CC BY
95
УДК 616.43/.45:612.018.2:618.1 DOI: 10.22141/2224-0721.15.1.2019.158697
Ляшук П.М., Ляшук Р.П.
ВДНЗ Укра'ни «Буковинський державний медичний ун1верситет», м. Черн1вц1, Украна
Основы синдроми пперандрогенп в жшок:
патогенез, диференщальна дiагностика (огляд л^ератури та власнi спостереження)
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2019;15(1):63-66. doi: 10.22141/2224-0721.15.1.2019.158697
Резюме. Синдром пперандрогенп — патолопчний стан, зумовлений надмiрною продукц1ею андрогенв яечниками i/або наднирковими залозами чи п'щвищеною локальною тканинною чутлив'ютю до циркулюю-чих андрогенв. Це найбльш часта ендокринопаш в ж'мок. Важливсть своечасно)'д1агностики пперандро-генних стан'в зумовлена )х насл'щками: андрогензалежною дермопат'ею, порушеннями менструального циклу, ендокринною безпл'щшстю, п'щвищеним ризиком невиношування ваптносл, передчасними пологами, гестацйним д'абетом. Поширен'ють та можлив'1 насл'щки пперандрогенп в жiнок репродуктивного вiку зумовлюють важливсть своечасно) диферен^ально)' д1агностики основних синдром'в пперандрогенних. стан'в — адреногентального синдрому та синдрому пол'к'ютозних. яечниюв. Оскльки в симптоматиц цих синдром'в е багато спльного, то на пдставi даних огляду лтератури i власних спостережень доповнена диференцальна д1агностика i подана у виглядi орипнально)' таблиц '1, що певною м'рою допоможе ендокри-нологам i пнекологам розмежовувати ц патолопчнi стани.
Ключовi слова: адреногентальний синдром; пол'ж'ютоз яечниюв; репродуктивна функ^я; патогенез; диференцальна д1агностика; огляд
—1 ' ,—1 ® Огляд лператури
b
— /Literature Review/
International Journal of Endocrinology
Вступ
Частою причиною порушень репродуктивно! системи в жшок фертильного в1ку е синдром пперандрогенп (ГА). ГА — це симптомокомплекс порушень у сфер1 специф1чних 1 метабол1чних ефекпв андрогешв у жшочому оргашзм1, зумовлений пору-шенням !х бюсинтезу, транспорту та метабол1зму [1, 2]. Поширешсть ГА серед жшок становить 10—20 %. До основних ГА належать адреногештальний синдром (АГС, уроджена гшерплаз1я кори надниркових залоз) та синдром полЫстозу яечниюв (СПЯ). Дже-релом андрогешв у жшок е яечники (клггини оварь ально! строми, хшюсш клггини 1 клггини внутрш-ньо! теки) та стчаста зона кори надниркових залоз (НЗ), а при ваптносп — 1 плацента [3]. Головними андрогенами НЗ е дегщроешандростерон (ДГЕА) 1 його сульфат (ДГЕА-С) та незначна кшьюсть тестостерону [4]. НЗ продукують 70 % ДГЕА 1 95 % ДГЕА-С, а яечники — 30 1 5 % вщповщно. Р1вень у
KpoBi ДГЕА-С вважаеться маркером наднирково! продукцп андрогенiв. Основними яечниковими андрогенами е андростендюн i тестостерон. Андро-стендiол у 30 % жшок надниркового походження, у 30 % — яечникового, у 40 % — i3 конверсп з ДГЕА [3—5]. Периферичне взаемоперетворення яечнико-вих i надниркових гормошв призводить до трансформаций низькоактивних андрогешв у бшьш актив-нк з ДГЕА та ДГЕА-С в андростендюн i в кiнцевому результата в тестостерон i дигiдротестостерон [3, 6].
Андрогени е безпосереднiми учасниками функ-цiонування ж1ночого органiзму, вони рiзноманiтно впливають на всi ланки репродуктивно! функцп [5], проте до сьогодш немае едино! думки щодо мехашз-мiв, якi призводять до порушень функщонування та регулящ! репродуктивно! системи [6, 7]. Оскшьки основними продуцентами андрогешв е НЗ i яечники [6, 8], то видшяють надниркову, яечникову та змшану форми, а також ГА, зумовлену тдвищеною
© «Ммнародний ендокринологiчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для кореспонденцн: Ляшук Руслана Петрiвна, кандидат медичних наук, доцент кафедри шшчно!' iмунологíí, алергологи та ендокринологи, Вищий державний навчальний заклад УкраТ'ни «Буковинський державний медичний ушверситет», пл. Театральна, 2, м. Чершвщ, 58002, УкраТ'на; е-mail: [email protected]
For correspondence: Liashuk Ruslana, MD, PhD, Associate Professor at the Department of Clinical Immunology, Allergology and Endocrinology, Bukovinian State Medical University, Teatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; е-mail: [email protected]
периферичною андрогенною активнiстю або пщви-щеною чутливiстю тканин-мiшеней до андрогенiв (рецепторна форма) [5, 9]. Крiм того, може вщзна-чатися порушення зв'язку тестостерону з быками кровi, а отже, зростання рiвня вiльного гормона в кровi [7].
У лiтературi також описано випадки ятрогенно! ГА, пов'язано! з прийманням медикаментозних засобiв, що мають андрогеннi властивостi: анабо-лiчних стерощв, допiнгових препаратiв, гестаге-нiв — похiдних 19-стерощв, антигонадотропних препаратiв, глюкокортикощв, транквiлiзаторiв i протиепшептичних засобiв, циклоспоринiв, штер-ферону тощо [5, 10].
Надниркова ГА може бути зумовлена гшерпла-зieю або пухлиною кори НЗ [5, 11—13]. Найчастше патолог1я НЗ проявляеться у виглядi АГС [14]. Змь ни в яечниках, що призводять до ГА, також можуть бути пухлинними i непухлинними (функщональни-ми). 1з непухлинних форм найчастiшою причиною ГА е СПЯ [8, 9].
Адреногештальний синдром
Адреногенiтaльний синдром — група ендокрин-них захворювань з аутосомно-рецесивним типом успадкування, в основi яких лежить дефект одного з ферменпв або транспортних бiлкiв, що беруть участь у бюсиш^ кортизолу в пучковш зонi кори НЗ. За дефектами цих ферменпв у сучаснш ендо-кринологи розрiзняють 7 титв АГС, що впливають на статевий розвиток i фертильнiсть обох статей (внутршньоутробно, в пубертатному або, рщше, в зрiлому вiцi) [7, 15, 16]. В 90—95 % випадюв розвиток недуги зумовлений дефектом гена СУР21, що кодуе фермент 21-пдроксилазу [15, 16]. Рiзнi форми и не-достaтностi пов'язaнi з певними HLA-гaплотипaми. 21-гiдроксилaзa бере участь у стерохдогенез^ тому ¡¡¡1 дефщит знижуе продукцiю в основному кортизолу, що за принципом оберненого зв'язку призводить до нaдмiрноl секрецп адренокортикотропного гормона (АКТГ) i, вщповщно, aндрогенiв сiтчaстою зоною кори НЗ, шлях бюсинтезу яких не заблоко-ваний. Настае гiперплaзiя НЗ за рахунок сичасто! зони. Зниження продукцп кортизолу призводить до накопичення його попередниюв (17-пдроксипро-гестерон (17-ОН-П), прегненолон, прогестерон), яю в надлишкових концентрац1ях конвертуються в нaднирковi андрогени — ДГЕА, андростендюл, тестостерон. ГА, зi свого боку, гальмуе продукцго п-пофiзом гонaдотропiнiв, зокрема фолггрошну, вна-слщок чого настають порушення росту i дозрiвaння фолiкулiв у яечниках (мультифол^лярш яечники за даними ультразвуково! дiaгностики), порушення менструального циклу, невиношування вaгiтностi, ендокринна безплiднiсть [2, 6, 10].
Залежно вiд вираженост недостaтностi 21-пдро-ксилази й зумовленого нею порушення дiяльностi НЗ розрiзняють класичну (вiрильнa i сiль-утрaтнa) та некласичну форми АГС. Класичний фенотип АГС виявляеться в немовлят та пщлигав у перiод фь
зюлопчного посилення гормонально! функци кори НЗ, що на 2—3 роки випереджае появу менархе. Не-класична форма АГС спостерпаеться зазвичай у вщ понад 20 рокiв, часто тсля мимовiльного викидня чи медичного аборту. 17-ОН-П — маркер дефщи-ту 21-гщроксилази: вмiст його в кровi > 100 нг/мл свiдчить про класичну форму АГС, а 10—100 нг/мл тдтверджуе дiaгноз некласично! форми, погранич-не значення — 2—10 нг/мл потребуе проведення додаткового стимуляцшного тесту iз синактеном (синтетичним аналогом АКТГ). При цьому рiвень 17-ОН-П > 10 нг/мл свщчить про наявшсть некласично! форми АГС. У сумшвних випадках прово-дять молекулярно-генетичний aнaлiз (мутаци в геш CYP21 вказують на нaявнiсть захворювання) [6].
Синдром полшстозних яeчникiв
Синдром полЫстозних яечникiв — ендокрино-патя, що трапляеться в 5—10 % жшок репродуктивного вiку i становить до 80 % вщ усiх форм ГА. Про-вщною теорiею синдрому рaнiше була центральна теорiя, згiдно з якою захворювання зумовлене пору-шенням ритму секрецп люлiберину, що призводить до гшерпродукцп лютропiну при вiдносно низькому рiвнi фолiтропiну. Пiд дiею лютропiну вщбуваються стимуляц1я i гiперплaзiя клiтин теки i строми яечни-кiв, в яких нaдмiрно синтезуються яечниковi андрогени. Це призводить до шюрних проявiв андрогеш-зацп, ановуляцп i порушення ритму менструацп, а також активацп синтезу естрогенiв у жировш ткани-нi, якi сприяють пролiферaцl1 aдипоцитiв й ожирш-ню [8, 17-19].
Новий шдхщ у поясненш патогенезу СПЯ зво-диться до провщно! ролi iнсулiнорезистентностi, що зумовлена пострецепторними вимiрaми шсу-лiнових рецепторiв. Вiдомо, що iнсулiн е не лише основним глюкорегулюючим гормоном, вш може справляти щлу низку шших бiологiчних ефектiв, якi призводять до порушення гонадотропно! функци гiпофiзa, до ГА [2, 20]. Можливо, причиною ви-никнення iнсулiнорезистентностi та ГА е один i той самий генетичний дефект. Андрогени зменшують ароматазну актившсть клггин гранульози, сприяю-чи атрезп фолiкулiв, ановуляцП i порушенню ритму менструацп, первиннiй безплщность Дослiдження остaннiх рокiв продемонстрували, що СПЯ е скла-довою частиною метaболiчного синдрому [20, 21].
У клтчнш кaртинi вищезгаданих синдромiв е багато стльного, тому зрозумша необхщнють у проведеннi диференщально! дiaгностики. Нами опублжоваш диференцiйно-дiaгностичнi озна-ки класичного вaрiaнту АГС i СПЯ [22]. Оскшьки симптоматика некласично! форми АГС неоднозначна i трапляеться вона значно частше класично! [6], то в запропонованш оригiнaльнiй тaблицi наведена диференцiaцiя мж некласичною формою АГС i первинним СПЯ. Некласична форма та СПЯ при-близно в 10 % випадюв поеднуються, тому що змши функцiонaльного стану кори НЗ вщбиваються на функци статевих залоз, i навпаки [5, 23].
Таблиця 1. Диференц '1Йно-д'1агностичн1 ознаки некласично) форми АГС i первинного СПЯ
Ознаки АГС (некласична форма) СПЯ
Морфотип (статура) 1нтерсексуальний/фемшний Фемшний
Стутнь прсутизму I-III 1-11
Вугр^ себорея noMipHO виражен в 50 % У 5-20 %
Менструальний цикл Порушений у 50 % Порушений/аменорея, менорагп
Генеративна функ^я Невиношування ваптност в 1 триместра вторинна безплщнють Первинна/вторинна безплщнють
Молочн залози Пoмipна гiпoплазiя У межах норми
Зовншш гешталп Зрщка гiпеpтpoфiя клтора Норма
Базальна температура Розтягнена 1 i скорочена II фаза циклу Монофазна
1ндекс маси тта 24-26 > 26 (у 50 % хворих)
Ппокортизм Прихований Вщсутшй
Кютковий вк Прискорений у препубертат Як узагальнм популяцп
Тест толерантност до глюкози Iнoдi порушений Порушений у 50-70 % жЫок з ожирЫням; у 30 % — без ожиршня
Рiвень гормошв у кровк — АКТГ — Кортизол — Андростендюн — Лютротн — Лютротн : ФСГ — ДГЕА — ДГЕА-С — 17-ОН-П — Прогестерон — Антимюллеров гормон — 17-КС сечi — 17-ОКС сечi Пщвищений Знижений У 60 % надниркового походження Знижений Менше 2 У 70 % надниркового походження У 95 % надниркового походження 10-100 нг/мл Пoмipнo пщвищений Нормальний Суттево пщвищеш Знижеш Нормальний Нормальний У 30 % яечникового походження Пщвищений Понад 2,5 У 30 % яечникового походження У 5 % яечникового походження < 2 нг/мл Знижений Пщвищений Помiрно пщвищеш Норма
УЗД яечниюв i матки Мультифолкулярш яечники, iнoдi скле-рополкютозш без пперплазп строми, об'ем до 6 см3. Матка iнoдi недорозвинена Яечники збтьшеш, об'ем > 9 см3, потовщена капсула, у пперплазовашй стромi множинш кюти (фолкули) у виглядi «намиста». Матка нормальних розмiрiв
КТ наднирковихзалоз Можлива незначна двoбiчна гiпеpплазiя Нормальнi розмiри
Висновки
1. Гiперандрогенiя (надниркова, у 80 % — яеч-никова) — основна причина порушення функщону-вання репродуктивно! системи в ж1нок фертильного вiку.
2. Наведенi диференцiально-дiагностичнi ознаки адрогеттального синдрому та синдрому полЫс-тозних яeчникiв певною мiрою допоможуть клшь цистам розмежовувати щ синдроми.
Конфлжт iHTepeciB. Автори констатують вщсут-нiсть конфлiкту iнтересiв при шдготовщ дано! статтi.
References
1. Pishak VP, Myslyc 'kyj VF, Tkachuk SS. Spadkovi syndromy z osnovamy fenotypovoi' diagnostyky: slovnyk-dovidnyk [Hereditary syndromes with the basics of phenotypic diagnosis: a reference dictionary]. Chernivtsi: Meduniversytet; 2010. 608 p. (in Ukrainian).
2. Lutsenko LA. Adrenal hyperandrogenism: multidisciplinary approach to solving problemss. Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2016;(80):29-34. doi: 10.22141/2224-0721.8.80.2016.89535. (in Ukrainian).
3. Reznikov AG. Pathophysiological and pharmacotherapeutic aspects of hyperandrogenic conditions in women. Zdorov'ja Ukrai'ny. Diabetologija, Tyreoi'dologija, Metabolichni rozlady. 2010;(2):70-71. (in Russian).
4. Molashenko NV, Troshina EA, SazonovaAI, authors; DedovII, Mel'nichenko GA, editors. Diagnostika i lechebno-profilakticheskie rekomendatsii pri vrozhdennoi disfunktsii kory nadpochechnikov u patsientov vo vzroslom vozraste: klinicheskie rekomendatsii [Diagnosis and treatment-and-prophylactic recommendations for congenital dysfunction of the adrenal cortex in patients in adulthood: clinical guidelines]. Moscow; 2016. 27p. (in Russian).
5. Semeniuk LM. Hyperandrogenism as a factor of reproductive losses. Clinical Endocrinology andEndocrine Surgery. 2013;(42):71-79. (in Ukrainian).
6. Molashenko NV, Sazonova AI, Troshina EA. Diagnosis, treatment and preventive measures in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency in patients in adulthood. Arkhiv Akusherstva i Ginekologii im VF Snegiryova. 2016;3(1):26-32. doi: 10.18821/2313-8726-2016-3-1-26-32. (in Russian).
7. Pishak VP, Ryznychuk MO. Adrenogenital .syndrome: molecular mechanisms of development. Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2017;13(2):195-202. doi: 10.22141/2224-0721.13.2.2017.100612. (in Ukrainian).
8. Urbanovych AM. Polycystic ovary syndrome in every day practice. Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2018;14(1):40-45.
doi: 10.22141/2224-0721.14.1.2018.127090. (in Ukrainian).
9. Sidel'nikova VM, Sukhikh GT. Nevynashivanie beremennosti: rukovodstvo dlia vrachei [Miscarriage ofpregnancy: a guide for doctors]. Moscow: MIA; 2010. 534p. (in Russian).
10. Dedov MI, Goncharov NP, Marova EI, authors; Dedov MI, editor. Sovremennye metody gormonal'noi diagnostiki patologii nad-pochechnikov: posobie dlia vrachei i vrachei-laborantov [Modern methods of hormonal diagnosis of adrenal pathology: a manual for doctors and laboratory technicians].Moscow; 2010. 28 p. (in Russian).
11. Iliushina AA, Liashuk PM, Protsenko OV, Lenkovska GS, Vatamaniuk MM. Adrenogenital .syndrome in women. Klinicna ta eksperimental'napatologia. 2014;13(1):173-177. (in Ukrainian).
12. Liashuk RP, Stankova NI, Skhodnytskyi IV. A case of androsteroma. BukMedHerald. 2015;19(74):245-246. (in Ukrainian).
13. Baquedano MS, Guercio G, Marino R, et al. Unique dominant mutation in the N-terminal mitochondrial targeting secuence of StAR, causing a variant form of congenital lipoid adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Jan;98(1):E153-61. doi: 10.1210/ jc.2012-2865.
14. Speiser PW, White PC. Congenital Adrenal Hyperplasia. N Engl J Med. 2003 Aug 21;349(8):776-788. doi: 10.1056/NEJM-ra021561.
15. Zimmermann A, Grigorescu-Sido P, Alkhzouz C, et al. Alterations in lipid and carbohydrate metabolism in patients with classic congenital adrenal hyperplasia duo to 21- hidroxylase deficiency. Horm Res Paediatr. 2010;74(1):41-9. doi: 10.1159/000313368.
16. Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, et al. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hidroxylase Deficiency: An Endocrine
Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Nov 1;103(11):4043-4088. doi: 10.1210/jc.2018-01865.
17. Rykova OV. Polycystic ovary syndrome: laboratory diagnosis ofhyperandrogenic status of a woman. Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2015;(72):69-71. doi: 10.22141/2224-0721.8.72.2015.72340. (in Russian).
18. Barnes RB, Rosenfield RL, Burstein S, Ehrmann DA. Pituitary-ovarian responses to nafarelin testing in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 1989 Mar 2;320(9):559-65. doi: 10.1056/ NEJM198903023200904.
19. Gopchuk OM. Polycystic ovary syndrome - generalized aspects of the clinic, diagnosis, treatment. Health of Woman. 2011;(59):207-210. (in Ukrainian).
20. Vlasenko MV. Hypothalamic syndrome. Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2012;(43):70-76. (in Ukrainian).
21. Liashuk PM, Liashuk RP. Metabolic syndrome as an interdisciplinary problem (literature review). Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2017;13(7):499-502. doi: 10.22141/22240721.13.7.2017.115748. (in Ukrainian).
22. Liashuk PM, Olenovych OA, Protsenko OV. Differential diagnostics of adrogenital syndrome in women. Miznarodnij endokrinologicnijzurnal. 2013;(54):109-110. (in Ukrainian).
23. Tereshchenko IV. Non-classical form of congenital dysfunction of the adrenal cortex. In: Karachentsev lui, Kazakov AV, Krav-chun NA, Il'ina IM, editors. 100 izbrannykh lektsii po endokrinologii. 2 izd. [100 selected lectures on endocrinology. 2nd ed.]. Kharkiv: SAM; 2014. 939-955 pp. (in Russian).
OTpuMaHO 06.02.2019 ■
Ляшук П.М., Ляшук Р. П.
ВГУЗ Украины «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина
Основные синдромы гиперандрогении у женщин: патогенез, дифференциальная диагностика
(обзор литературы и собственные наблюдения)
Резюме. Синдром гиперандрогении — патологическое состояние, обусловленное избыточной продукцией ан-дрогенов яичниками и/или надпочечниками или повышенной локальной тканевой чувствительностью к циркулирующим андрогенам. Это наиболее частая эндокрино-патия у женщин. Важность своевременной диагностики гиперандрогенных состояний обусловлена их последствиями: андрогенной дермопатией, нарушениями менструального цикла, эндокринным бесплодием, повышенным риском невынашивания беременности, преждевременными родами, гестационным диабетом. Распространенность и возможные последствия гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста обусловливают важность
своевременной дифференциальной диагностики основных синдромов гиперандрогенных состояний — адрено-генитального синдрома и синдрома поликистозных яичников. Поскольку в симптоматике этих синдромов много общего, то на основании данных обзора литературы и собственных наблюдений дополнена дифференциальная диагностика и представлена в виде оригинальной таблицы, которая в определенной степени поможет эндокринологам и гинекологам разграничивать эти патологические состояния.
Ключевые слова: адреногенитальный синдром; поли-кистоз яичников; репродуктивная функция; патогенез; дифференциальная диагностика; обзор
P.M. Liashuk, R.P. Liashuk
Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine
Main syndromes of hyperandrogenia in women: pathogenesis, differential diagnosis (literature review and own observation)
Abstract. Hyperandrogenic syndrome is a pathological condition caused by an excessive production of androgens by ovaries and/or adrenal glands or increased local tissue sensitivity to circulating androgens. This is the most common endocrinopathy in women. The importance of timely diagnosis of hyperandrogenic states is due to their consequences: androgen-dependent dermopathy, menstrual disorders, endocrine infertility, increased risk of non-pregnancy, preterm labor, gestational diabetes. The prevalence and possible consequences of hyperan-drogenism in women of reproductive age predetermine the im-
portance of timely differential diagnosis of the major syndromes of hyperandrogenic states — adrenogenital syndrome and polycystic ovary syndrome. Since the symptoms of these syndromes have much in common, based on the data of literature review and own observations, a differential diagnosis is supplemented and presented in the form of an original table that to some extent will help endocrinologists and gynecologists to distinguish between these pathological conditions. Keywords: adrenogenital syndrome; polycystic ovaries; reproductive function; pathogenesis; differential diagnosis; review
