] For correspondence: Olga Rykova, Head of the clinical direction of laboratory diagnostics of the "Synevo"; e-mail: [email protected] Full list of author information is available at the end of the article.
мiрне стимулювання кори надниркових залоз, ^ вiдповiдно, 11 гiперплазiю та надмiрну секрецiю попередниюв ферментативного дефекту. Пору-шення функцп рiзних ферментiв на кожному етат бiосинтезу кортизолу призводить до виникнення ушкально! комбшацп пiдвищених попередникiв i дефiциту продуктiв.
Найпоширенiший ферментативний дефщит, на який припадае до 95 % уих випадкiв ВГКНЗ, це дефщит 21-гщроксилази. Активнiсть цього ферменту при некласичнш формi ВГКНЗ (НВГКНЗ) становить 50—70 %, що не призводить до виникнення гостро! наднирково! недостатностi (крiм окремих випадюв), значно! вiрилiзащi, але е до-статнiм для розвитку низки клжчних проявiв п-перандрогенп, яка виникае внаслвдок зниження синтезу кортизолу, стимуляцп кори надниркових залоз зi збiльшенням рiвнiв 17-оксипрогестерону (17-ОПГ) i пiдвищеного синтезу андрогенiв уна-слщок постШно! стимуляцп! кори надниркових залоз.
Кого сл^ обстежувати?
З огляду на незначний дефщит 21-гщроксилази у випадку НВГКНЗ пiд час неонатального скриншгу дане захворювання практично не може виявлятися, тому цi пацiенти залишаються недiагностованими до того часу, коли в них виникають першi кшшчш прояви пiдвищеного синтезу андрогенiв.
Дитинство. Проявами НВГКНЗ е поява клшки передчасного дозрiвання: прискорення темпiв росту, поява ознак пубархе, прискорення юсткового вжу.
Шдлтковий перюд. У дiвчаток порушення менструального циклу, акне, прсутизм. Саме в цей перюд важливо провести скринiнгове обстеження рiвня 17-ОПГ для своечасно! дiагностики даного захворювання, особливо при пiдозрi на синдром по-лЫстозних яечникiв (СПКЯ).
Жтки репродуктивного вшу. Порушення менструального циклу, ановуляци, прсутизм i акне, безплщдя.
Чоловжи. У бшьшосп випадкiв не мають клшч-них проявiв i залишаються недiагностованими. Але в ситуацiях безплщдя, виявлення утворень у яечках потребують обстеження.
Чому необх^дно проводити скринiнг на вроджену гiперплазiю кори надниркових залоз?
Гiперандрогенiя викликае низку клшчних про-явiв, якi, залежно вiд причини, потребують рiзноi тактики л^вання. У випадку ВГКНЗ при прийнят рiшення щодо терапп слщ врахувати, що патогене-тичною основою даного явища е порушення синтезу кортизолу. Призначення глюкокортикощв для лiкування клтчних проявiв мае патогенетичне об-Грунтування, але ускладнення, що виникають уна-слщок прийому ще! групи препарапв, вимагають суворого визначення показань для такого л^ван-
ня. У керiвництвi Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline 2018 року показан-ня до л^вання глюкокортикощами HeKnacmHoï форми ВГКНЗ розширенi (порiвняно з 2010 роком), а саме:
1. ДШям i тдлШкам i3 рантм i швидким прогре-суючим пубархе чи прискоренням тсткового eiuy, тд-лткам i3 клШкою значущоЯ вiрилiзацiï пропонуеться призначення глюкокортикощв. Але важливим моментом е обговорення з пащентами ризику/корист вiд призначення та^ терапН (2 | ©©оо).
2. У неваптних ж1нок без клiнiчних проявiв не рекомендована глюкокортикощна терапiя (1 | ©©©о).
3. Пацiентам iз НВГКНЗ, яким проводилося лiкування глюкокортикощами, пропонуеться дати можливють припинити терапiю, коли досягнуто зросту дорослоï людини або усунеш iншi симптоми (2 | ©©©о).
4. Шнкам i3 НВГКНЗ, ят мають ^тчно значу-щу гтерандрогетю або 6e3nAiddR, пропонуеться лжу-вання глюкокортикощами (2 | ©©оо).
5. У бшьшосп чоловiкiв iз НВГКНЗ рекомен-дуеться не призначати щоденну глюкокортикощну терапiю (2 | ©ооо). Виняток становлять ситуаци наявностi 6e3nAiddR, тестикулярних чи надниркових пухлин, а також фенотипу, середнього мiж класич-ним i некласичним.
6. У пащенпв iз НВГКНЗ шдтримуеться призначення стресорноЯ дози гiдрокортизону при великих операщях, травмах чи пологах, тмьки якщо пащенти мають субоптимальну вiдnовiдь кортизолу в nробi з козинтротном (менше вiд 14—18 мг/дл або менше вiд 400—500 нмоль/л) або ятрогенну супрест наднирко-вих залоз.
З шшого боку, хворi з НВГКНЗ можуть мати генотип, що включае наявшсть мутацш в двох алелях: одна буде вщповщати за некласичну форму ВГКНЗ (milder mutation), а друга — за класичну форму ВГКНЗ. Саме в цих ситуац1ях важливо провести ге-нетичне консультування, дообстеження майбутшх батьюв. У разi отримання результапв, що свщчать про носiйство мутацiй класичноï форми ВГКНЗ в обох батьюв, ризик для майбутньоï дитини даноï форми буде становити 25 %, i це буде вимагати окре-мого алгоритму ведення й обстеження гад час вапт-ностi. Отже, актуальнiсть та необидшсть своечасно'1 дiагностики НВГКНЗ пов'язана як i3 визначенням тактики лшування клШчних прояв1в гшерандрогенп, так i з прогнозами для майбутшх детей ризишв виникнення класично'1 форми ВГКНЗ та визначенням тактики ведення ваптность
Актуальнють проведення генетичного тестування й консультування
У керiвництвi Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline 2018 року пи-танням генетичного тестування й консультування
придглено досить багато уваги, оскшьки HOBi данi вщносно поширеностi носпв мутацш визначають актуальнiсть та важливiсть ix проведення для фор-мування алгоршадв обстеження.
Генетичне консультування рекомендовано хво-рим i3 класичною формою ВГКНЗ (дням, пщли"-кам), партнерам пащентш з ВГКНЗ i дорослим i3 некласичною ВГКНЗ пiсля встановлення дiагнозу (1 | ффоо).
Заxворюванiсть на класичну ВГКНЗ перебувае в межах вщ 1 : 10 000 до 1 : 20 000, вщ 1 : 50 до 1 : 71 у загальнш популяцп е гетерозиготами, тобто носГями мутацш, що вiдповiдають за розвиток саме класич-но! форми даного захворювання. Якщо взяти серед-не значення 1 : 60 (~2 %), то в пацiента з класичною ВГКНЗ буде ймовiрнiсть 1 : 120 народити дитину з шею формою захворювання.
Поширенють некласично! форми ВГКНЗ, яка базуеться на дослщженнях гаплотипу i розрахована, становить вщ 1 : 500 до 1 : 1000 в загальнш популяцп. Недавш обстеження мутацш гена CYP21A2 в США показали, що частота НВГКНЗ становить приблиз-но 1 : 200.
Серед nauieHmie i3 некласичною ВГКНЗ майже 70 % e гетерозиготами, ят носять один алель з мута-щею, що викликае класичну форму, а шший — i3 mieю, що викликае некласичну форму. Отже, е ризик для майбутшх дггей батьюв, яю е такими носями, при цьому клтчш прояви в батьюв можуть рiзнитися, зокрема, захворювання може бути безсимптомним чи з незначно вираженою клшжою гшерандро-генп. Важливо враховувати, що в даному випадку саме бiльш м'яка мутацiя визначае фенотип, тобто мутацiя некласично! форми ВГКНЗ визначае кль нiчну картину. Отже, потомство такого пащента з некласичною ВГКНЗ мае 50 % шанав успадкувати класичний алель ВГКНЗ. Теоретично розрахували, що ризик народження дитини з класичною формою становить 1 : 250 [(0,7 х 0,5) х х (0,02 х 0,5) = 0,4 %]. Однак у двох ретроспективних дослщженнях дггей, народжених жшками з некласичною ВГКНЗ, ризик був вищим — вщ 1,5 до 2,5 %. Под1бш ризики були виявлеш й у змшанш груш чоловтв, хворих на класичну й некласичну форму ВГКНЗ. Саме це обумовлюе необхщшсть генетичного тестування мутацiй CYP21A2 перед плануванням ваптность У разi наявностi високого ризику розвитку класич-но! форми ВГКНЗ (тобто в шрГ кожний з батьюв е носiем мутацп дано! форми) пропонуеться розгля-нути питання запобпання вiрилiзацii плода жшочо! стай призначенням глюкокортикощв, що прохо-дять через плаценту, до моменту встановлення стаи плода для припинення даного л^вання у разi вапт-носп плодом чоловГчо! статi. Тобто для таких вапт-них пропонуеться окремий алгоритм обстеження та лiкування.
ОкрГм цих фактiв, результати генетичних до-слщжень показали необxiднiсть видiлення окремо! категорп пацiентiв з P3OL/null генотипом або дея-кими мутацiями de novo. Це проблемна категорiя, бо
ЗСх бiохiмiчнi й клiнiчнi фенотипи е пограничними м1ж класичними/некласичними формами, тому для цих пащентш розглядаються переваги призначення низьких доз глюкокортикощв.
Отже, генетичне тестування важливе для ви-значення тактики й лiкування, прогнозу, а також планування вагiтностi. Але на сьогодш широта ви-значення мутацш вщграе визначальну роль в ефек-тивностi даного методу дiагностики, оскшьки ген CYP21A2 досить складний. Вважають, що на сього-дш вiдомо 10 основних мутацiй, хоча повщомляеть-ся, за даними рiзних дослщжень, про 200—300 мутацш. Тому пiсля проведення визначення бiохiмiчних маркерiв дiагностики важливо вибирати генетичне дослщження, яке б найбiльш комплексно ощнюва-ло наявнiсть мутацiй, !х зв'язок з певною формою ВГКНЗ, для формування ефективного менеджменту хворих iз ВГКНЗ.
Якi дiагностичнi критерií НВГКНЗ внаслiдок дефiциту 21-пдроксилази?
По-перше, оцшка клШчних проявiв з урахуванням в^ й статi, а саме проявiв гтерандрогени.
По-друге, лабораторна оцшка гормонального статусу. З огляду на те, що в основi патологи лежить не-достатнють ферменту 21-гщроксилази, саме рiвень першого вiд блоку попередника, тобто 17-ОПГ, е стандартом скринiнгу й дiагностики даного захворювання на вах етапах життя.
Дiагностичнi пороги базального рiвня 17-ОПГ, прийнятi у свт:
1. Рiвень < 2 нг/мл (< 6 нмоль/л або 200 нг/дл): виключення ВГКНЗ за 21-гщроксилазою.
2. Рiвень 2—10 нг/мл (6—30 нмоль/л або 200— 1000 нг/дл): проведення стимуляцшно! проби з ко-зинтропiном.
3. Рiвень > 10 нг/мл (> 30 нмоль/л або 1000 нг/дл): дiагноз ВГКНЗ унаслщок дефщиту 21-гщроксилази.
Отже, бiохiмiчний дiагноз некласично! ВГКНЗ визначаеться при рiвнях 17-ОПГ, базального чи в стимуляцшнш пробi, понад 10 нг/мл (> 30 нмоль/л або 1000 нг/дл). Це рекомендован дiагностичнi рiв-нi даного показника. Важливо враховувати, що вони вiдрiзняються вiд референтних значень лабораторп, що потребуе штерпретацп 17-ОПГ не вiдповiдно до них, а вщповщно до визнаних дiагностичних поро-гiв згiдно iз свгговими керiвництвами.
Визначення рiвня 17-ОПГ рекомендуеться:
1) проводити зранку (це обумовлено добовим ритмом АКТГ — наднирковi залози), оптимально до 8:00;
2) у жшок — на 3-5-й день менструального циклу;
3) обов'язкове урахування медикаментозного анамнезу — прийому глюкокортикощв у будь-якш формь
Усi перерахованi фактори можуть вплинути на рiвень 17-ОПГ, що може призвести до отримання хибних результапв, у першу чергу хибнонормаль-них рiвнiв.
1. Прийом глюкокортико'щв. Не мае значения форма прийому, зокрема, зовшшне використан-ия може вплинути на рiвеиь АКТГ, що призведе до бiльш низьких показниюв 17-ОПГ (у тому числi до хибнонормальних рiвиiв), що особливо важливо при отримаииi результатiв, якi виключають дiагиоз чи потребують проби з козинтротном. Для остаточного виршення питання щодо дiагиозу в пащенпв iз рiвиями 17-ОПГ не бшьше н1ж 10 нг/мл у стиму-ляцiйиiй пробi, особливо тих, хто приймае глюко-кортикощи, необхщно провести генетичне тесту-вання для визначення иаявиостi мутацiй.
2. Визначення рiвня 17-ОПГ слщ проводити в чггко рекомеидоваиi диi менструального циклу (для жшок) — у ранню фол^лярну фазу. Отримання ре-зультатiв в iишi диi, особливо в перюд овуляцГi та в лютешову фазу, може призвести до бшьш високих показниюв, що пов'язаиi з активащею стимуляцГi. Звiсио, це не стосуеться рiвиiв, як1 бiльшi, н1ж дiа-гностичний порiг, а стосуеться цифр, пограничних щодо прийняття рiшеиия про проведення проби з козиитропiиом. Тому визначення важливо проводити в чггко регламентоваш диi.
3. 1ншою умовою точного визначення рiвиiв 17-ОПГ е врахування добовоi варiабельиостi, що визначае иеобхiдиiсть проводити тестування тшьки в раиковi години (до 8:00).
Яка лабораторна картина iнших гормональних показнимв при некласичнiй формi ВГКНЗ? Як показники важливi для комплексу обстеження пацieнтiв?
Патогенетичт основи розвитку некласичног ВГКНЗ уна^док дефщиту 21^дроксилази призво-дять до таких змш у гормональному стат:
1) рiвиi кортизолу при некласичнш ВГКНЗ, як правило, у межах норми при ощнщ базальних рiвиiв. При проведенш стимуляцiйиоi проби з козинтротном можливе отримання субоптимальиоi вiдповiдi, тобто рiвиiв кортизолу < 14—18 мкг/дл, < 400-500 нмоль/л;
2) рiвиi АКТГ перебувають у межах норми;
3) спостертаеться тдвищення рiвиiв загального тестостерону, аидростеидiоиу й дигщротестостерону;
4) рiвиi дегiдроепiаидростероиу сульфату (ДГЕА-с), як правило, перебувають у межах норми.
Отже, комплекс обстеження пащенпв iз клшь кою гшерандрогенп для виключення дiагиозу не-класичиоi ВГКНЗ повинен включати визначення рiвиiв тестостерону, андростендюну, дипдротесто-стерону (як додатковий маркер). Визначення рiв-иiв кортизолу в кровi проводиться для виявлення характеру вщповщ в стимуляцiйиiй пробi з козинтротном.
Для ощнки тестостерону оптимальним буде не просто визначення рiвня тестостерону загального, i иавiть не рiвиiв тестостерону вшьного (який свiтовими керiвиицтвами рекомендуеться визна-чати методами таидемио'i мас-спектрометрп або
рiвномасового дiалiзу), а визначення iндексу тестостерону вшьного, який надасть шформащю про рiвень тестостерону загального й дасть можливють розрахувати тестостерон вГльний з урахуванням рiвнiв глобулiну, що зв'язуе статевi гормони. Саме цей розрахунковий показник найбГльш чутливий щодо визначення бюхГмГчно! гшерандрогенп, особливо в ситуацiях нормальних рiвнiв тестостерону загального.
У чоловЫв iз некласичною ВГКНЗ частше не-мае значущо! клшчно! симптоматики. Якщо роз-глянути змши рiвнiв гормонiв у чоловiкiв iз класич-ною формою, то пригтчення рiвнiв гонадотропiнiв е надiйною ознакою безплГддя, а пiдвищений рiвень фолжулостимулюючого гормону вказуе на стiйке пошкодження яечок у чоловiкiв iз пухлинами яе-чок (за рахунок ектопи тканини надниркових залоз (TART)). При великих розмiрах цих утворень мож-ливi низькi рiвнi тестостерону загального, що до-помагае констатувати недостатню функцiю клiтин Лейдiга.
ЛабораторниИ мониторинг
ефективност1 л1кування
при призначенн глюкокортикоíдiв
Рiвнi aндростендiону й тестостерону загального вaжливi для подальшо! оцiнки ефективносп лжу-вання пaцiентiв глюкокортикощами. Нормaлiзaцiя рiвнiв саме цих гормонiв свГдчить про ефективнiсть дози. Нормaлiзaцiя рiвнiв 17-ОПГ свiдчить про пе-редозування, i досягнення цього рiвня не е метою лГкування хворих iз ВГКНЗ. Тому для контролю ефективносп важливо використати комплекс iз трьох гормошв, що дозволяють оцiнити ефектив-нiсть дозування глюкокортикощв i запобГгти пере-дозуванню.
У ж1нок iз класичною формою ВГКНЗ, якi пла-нують вaгiтнiсть, при признaченнi глюкокортико!-дiв для регуляци порушень менструального циклу й лГкування безплГддя пропонуеться ощнка рГвнГв прогестерону у ФолГкулярну фазу. Метою е досягнення дiaгностичного порогу, що становить < 0,6 нг/мл (2 нмоль/л). Тому рГвт прогестерону для ще! категори хворих важливо визначати не тГльки в лютеГнову фазу, але й у ФолГкулярну, для ощнки ефективносп лГкування. Цей показник запропоно-вано для жГнок Гз класичною формою ВГКНЗ, але в деяких випадках некласично! ВГКНЗ це може на-дати додаткову шформащю для визначення тактики лГкування. Запропоновано використовувати ств-вщношення андростендюну до тестостерону як показник ефективносп лГкування глюкокортикоГдами для чоловЫв з пухлинами яечка (TART): сшввщно-шення < 0,5 свщчить про еугонадний статус i е метою лГкування, а значення > 2 вказують на поганий контроль ВГКНЗ зГ значною часткою тестостерону надниркового походження.
Отже, комплекс обстеження чоловтв Гз вклю-ченням андростендГону дозволяе отримати додаткову шформащю про ефективнють лГкування. У чо-
ловЫв Гз некласичною ВГКНЗ TART трапляеться дуже рщко, тому профГлактичне призначення глю-кокортикощв не здшснюеться.
Висновки
1. Своечасна дГагностика некласично! ВГКНЗ унаслщок дефщиту 21-гГдроксилази важлива для визначення лкувально! тактики у хворих з гшеран-дрогенними клшГчними проявами, у першу чергу — дощльносп глюкокортикощно! терапп.
2. Обстеженню пщлягають пащенти з клшГчни-ми проявами гшерандрогени. Дитинство: клшка передчасного дозрГвання, прискорення росту. ПГд-лгтковий перюд: порушення менструального циклу, акне, прсутизм. Жшки репродуктивного вку: порушення менструального циклу, ановуляцп, пр-сутизм, акне, безплщдя. Виключення некласично! ВГКНЗ входить до обов'язкового комплексу обсте-ження при постановщ дГагнозу СПКЯ. Чоловжи: здебГльшого не мають клтчних проявГв i залиша-ються недГагностованими, але за наявностГ безплГд-дя, утворень в яечках або при генетичному консуль-туванш пари потребують обстеження.
3. Скриншговим тестом е визначення базальних рГвшв 17-ОПГ вранщ до 8:00, у ж1нок — на 3-5-й день менструального циклу.
4. При рГвнях 17-ОПГ 2—10 нг/мл ( 6—30 нмоль/л або 200—1000 нг/дл) рекомендовано проведення стимуляцшно! проби з козинтротном.
5. При рГвнях 17-ОПГ базального чи в стиму-ляцшнш пробГ понад 10 нг/мл (> 30 нмоль/л або 1000 нг/дл) встановлюеться дГагноз ВГКНЗ.
6. У пащенпв, якг приймають глюкокортикощи, штерпретацГя рГвшв менше за 10 нг/мл (30 нмоль/л або 1000 нг/дл) повинна проводитися з обережню-тю, рекомендуеться проведення генетичного тесту-вання для остаточного виключення дГагнозу ВГКНЗ.
7. Генетичне тестування проводиться для пГд-твердження дГагнозу за результатами 17-ОПГ у разГ отримання рГвшв, менших вГд 10 нг/мл, на rai при-йому глюкокортикощв, при шдозрГ на некласичну ВГКНЗ, при плануванш ваптностГ в ж1нок Гз дГагно-зом некласично! ВГКНЗ для визначення генотипу й ощнки ризиюв народження дитини з класичною формою ВГКНЗ (у випадках наявностГ вГдповГдно! алелГ в майбутнГх батьюв). Наявшсть високого ри-зику обумовлюе розгляд застосування дексаметазо-ну для запобГгання вГрилГзацГ! плода жшочо! статГ з 6-7-го тижня вагГтностГ. ПГсля встановлення статГ плода за результатами тестування фетально! ДНК за кров'ю ваптно! у випадку, коли стать плода е чоловГчою, важливо припинити це лГкування. По можливостГ проводиться пренатальна дГагностика ВГКНЗ на пГдставГ обстеження матерГалу швазивно! дГагностики (ворсини хорГону/амнГотична рГдина) для вирГшення питання про подальшу тактику ве-
дения BariTHOCTi. Серед теспв для визначення генотипу пащента важливо вибирати tí, що найбшьш комплексно оцíнюють можливí вaрiaнти мутaцíй, прогнозують певну форму ВГКНЗ.
8. Визначення шдексу вшьного тестостерону е найбшьш оптимальним розрахунковим показником для ощнки рíвнíв тестостерону (загального та вшь-ного), рекомендованим свгговими товариствами, з урахуванням рíвня глобулшу, що зв'язуе стaтевí гор-мони. Особливо важливий в ситуaцíях нормальних рíвнíв тестостерону загального.
9. Комплекс обстеження важливо доповнити визначенням рíвнíв aндростендíону, що необхíдно для подальшого контролю ефективностí лíкувaння.
10. Нормaлiзaцiя рíвнiв 17-ОПГ при признaченнí глюкокортикощв не е метою даного лжування, и ви-знано маркером передозування щй групи препaрaтiв. Досягнення субнормально пщвищених рiвнíв 17-ОПГ i нормaлiзaцiя рíвнíв тестостерону й андростендюну е лабораторними показниками ефективносп.
11. Визначення АКТГ, ДГЕА-с (як правило, у межах норми при некласичнш ВГКНЗ) використо-вуеться для диференщально! дiaгностики з íншими захворюваннями.
В наступному номерi ми зупинимося на питан-нях тактики ведення вaгíтних, результатах генетичного тестування, важливосп врахування шших форм ВГКНЗ, для яких вщзначаються дещо íншí змíни гормонального фону.
Конфлжт ÍHTepecÍB. Автор заявляе про вщсутшсть конфлíкту íнтересíв i влaсноï фíнaнсовоï защкавле-ностí при пщготовщ дaноï стaттí.
References
1. Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, et al. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Nov 1;103(11):4043-4088. doi: 10.1210/jc.2018-01865.
2. Carmina E, Dewailly D, Escobar-Morreale HF, et al. Non-classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency revisited: an update with a special focus on adolescent and adult women. Hum Reprod Update. 2017 Sep 1;23(5):580-599. doi: 10.1093/humupd/ dmx014.
3. Nordenstrom A, Falhammar H. Management of endocrine disease: Diagnosis and management of the patient with non-classic CAH due to 21-hydroxylase deficiency. Eur J Endocrinol. 2018 Dec 1. pii: EJE-18-0712.R2. doi: 10.1530/EJE-18-0712.
Отримано/Received 05.09.2019 Рецензовано/Revised 20.09.2019 Прийнято до друку/Accepted 27.09.2019 ■
Information about author
Olga Rykova, Head of the clinical direction of laboratory diagnostics of the "Synevo", Kyiv, Ukraine; e-mail: [email protected]
Рыкова О.В.
Лаборатория «Синэво», г. Киев, Украина
Неклассическая врожденная гиперплазия коры надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы: лабораторные критерии диагностики и контроля эффективности лечения
Резюме. Неклассическая врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) вследствие дефицита 21-гидрок-силазы является одной из актуальных причин гиперан-дрогенных проявлений в разные возрастные промежутки времени. Своевременная диагностика этого заболевания требует обязательного включения определения базальных уровней 17-оксипрогестерона (17-ОПГ) в комплексное обследование пациентов разных возрастных групп с клиническими проявлениями избытка андрогенов. Особенно это важно при обследовании девочек-подростков и женщин репродуктивного возраста с клиникой гиперандро-гении. В обязательный комплекс обследования женщин при установлении диагноза синдрома поликистозных яичников должно входить исключение неклассической ВГКН согласно всем мировым рекомендациям. При получении уровней 17-ОПГ в диапазоне 2-10 нг/мл необходимо провести пробу с козинтропином, которая признана в мире стандартом диагностики ВГКН. Диагностическим
порогом постановки диагноза ВГКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы является уровень 17-ОПГ, базальный или стимулированный в пробе, более 10 нг/мл. Проведение генетического тестирования — определение мутаций в гене CYP21A2 — является важным и необходимым инструментом не только подтверждения диагноза, но и определения тактики лечения пациента с диагнозом неклассической ВГКН и рисков появления классической формы у будущего ребенка при наличии аллели, связанной с классической формой врожденной дисфункции коры надпочечников будущих родителей. За основу лабораторных критериев постановки диагноза взяты рекомендации последнего руководства Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2018.
Ключевые слова: врожденная гиперплазия коры надпочечников; 21-гидроксилаза; гиперандрогения; синдром поликистозных яичников; 17-оксипрогестерон
O.V. Rykova
Synevo Laboratory, Kyiv, Ukraine
Non-classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: laboratory criteria for the diagnosis and control of treatment efficacy
Abstract. Non-classic congenital adrenal hyperplasia (NCAH) due to 21-hydroxylase deficiency is one of the actual causes of hyperandrogenic manifestations at different age intervals. Timely diagnosis of the disease requires evaluating basal 17-hydroxyprogesterone levels during the comprehensive examination of patients of different age groups with clinical manifestations of androgen excess. This is especially important when examining adolescent girls and women of reproductive age with signs of hyperandrogenism. The obligatory examination of women when establishing the diagnosis of polycystic ovary syndrome should include the exclusion of non-classical NCAH according to all world recommendations. When 17-hy-droxyprogesterone levels are in the range of 2—10 ng/ml, it is necessary to carry out cosyntropin stimulation test, which is recognized worldwide as the standard of NCAH diagnosis. The
diagnostic threshold for NCAH diagnosis due to 21-hydroxy-lase deficiency is a level of 17-hydroxyprogesterone, basal or stimulated in cosyntropin test, higher than 10 ng/ml. Genetic testing — determining mutations in the CYP21A2 gene — is an important and necessary tool not only to confirm the diagnosis, but also to identify treatment of the patient with the diagnosis of NCAH and to determine the risk of emergence of a classic form in an unborn child in the presence of allele associated with classic CAH. The recent recommendations from 2018 Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline are taken as the basis of the laboratory diagnostic criteria. Keywords: congenital adrenal hyperplasia; 21-hydroxylase; hyperandrogenism; polycystic ovary syndrome; 17-hydroxy-progesterone
