Научная статья на тему 'Адреногенитальный синдром: молекулярные механизмы развития'

Адреногенитальный синдром: молекулярные механизмы развития Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
1048
111
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
АДРЕНОГЕНіТАЛЬНИЙ СИНДРОМ / ДіАГНОСТИКА / КОРА НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ / ВіРИЛіЗАЦіЯ / АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ / ДИАГНОСТИКА / КОРА НАДПОЧЕЧНИКОВ / ВИРИЛИЗАЦИЯ / ADRENOGENITAL SYNDROME / DIAGNOSIS / ADRENAL CORTEX / VIRILIZATION

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Пишак В.П., Ризничук Н.А.

На длинном, многоступенчатом пути биосинтеза стероидных гормонов от холестерина до кортизола, тестостерона и эстрадиола вследствие мутаций генов возникает недостаточность ферментов стероидогенеза в надпочечниках: холестерол-десмолазы, 3β-гидроксистероиддегидрогеназы, 17α-гидроксилазы, 21-гидроксилазы, а также ферментов стероидогенеза в семенниках: 17,20-десмолазы, 17β-гидроксилстеролдегидроредуктазы и др., формируется комплекс распространенных врожденных заболеваний гетерогенной группы с аутосомно-рецессивным наследованием адреногенитальный синдром (АГС). Дефицит любого из указанных ферментов или транспортных белков приводит к частичной или полной потере их активности. Фенотипические проявления АГС достаточно полиморфны: явления гипокортицизма; нарушения характера и темпов полового развития; двустороннее увеличение надпочечников; гиперкортикотропинемия, чувствительная к дексаметазону; олигоили аменорея; ановуляторное бесплодие, невынашивание на ранних сроках беременности. Патогенетической составляющей указанных признаков является врожденное нарушение стероидогенеза, вызванное дефицитом 11β-гидроксилазы и явлениями избытка андрогенов. При АГС различают фенотип и неклассические формы недостатка ферментов стероидогенеза. В основном оба варианта заболевания встречаются у лиц обоих полов и имеют различное течение от легкой до тяжелой формы заболевания.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Adrenogenital syndrome: molecular mechanisms of development

On the long multistage pathway of biosynthesis of steroid hormones from cholesterol to cortisol, testosterone and estradiol, due to mutations in genes, there is the deficiency of steroidogenesis enzymes in the adrenal glands: cholesterol desmolase, 3β-hydroxysteroid dehydrogenase, 17α-hydroxylase, 21-hydroxylase, and enzymes of steroidogenesis in the testis: 17,20-desmolasis, 17β-hydroxystyrol dehydroreductase and others, as well as a complex of widespread congenital diseases of heterogeneous group with autosomal recessive type of inheritance adrenogenital syndrome (AGS). Deficiency of any of these enzymes or transport proteins leads to partial or complete loss of their activity. Phenotypic manifestations of AGS are quite polymorphic: phenomenon of hypoadrenocorticism; violation of the nature and rates of sexual development; bilateral increasing of adrenal glands; hypercorticotropinemia sensitive to dexamethasone; oligoor amenorrhea; anovulatory infertility, miscarriage in early pregnancy. Pathogenetic component of these signs is congenital disorder of steroidogenesis caused by 11β-hydroxylase deficiency and symptoms of androgen excess. In AGS, there are distinguished a phenotype and nonclassical forms of steroidogenesis enzyme deficiency. In most cases, both types of diseases occur in persons of both sexes with different course from mild to severe forms of the disease.

Текст научной работы на тему «Адреногенитальный синдром: молекулярные механизмы развития»

УДК 616.43:616.8 DOI: 10.22141/2224-0721.13.2.2017.100612

Пшак В.П.Ризничук М.О.2

Нацональна академя педагогчних наук Укра1ни, м. Ки1в, Укра'на

2Вищий державний навчальний заклад Укра'ни «Буковинський державний медичний ун1верситет»,

м. Черн1вц1, Укра'на

Адреногештальний синдром: молекулярш мехашзми розвитку

For cite: Mezhdunarodnyi Endokrinologicheskii Zhurnal. 2017;13:195-202. doi: 10.22141/2224-0721.13.2.2017.100612

Резюме. На довгому, багатоступ'мчастому шляху б'юсинтезу стеродних. гормон'в вд холестеролу до кор-тизолу, тестостерону й естрадюлу внаслщок мутацй ген':в виникае недостатнсть фермент':в стеродоге-незу в надниркових залозах: холестерол-десмолази, Зр-пдроксистеро'1'ддепдрогенази, 17а-пдроксилази, 21-пдроксилази, а також фермент':в стеродогенезу в Ым'яниках: 17,20-десмолази, 17р-пдроксилстеролде-пдроредуктази тощо, формуеться комплекс поширених уроджених захворювань гетерогенноi групи з ав-тосомно-рецесивним успадкуванням — адреногештальний синдром (АГС). Дефцит будь-якого '¡з зазначе-них фермент':в чи транспортних б'люв призводить до частковоi або повноiвтрати iх активност'1. Фенотипов'1 прояви АГС досить пол'шорфн'!: явища ппокортицизму; порушення характеру та темпiв статевого розвитку; двобiчне збльшення надниркових залоз; пперкортикотроп'мем'я, чутлива до дексаметазону; ол'1го- чи аменорея; ановуляторна безпл'1дн'1сть, невиношування в раннiх терм'мах. ваптност'1. Патогенетичною складо-вою зазначених ознак е вроджене порушення стеро/догенезу, викликане дефЦитом 11 р-пдроксилази та явищами надлишку андрогенв. При АГС розр'зняють фенотип та некласичнi форми нестачi ферментв стеро/догенезу. Здебльшого обидва вар'анти захворювання трапляються в осб обох статей i мають р'зний перебг — вд легкоi до тяжкоi форми захворювання.

Ключовi слова: адреногештальний синдром; дагностика; кора надниркових залоз; в'рил'зац 'я

C2> ■ gj ® Огляд л^ератури

/Literature Review/

International journal of endocrinology

Останшм часом штенсивно розвиваеться мето-долопя дослщжень У галузi геномжи та протеомжи як шструмент керування ембрюнальним розви-тком. Програма ембрюгенезу передбачае специфiч-ш взiрцi експресп miRNA для контролю й регуляци становлення рiзних тканин i оргашв, зокрема етатв онтогенезу ендокринно! системи.

Вщкриття miRNA — основних регуляторiв таких процеав, як розвиток, апоптоз, самовщновлення стовбурових клггин, диференщювання й шдтри-мання цiлiсностi клiтин, перебувае в одному ру^ з вiдкриттям Яманак1, нобелiвського лауреата, сто-совно того, що зрiлi диференцiйованi клiтини мож-на повернути в плюрипотентний стан або навиъ перетворити один тип клггин в iнший. Це стало ре-волюцiйним кроком в ембрiологГi, бюлогп розвитку й молекулярнiй ендокринологи.

На довгому, багатостутнчастому шляху бюсин-тезу стерощних гормошв вщ холестеролу до корти-

золу, тестостерону й естрадюлу внаслiдок мутацiй у генах виникае недостатнють ферментiв стерощоге-незу в надниркових залозах: холестерол-десмолази, 3ß-riдроксистероi¡ддегщрогенази, 17а-пдроксилази, 21-гiдроксилази, а також ферментiв стерощогенезу в сiм'яниках: 17,20-десмолази, nß-пдроксистерол-депдроредуктази тощо, формуеться комплекс поширених уроджених захворювань гетерогенноï групи з автосомно-рецесивним успадкуванням — адреногештальний синдром (АГС) (синошми: над-нирково-генiтальний синдром; синдром Апера — Галле; адренокортикальний синдром). Дефiцит будь-якого iз зазначених ферменпв чи транспортних бшюв унаслщок мутацiй призводить до частко-воï або повноï втрати & активностi.

Фенотиповi прояви АГС досить полiморфнi: явища гiпокортицизму; порушення характеру та тем-пiв статевого розвитку; двобiчне збiльшення надниркових залоз; гшеркортикотрошнем1я, чутлива

© <^жнародний ендокринологiчний журнал», 2017 © «International Journal of Endocrinology», 2017

© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017

Для кореспонденцп': Ризничук М.О., Вищий державний заклад Укра'ши «Буковинський державний медичний уыверситет», пл. Театральна, 2, м. Чернiвцi, 58002, Укра'ша; е-mail: rysnichuk@mail.ru

For correspondence: M. Ryznychuk, Higher State Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University", Theatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; е-mail: rysnichuk@mail.ru

до дексаметазону; олiго- чи аменорея; ановулятор-на безплiднiсть, невиношування в раншх термiнах вагiтностi. Патогенетичною складовою зазначених ознак е вроджене порушення стерощогенезу, спри-чинене дефiцитом 1lp-гiдроксилази та явищами продукцп надлишку кортикостерощних андроге-нiв внутрiшньоутробно, в пубертатному перiодi або в перiод зрiлого в1ку.

При АГС розрiзняють класичний фенотип та не-класичнi форми нестачi ферментiв стерощогенезу. Здебiльшого обидва варiанти трапляються в осiб обох статей i мають рiзний перебiг — вщ легко! до тяжко! форми захворювання.

За дефектами основних ферменпв синтезу сте-ро*íдiв у сучаснш ендокринолог!! розрiзняють юлька типiв вроджено! дисфункщ! кори надниркових за-лоз, що впливають на статевий розвиток i фертиль-шсть обох статей [3, 4]:

— АГС I типу—дефщит ферменту Р450с21 (21-г1д-роксилаза); мутащ! гена CYP21A2.

— АГС II типу — дефщит ферменту Р450с11 (11р-гщроксилаза); мутащ! гена CYP11B1.

— АГС III типу — дефщит ферменту Р450с17 (17a-гiдроксилаза/17,20-лiаза); мутацх! гена CYP17.

— АГС IV типу — дефщит ферменту P450s^ (P450scc вщщеплюе 61чний ланцюг; 20,22-десмола-за); мутаци гена CYP11A1.

— АГС V типу — дефщит ферменту Зр-HSD (3р-пдроксистерощдегщрогеназа/5^4 iзомераза); мутащ! гена HSD3B2.

— АГС VI типу — дефщит ферменту цитохром-Р450-окисдоредуктази; мутащ! гена POR.

— АГС VII типу — дефщит бшка STAR; мутащ! гена STAR.

АГС I типу (несправжшй жшочий гермафродитизм) (ОМ1М 201910)

Один з найбшьш поширених i частих тип1в (близько 90 %) уроджено! дисфункщ! надниркових залоз.

Ця форма АГС виникае внаслщок гомозиготно! або гетерозиготно! мутащ! в геш CYP21A2 (MIM 613815), що кодуе стеро'щ 21-гiдроксилазу. Ген CYP21A2 ло-калiзований у регiонi HLA класу III та картований на короткому плечi хромосоми 6 (6р21.33) [37]. У цьому локус1 щентифжоваш два тандемно роз-ташованих гени — функщонально активний ген CYP21A2 i псевдоген CYP21A1P [19]. Наявнють поруч !з кодованим геном гомолопчно! ДНК-посл!довност1 псевдогена порушуе злиття хромосом у мейоз^ i, як наслщок, виникае конверсiя (пере-мщення фрагмента активного гена на псевдоген) чи делецiя частини смислового гена й утворюеться химерна конструкц1я ген — псевдоген [29].

Слщ зазначити, що псевдоген CYP21A1P на 98 % гомолопчний до кодувально! послдовносп гена CYP21A2 i на 96 % — до некодувально! [6]. В обох випадках функц1я активного гена порушуеться. На частку великих делецш припадае близько 20 % мутацш, на частку точкових мутацш, що найчастiше е результатом генних конверсш, — 75 % [1, 24, 33].

Зазначений ген забезпечуе 21-пдроксилювання прогестерону й 17-гщроксипрогестерону в дезокси-кортикостерон i 11-дезоксикортизол вщповщно.

Приблизно в 95 % випадюв 21-гiдроксилювання порушуеться в пучковiй частиш кори надниркових залоз, унаслщок чого 17-гiдроксипрогестерон (17-ОНР) не перетворюеться в 11-дезоксикортизол. Збiльшуеться рiвень адренокортикотропного гормона (АКТГ), що призводить до накопичення по-передникiв кортизолу, зокрема 17-ОНР. Це, у свою чергу, викликае надмiрний синтез андрогешв, що спричиняе вiрилiзацiю.

Популяцiйна частота АГС I типу дефщиту Р450с21 становить 1 : 8000 [3]. У Цюрку (Швейца-р1я) частота адреногештального синдрому серед живонароджених становить 1 на 5041, а частота носив — 1 на 35 [10, 14]. У Торонто частота дефщиту 21-пдроксилази (сшьутратна форма) становить 1 на 26 292 [18].

Серед ферменпв, причетних до стерощогенезу, що можуть зазнати дефекту, переважае 21-пдроксилаза, !! нестача мае мюце приблизно в 1 iз 12 500 новонароджених [2]. При цьому за-знае блокування нормальний шлях синтезу глю-ко- i мшералокортикощв. 1з пром1жних продук-пв здiйснюеться надмiрний бiосинтез андрогенiв у плодiв як при ХХ, так i XY хромосомнiй кон-ституцп. У ранньому дитинствi хлопчикiв ввдзна-чаеться макрогенiтосомiя. Натомiсть у дiвчаток нестача 21-гiдроксилази призводить у 25 % ви-падкiв до просто! вiрильно! форми захворювання, а в 75 % пащенток виникае дефiцит мшералокор-тико'щв i захворювання супроводжуеться втратою солi, що може призвести до смерт за вiдсутностi лiкування.

P.W. Speiser i iн. [36] дшшли висновку, що не-класичний дефщит 21-пдроксилази, ймовiрно, е найбшьш частим автосомно-рецесивним генетич-ним захворюванням. Вш найчастiше трапляеться в ашкеназi (3,7 %), вихвдщв iз Латинсько! Америки (1,9 %), югославiв (1,6 %) та ггалшщв (0,3 %).

Дефщит 21-гщроксилази — передумова розви-тку адренокортикальних пухлин: альдостерон-про-дукуючих аденом, кортизолпродукуючих аденом, нефункцiональних аденом i надниркових карцином. Експре^ гена P450c21 корелюе з клшчним фенотипом пухлини, низьким рiвнем експре-сп мРНК P450c21 у нефункщональних аденомах (18,8 i 1,5 %) порiвняно з високим рiвнем експресп в P450c21 альдостерон- i кортизолпродукуючих аденомах (84 ± 8 % i 101 ± 4 % вщповщно проти нор-мальних надниркових залоз — 100 ± 10 %). Припус-кають, що дефщит 21-пдроксилази не е основним чинником формування пухлин кори надниркових залоз [35, 39].

У хворих iз недостатнютю 21-гщроксилази iснуе рiзноманiття HLA, що залежить вiд форми захворювання. Рiзнi форми недостатност 21-гiдроксилази пов'язанi з певними HLA-гаплотипами.

Сiльутратна форма тiсно позитивно корелюе з HLA Bw47 i негативно — з B8, тодi як вiрилiзуюча

форма пов'язана з B5 (W51). Шдтверджено зв'язок HLA B14 i3 некласичною формою [29].

Клшчна симптоматика. вщом1 чотири клшч-Hi форми вроджено! гшерплазп кори надниркових залоз, у бГльшост випадюв зумовлен1 дефщитом 21-пдроксилази: сГльутратна, проста в1рильна, не-класична з шзшм початком i прихована. Ус1 чотири форми тюно пов'язан1 з HLA i являють собою ефек-ти р1зних алельних комбшацш.

У новонароджених д1вчаток при простш eiprnb-нш формi виникають р1зною м1рою явища в1ри-л1зац1! зовн1шн1х статевих орган1в — в1д пом1рно! гшертрофи кл1тора до несправжнього ж1ночого гермафродитизму: формування пешсоподГбного клгго-ра та повне зрощення великих сором1тних губ (ста-д1я I—V за Шрадером). НерГдко уретра в1дкриваеться б1ля основи клГгора, тому помилково д1агностують гшоспадш й крипторх1зм. З в1ком у д1вчаток виникають ерекцГ! клГтора, молочн1 залози не розви-ваються, в1дсутн1 менструацГ!. В ос1б обох статей, перш за все в д1вчаток, передчасно (з 2-3-р1чного в1ку) виникае статеве оволос1ння, аспе vulgaris, ri-пертроф1я м'яз1в, вiдбуваеться змша голосу.

У хлопчик1в передчасне статеве дозр!вання пе-ребiгае за Гзосексуальним типом: макрогештосо-м1я, пiгментацiя зовшшшх статевих органiв, соск1в, агресивнiсть, статеве розгальмування; з 2—3 рок1в — прискорення темтв фГзичного розвитку (збГльшен-ня росту бiльше н1ж на 7 см за рж) i 61олог1чного в1ку (зони росту закриваються до 9—10 рок1в). хвор1 мають низький кiнцевий зр1ст. Виникають розлади репродуктивно! системи у вигляд1 гшоплази яечок та азосперми.

При сыьутратнш формi захворювання прояв-ляеться з перших годин i дн1в тсля народження вираженим синдромом втрати солк спочатку вщ-мiчаються й прогресують ознаки гiперкалiемГi (та-хiкардiя, шод1 брадикардiя, порушення серцевого ритму), а через декшька дн1в розвиваються ознаки гiпонатрiемГi й гiпернатрiурГi внаслщок дефщиту альдостерону: зригування, блювання, дГарея, силь-ний 61ль у живот1. НадалГ розвиваеться зневоднення до появи ознак тяжкого ексикозу й значно! втрати маси тГла та наростають симптоми гостро! не-достатност кори надниркових залоз: знижуеться артерГальний тиск, порушуеться мжроциркуляцГя (мармуровють i щаноз шири), виражена адинамГя, серцево-судинний колапс, кардюгенний шок.

При огляд1 звертае на себе увагу неправильна бу-дова зовн1шн1х статевих оргашв у дГвчаток — ознаки вГрилГзацГ! (за Шрадером 1-5-го ступеня), а в хлоп-чикГв — макрогештосомГя, тгментацГя зовн1шн1х статевих оргашв. Часто у таких хворих трапляеться гшершгментацГя шюри.

Шзня (пубертатна, некласична) форма характеризуется появою клшГчно! симптоматики в пубертатному перюда.

У дГвчаток виникають ознаки гшерандрогени (пр-сутизм, алопецГя, аспе vulgaris, пщвищена сальнють шюри), вторинний склерополЫстоз яечниюв, порушення оварГально-менструального циклу, хрошчне

невиношування вагiтностi, безплiднiсть (репро-дуктивна функц1я може не порушуватися) [5, 38].

У хлопчиюв — множиннi акне, алопецiя (або рiст волосся на головi за М-типом), зниження фертиль-ностi (аж до безплiдностi).

Остаточний зрют цих дiтей вiдповiдаe генетично очiкуваному.

У допубертатному перiодi хворi розвиваються нормально, зовнiшнi статевi органи сформоваш вщ-повiдно до стат та вiку.

S.L. Tsai et а1. [33] вивчали в сироватщ кровi рь вень андрогенiв i 17-гщроксипрогестерону, а також HLA-генотип у 124 амей пацieнтiв iз класичним де-фiцитом 21-гщроксилази. У 8 родоводах були знай-денi 16 особин пубертатного або постпубертатного вжу рiзних статей, якi мали бiохiмiчнi докази недо-статностi 21-гщроксилази без клшчних симптомiв надлишку андрогенiв, тобто були вщсутш вiрилiзм, аменорея або безплщшсть. Цей розлад позначили як прихований дефщит 21-гщроксилази. У кожному поколшш члени ам'! з прихованим розладом були щентичними за HLA-системою. Припуска-ють, що щ особи були складними гетерозиготами за класичним геном (21-ОНСАН) i криптогенним геном (21-OHCRYPTIC). Отже, генотип у члешв ам'1 з прихованим дефщитом 21-пдроксилази — 21-OHCAH/21-OHCRYPTIC.

Дiагносmика. Сшьутратна форма: гiперкалieмiя, гiпонатрieмiя, гiпоглiкемiя, концентрацiя в кровi АКТГ, дегiдроепiандростерону, тестостерону тд-вищена, 17а-ОН-прогестерон та актившсть ренiну плазми пiдвищенi бшьше нiж у 10 разiв; добова екс-крецiя 17-кетостерощв значно пiдвищена, добова екскрецiя 17-оксикортикостерощв знижена, дек-саметазоновий тест не проводиться. Вщзначаеться двобiчна гiперплазiя надниркових залоз за дани-ми УЗД.

Вiрильна форма перебтае з нормальною концен-трацieю електролтв i глюкози в кровi; концентра-цiя кортизолу значно знижена; концентраци АКТГ, дегiдроепiандростерону, тестостерону, активнiсть реншу плазми пiдвищенi, 17а-ОН-прогестерон шд-вищений бiльше нiж у 10 рaзiв; добова екскрецiя 17-кетостерощв iстотно пiдвищенa, добова екскре-цiя 17-оксикортикостерощв знижена, дексаметазо-новий тест позитивний.

Ультразвукове дослщження (УЗД) (або комп'ю-терна томогрaфiя) надниркових залоз виявляе дво-бiчну гiперплaзiю, а внутршш гешталп розвинутi вiдповiдно до генотипу.

При шзнш (неклaсичнiй) формi майже всi ла-борaторнi показники в норм^ лише помiрно пщ-вищеш або знаходяться на верхнiй меж норми рiв-нi 17а-ОН-прогестерону, дегщроешандростерону й тестостерону, пщвищена добова екскрец1я 17-ке-тостерощв. При додатковому гормональному об-стеженнi виявляеться: зниження концентраци лю-тешового гормона (ЛГ) i фолiкулостимулюючого гормона (ФСГ) у кровi (при нормальному 1х ств-вщношенш), пщвищення рiвня прогестерону в кро-вi, дексаметазоновий тест позитивний.

АГС II типу (адреногенггальний синдром з ппертензieю; дефщит 11ß-гiдроксилази; дефiцит P450C11B1) (ОМ1М 202010)

АГС розвиваеться внаслщок дефiциту Hß-пдро-ксилази (Р450с11В1), викликаеться гомозигот-ними або гетерозиготними мутацiями в reHi CYP11B1 (М1М 610613), що розташований на хро-мосомi 8q24.3. У генi верифiковано понад 70 мутацп, що спричиняють гетерогеннють некласичних форм захворювання [42].

Це автосомно-рецесивне захворювання, що су-проводжуеться порушенням бiосинтезу кортико-стерощв, iз повною вiдсутнiстю кортизолу й над-мiрною продукцiею андрогенiв корою надниркових залоз. Дана форма становить 5—8 % випадюв вiд усiх форм АГС.

У кровi накопичуються андрогени та попере-дники синтезу кортизолу: 11-дезоксикортизол i 11-дезоксикортикостерон унаслiдок гшерпродук-цц АКТГ. 11-дезоксикортикостерон мае помiрнi мь нералокортикохдш властивостi, тому в органiзмi за-тримуються натрiй i рщина, знижуеться активнiсть ренiну плазми. Додатковим чинником гшернатрь емй може бути й 18-пдроксильований метаболiт 11-дезоксикортикостерон. Гiпернатрiемiя й гшер-волем1я призводять до розвитку артерiальноl гшер-тензи [9, 12].

Клшчна симптоматика. Розрiзняють класичну та некласичну форми дефщиту ферменту.

У дiтей обох статей до 1,5—2 роюв з'являеться статеве оволосшня, аспе vulgaris, вiдбуваеться змь на тембру голосу, гiпертрофiя м'язiв, прискорення темпiв фiзичного розвитку (за чоловiчим типом) i бiологiчного вжу, однак зони росту закриваються до 9—10 роюв i остаточний зрют у цих осiб низький (у межах карликовост чи субнанiзму) [43].

Пщвищення артерiального тиску (АТ) вщ-мiчаеться в ранньому вiцi, практично з першого року життя, але внаслщок труднощiв вимiрювання АТ у маленьких дгтей артерiальна гiпертензiя вияв-ляеться лише на 3-4-му рощ життя, що може при-зводити до тяжких наслщюв — геморапчних шсуль-тiв. Явища ендотелiальноI дисфункцп спричиняють змiни судин очного дна та нирок i гiпертрофiю сть нок лiвого шлуночка [8, 22].

Також у дгтей розвиваеться гiпокалiемiя з харак-терними ознаками (м'язова слабость, парестезп, порушення серцевого ритму, полiурiя, полiдипсiя й алкалоз), що свщчать про надмiрний синтез мше-ралокортикощв [19].

У дiвчаток як пренатально, так i постнатально розвиваеться несправжнш ж1ночий гермафродитизм — гiпертрофiя клiтора й формування урогеш-тального синуса; часто — невизначешсть статi при народженнi. Прояви вiрилiзащI з вiком прогресують.

У хлопчиюв розвиваеться передчасне статеве до-зрiвання за iзосексуальним типом: макрогештосо-мiя, пiгментацiя зовнiшнiх статевих органiв, сосюв, агресивнiсть, статеве розгальмування.

Дiагностика. При класичнш формi в кровi спо-стерiгаеться гiпокалiемiя, гiпернатрiемiя, значне пщвищення рiвнiв 11-дезоксикортизолу й 11-де-зоксикортикостерону в сироватщ кровi та ¡¡х ме-таболiтiв у сечi, умют кортизолу в кровi значно знижений; рiвнi АКТГ, дегiдроепiандростерону, тестостерону шдвищеш; активнiсть ренiну плазми знижена, концентрацiя 17а-ОН-прогестерону в кровi нормальна; добова екскрецiя 17-кетостеро-¡¡д1в значно пщвищена; добова екскрецiя 17-окси-кортикостерощв знижена; дексаметазоновий тест позитивний. На УЗД — двобiчна гiперплазiя надниркових залоз. Внутршш генiталiI розвинуп вiд-повiдно до генотипу.

При шзнш (некласичнiй) формi майже ва ла-бораторнi показники в норм^ лише помiрно пгдви-щенi або знаходяться на верхнiй меж1 норми рiвнi 11-дезоксикортизолу, 11-дезоксикортикостерону, дегiдроепiандростерону та тестостерону в кровi та ¡¡х метаболiтiв у сечi. Пгдвищена добова екскрецiя 17-кетостероlдiв. При додатковому гормональному обстеженш виявляеться зниження рiвнiв ЛГ i ФСГ у кровi (при нормальному ¡¡х спiввiдношеннi), пiд-вищення прогестерону в кровi, дексаметазоновий тест позитивний.

АГС III типу — недостатжсть Р450с17а (17а-гiдроксилаза) (OMIM 202110)

Виникае в результат мутацП гена (CYP17A1) (М1М 609300), що розташований на 10q24.32. Тип успадкування — автосомно-рецесивний. Ген акти-вуе 17-альфа-гiдроксилазу та 17,20^азу [10].

Фермент Р450с17 вiдповiдае за 17-пдроксилю-вання прегненолону й прогестерону. Дефщит його призводить до порушення синтезу кортизолу й ан-дрогенiв без змш синтезу альдостерону [23].

Продукування надмiрноI кiлькостi кортикосте-рону й дезоксикортикостерону призводить до гшер-тонй й розвитку гiпокалiемiчного алкалозу.

Клшчна симптоматика. Розрiзняють класичну та некласичну (тзню) форми. У дiвчаток у пубертатному ввд з'являються прояви iнфантилiзму: вто-риннi статевi ознаки розвинуп слабко чи вiдсутнi взагалi, що спричиняе первинну аменорею [25]; первинш статевi органи розвиненi нормально, i лише в перiод статевого дозрiвання рееструеться недостатнiсть функцП яечникiв [26, 30]. Досить па-тогномонiчним симптомом е гiпертонiя та гiпока-лiемiя.

Дiагностика. При класичнiй формi: гшока-лiемiя, гiпернатрiемiя, значне пiдвищення кон-центрацй альдостерону в плазмi кровц рiвень кортизолу в кровi значно знижений; актившсть ре-нiну плазми знижена; АКТГ пщвищений; 17а-ОН-прогестерон — у нормц значно знижеш концентра-цй дегiдроепiандростерону та тестостерону в кров^ добова екскрецiя 17-кетостерощв i 17-оксикорти-костероlдiв; дексаметазоновий тест позитивний. УЗД надниркових залоз виявляе двобiчну гiперпла-зiю останн1х, а внутршш генiталiI розвинутi вiдпо-вщно до генотипу.

При шзнш (некласичнiй) формi майже Bei ла-6opaTopHi показники в HopMi, лише noMipHO тд-вищений або знаходиться на верхнш меж1 норми piBeHb альдостерону, вiдмiчаeться пoмipна гшо-калieмiя, гiпoнатpieмiя; високий вмют ЛГ i ФСГ у кpoвi (при нормальному ix сшввщношенш), зниження концентрацп статевих стерощв у кpoвi дексаметазоновий тест, проба з АКТГ i хорюгош-ном — позитивш.

АГС IV типу — дефщит ферменту P450scc (ОМ1М 613743)

Ця форма АГС виникае внаслщок гетерозиготное або гомозиготное мутацп гена CYP11A1 (М1М 118485) на xpoмoсoмi 15q23-Q24, який кодуе фермент P450scc. Мiтoxoндpiальний цитохром P450scc перетворюе холестерин у прегненолон у вск стероь догенних тканинах [31].

Клшчна симптоматика. Тривалий час вважа-лося, що дефiцит P450scc несумюний iз життям унаслiдoк нестачi прогестерону для шдтримки ва-гiтнoстi. Проте останшм часом oписанi пацiенти з мюенс- або навiть нонсенс-мутац1ями CYP11A1. Залежно вщ тяжкoстi дисфункцй ферменту пащен-ти звертаються з легкою чи тяжкою наднирковою недoстатнiстю з pаннiм початком [17].

Дефщит P450scc е рщйсним захворюванням, що може проявитися у виглядi гостро^ наднирково^ недoстатнoстi в грудному вщ або в пеpioдi дитин-ства. Рiвнi АКТГ i активнiсть pенiну плазми кpoвi сильно поищет, а стерощи надниркових залоз неадекватно низью або вщсутш У пацiентiв iз генотипом 46 XY зовшшш статевi органи — жшоч^ iнoдi наявна клiтopoмегалiя [41].

Фенотип ваpiюе вщ недоношеност з повною блокадою всix гормошв надниркових залоз, вщсут-нoстi андрогешв i раннього розвитку тяжкое над-нирково^ недoстатнoстi до пoлoгiв у строк, iз клгго-poмегалiею, iз пiзнiшим виявленням наднирково^ недoстатнoстi [35].

Дефщит P450scc пoтpiбнo дифеpенцiювати з уродженою лшощною формою гшерплазп кори надниркових залоз, проте, на вщмшу вщ останньо^, при дефiцитi P450scc немае гшерплазп кори надниркових залоз, у хворих невелик надниpкoвi й ста-тевi залози [17].

АГС V типу ^-пдроксистеро'Тдна недостатжсть, недостатнiсть 3ß -пдроксистероТддепдрогена-зи/5^4 iзомерази) (ОМ1М 201810)

Виникае внаслiдoк гомозиготних або гетерози-готних мутацiй гена HSD3B2 (М1М 613890) на хро-мoсoмi 1p12.

3-бета-гщроксистерощдегщрогеназа каталiзуе окиснення та iзoмеpизацiю дельта-5-3-бета-гщро-ксистерощу пoпеpедникiв у дельта-4-кетостерощи, що призводить до утворення всгх класiв стерощних гopмoнiв. Фермент також каталiзуе взаемоперетво-рення 3-бета-гщрокси- i 3-кето-5-альфа-андростан-стерощв. HSD3B2 активний майже виключно

в надниркових залозах i гонадах, у той же час HSD3B1 (М1М 109715) активний переважно в пла-центi та шкiрi [7, 13].

Недостатнiсть 3ß-HSD супроводжуеться пору-шенням синтезу всiх клаав стерощв у надниркових i статевих залозах. Надлишок дегщроешандросте-рону мае слабку андрогенну акгивнiсть. Проте су-марна кiлькiсть андрогенiв, особливо в оаб жiночоi статi, надмiрна. Це i лежить в основi внутршньо-утробноi вiрилiзацii дiвчаток [28, 34].

Клшчна симптоматика. Уже в ранш термши пiсля народження виникають явища тяжкое над-нирково^ недостатностi, що виявляеться ознаками втрати солi. В оаб обох статей зовнiшнi статевi органи морфологiчно гермафродитно^ будови. У дь вчаток переважають явища вiрилiзацii зовнiшнiх генiталiй, збiльшений клгшр без формування уро-генiтального синуса, низький зрют, полiкiстознi яечники. У хлопчиюв — явища недостатньо^ мас-кулжзацп, гiпоспадiя, крипторхiзм, щiлина мошонки, недорозвинеш кавернознi тiла статевого члена.

В оаб iз пiзнiм початком хвороби виявляеться прсутизм та первинна аменорея.

Дiагностика. При класичнш (сшьутратнш) формi дiагностуеться гiперкалiемiя, гiпонатрiе-м1я, гiпоглiкемiя, що наростають; рiвнi АКТГ, ЛГ, ФСГ у кровi й актившсть ренiну плазми, дельта-5-стерощв значно пiдвищенi (прегненолон, 17-гщро-ксипрегненолон, дегщроешандростерон — бiльше н1ж у 10 разiв). Рiвнi кортизолу, альдостерону й тес-тотерону значно знижеш Добова екскрецiя 17-ке-тостерощв i 17-оксикетостерощв значно знижена. Дексаметазоновий тест не проводиться, позитивш проби з АКТГ i хорюгоншом.

УЗД надниркових залоз виявляе двобiчну гшер-плазш, а внутрiшнi генiталii розвинутi вщповщно до генотипу, але гiпоплазованi.

При шзнш (некласичнш) формi майже вс ла-бораторнi показники в норм^ лише помiрно шд-вищенi або знаходяться на верхнiй межi норми актившсть реншу плазми й концентрацiя ЛГ, ФСГ у кровц зниження рiвня статевих стерощв у кровц проба з АКТГ i хорюгоншом — позитивна.

АГС VI типу — недостатжсть цитохром-Р450-оксидоредуктази

Виникае внаслщок гомозиготних або гетерози-готних мутацiй у генi POR (М1М 124015), що кодуе цитохром-Р450-оксидоредуктазу, на хромосо-мi 7q11.23. Мутацп у цьому генi також призводять до розвитку синдрому Ентл — Бiкслер (ABS1; М1М 201750).

Цитохром-Р450-оксидоредуктаза — це фла-вопротещ, що е донатором електронiв уск мжро-сомальних ферментiв цитохрома Р450, у том чис-лi фермеипв стерощогенезу Р450с17 (CYP17A1; М1М 609300), P450c21 (CYP21A2; М1М 613815), i CYP51A1 (М1М 601637) [24].

Порушення кiстково-хрящовоi системи: вузь-ка грудна клiтка, атрез1я хоан, кранюсиностоз,

брахiцефалiя, широке перенiсся тощо. Мають мiсце явища гiпокортицизму. У новонароджених дiвчаток спостериаються явища вiрилiзацГi зовнiшнiх ста-тевих органiв та прояви гiпогонадизму. У постна-тальному перiодi вiрилiзацiя не прогресуе, проте трапляються прояви статевоi дисфункцп (аменорея та безплiднiсть).

Дiагностика. Лабораторно виявляють дефiцит глюко- та мшералокортикощв та пiдвищенi рiвнi 17-пдроксипрогестерону, 17-пдроксипрегненоло-ну, прогестерону, прегненолону, дезоксикортико-стерону й кортикостерону.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

АГС VII типу — лтоТдна rinepnA03iq надниркових залоз унаслiдок дефщиту бiлка STAR

Лшощна уроджена гiперплазiя кори надниркових залоз викликаеться гомозиготними або гетеро-зиготними мутацiями гена, що кодуе регуляторний бiлок стерощогенезу (STAR; М1М 600617) на хромо-сомi 8p11.23.

Бiлок STAR забезпечуе транспорт холестеролу iз зовнiшньоi на внутршню мембрану мiтохондрiй клiтин кори надниркових залоз i гонад. Шляхом вщщеплення бiчного ланцюга холестеролу здш-снюеться синтез усiх класiв стерощв у зазначених тканинах [3]. Другою причиною порушення синтезу гормошв е пошкодження клiтин накопиченим холестеролом.

Ця форма е найтяжчим розладом бiосинтезу сте-рощних гормонiв, спричинена дефектом перетво-рення холестерину в прегненолон, першим кроком стерощогенезу в надниркових та статевих залозах. Уа хворi фенотипово жшочо! статi з тяжким синдромом втрати солi [20].

Тльки 11 з 32 уперше описаних пацiентiв ви-жили в дитинствi, деякi з них при лшуванш дожили до зршого вку [17, 21].

Ця форма АГС найчастше трапляеться серед японщв, корейцiв, палестинцiв та арабiв i практично не трапляеться в представниюв iнших нащональ-ностей [14, 21].

Клшчна симптоматика. У першi дш життя ви-никае блювання, часте зригування, апатш, анорек-сш, вщбуваеться втрата маси тша. Унаслiдок втрати солi виникають судоми, втрата свщомосп, розвиток колаптощних кризiв, якi виникають раптово, мають рiзну тривалiсть i нерiдко е причиною смерть Прогноз несприятливий [32, 38].

При жшочому й чоловiчому генотипi у цих хво-рих спостеркаеться тiльки ж1ночий фенотип. У новонароджених хлопчиюв зовнiшнi статевi органи сформованi за ж1ночим типом (несправжнш чоло-вiчий гермафродитизм). У вах хворих виражена ri-першгментацш шкiри.

Дiагностика. Лабораторнi ознаки тяж^ недо-статностi глюко- й мшералокортикощв (з гшершг-ментацiею шкiри, слизових оболонок i вкрай тяжким синдромом втрати сол^ та статевих стерощв при значному пiдвищеннi рiвня активностi ренiну плазми i АКТГ у кровь

Метою наведеного огляду було привернути ува-гу практичних ендокринолопв до прогресивного й перспективного розвитку молекулярно-генетич-но! ендокринологГ! в напрямку шдивщуалГзовано! персошфжовано! медицини.

Конфлiкт штереав. Автори заявляють про вщ сутшсть конфлжту шгереав при пщготовш дано! статп.

References

1. Osinovskaya NS, Ivashchenko TE, Soboleva EL et al. Analysis of spectrum of mutational damages of 21-hydroxylasae gene in patients with a eongenital adrenal hyperplasia. Russian JournalofGenetics. 2000;36(8): 955-7.

2. Newsbaum RL, McInnes RR, Villard HV. Meditsinskaia genetika [Medical genetics]. Moscow: GEOTAR-Media; 2010. 624p. (Russian).

3. Pankiv VI. Insufficiency of mineralocorticors: epidemiology, pathogenesis, diagnostics, treatment. Mezhdunarodnyi Nev-rologicheskii Zhurnal. 2012;3(49):102-108 (Russian).

4. Pishak VP, Myslytskyi VF, Tkachuk SS. The inherited syndromes with bases of phenotypic diagnostics. Chernivtsi: Meduni-versytet, 2010; 608s. (Ukrainian).

5. Vikhlieva EM. Rukovodstvo po endokrinnoi ginekologii [Guidance on endocrine gynaecology]. М.: Med. Inform. Agent-stvo, 2006; 784 s. (Russian).

6. Chernushin SU, Livshyts LA Methodology of analysis of mutations of gene of CYP21A2 in patients with eongenital adrenal hyperplasia. Biotechnologia Acta. 2014;7(1):75-79(Ukrainian).

7. Meimaridou E, Hughes CR, Kowalczyk J, Chan LF, Clark AJ, Metherell LA. ACTHresistance: genes and mechanisms. En-docr Rev. 2013;24:57-66. doi: 10.1159/000342504.

8. Harrington J, Pena AS, GentR. Adolescents with congenital adrenal hyperplasia because of 21-hydroxylase deficiency have vascular dysfunction. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;76:837-842. doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04309.x.

9. Volkl TM, Simm D, Dotsch J et al. Altered 24-hour blood pressure profiles in children and adolescents with classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin EndocrinolMetab. 2006;91:4888-95. doi: 10.1210/jc.2006-1069. PMID: 17003094

10. Auchus RJ. Steroid 17-hydroxylase and 17,20-lyase deficiencies, genetic and pharmacologic. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;165:71-78. doi: 10.1016/j.jsbmb.2016.02.002.

11. Brett EM, Auchus RJ. Genetic forms of adrenal insufficiency. Endocr Pract. 2015;21(4):395-399. doi: 10.4158/ EP14503.RA.

12. Subbarayan A, Dattani MT, Peters CJ, Hindmarsh PS. Cardiovascular risk factors in children and adolescents with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;80:471-477. doi:10.1111/cen.12265.

13. Sahakitrungruang T, Soccio RE, Lang-Muritano M et al. Clinical, genetic, and functional characterization of four patients carrying partial loss-of-function mutations in the steroidogenic acute regulatory protein (StAR). J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(7):3352-9. doi: 10.1210/jc.2010-0437.

14. Lekarev O, Mallet D, Yuen T. Congenital lipoid adrenal hyperplasia (a rare form of adrenal insufficiency and ambiguous genitalia) caused by a novel mutation of the steroidogenic acute regulatory protein gene. Eur J Pediatr. 2012;171:787-793.

15. Meimaridou E, Hughes C, Kowalczyk J et al. Familial glucocorticoid deficiency: new genes and mechanisms. Mol Cell Endocrinol. 2013;371:195-200. doi: 10.1016/j.mce.2012.12.010

16. Gangaher A, Jyotsna VP, Chauhan V et al. Gender of rearing and psychosocial aspect in 46 XX congenital adrenal hyperplasia. Indian J Endocrinol Metab. 2016;20(6):870-7 doi: 10.4103/2230-8210.192922.

17. Hauffa B, Hiort O. P450 side-chain cleavage deficiency — a rare cause of congenital adrenal hyperplasia. Endocr Rev. 2011;20:54-62. doi: 10.1159/000321215.

18. Krawczak M1, Ball EV, Fenton I, et al. Human gene mutation database — a biomedical information and research resource. Hum Mutat. 2000;15(1):45-51. doi: 10.1002/(SICI)1098-1004(200001)15:1<45::AID-HUMU10>3.0.C0;2-T.

19. Wasniewska M, Balsamo A, Valenzise M et al. Increased large artery intima media thickness in adolescents with either classical or non-classical congenital adrenal hyperplasia. J Endocrinol Invest. 2013;36:12-15. doi: 10.3275/8194.

20. Kim CJ. Congenital lipoid adrenal hyperplasia. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2014;19(4):179-183. doi: 10.6065/ apem.2014.19.4.179.

21. Kaur J, Casas L, Bose HS. Lipoid congenital adrenal hyperplasia due to STAR mutations in a Caucasian patient. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2016;2016:150119. doi: 10.1530/ EDM-15-0119.

22. Aydin Z, Ozturk S, Gursu M. Male pseudohermaphroditism as a cause of secondary hypertension: a case report. Endocrine. 2010;38(1):100-103. doi: 10.1007/s12020-010-9357-x.

23. Marsh CA, Auchus RJ. Fertility in patients with genetic deficiencies of cytochrome P450c17 (CYP17A1): combined 17-hydroxylase/17,20-lyase deficiency and isolated 17,20-lyase deficiency. Fertil Steril. 2014;101(2):317-322. doi: 10.1016/j. fertnstert.2013.11.011.

24. Miller WL, Bose HS. Early steps in steroidogenesis: intracellular cholesterol trafficking. J Lipid Res. 2011;52(12):2111-2135. doi: 10.1194/jlr.R016675.

25. Miller WL, Tee MK. The post-translational regulation of 17,20 lyase activity. Mol Cell Endocrinol. 2015;408(15):99-106. doi: 10.1016/j.mce.2014.09.010.

26. Miller WL. The syndrome of 17,20 lyase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(1):59-67. doi: 10.1210/jc.2011-2161.

27. Bose HS, Sato S, Aisenberg J. Mutations in the steroidogenic acute regulatory protein (StAR) in six patients with congenital lipoid adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(10):3636-9. doi: 10.1210/jcem.85.10.6896.

28. Lutfallah C, Wan W, Mason JI. Newly proposed hormonal criteria via genotypic proof for type II 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. J Clin Endocr Metab. 2002;87:2611-22. doi: 10.1210/jcem.87.6.8615.

29. Osinovskaja N, Ivaschenko T, Soboleva E. CYP21-B— CYP21-P chimeric molecule as a possible cause of nonclassical form of congenital adrenal hyperplasia. European human genetic conference. Praga, 2005; 270p.

30. Fluck CE, Pandey AV, Huang N. P450 oxidoreduc-tase deficiency — a new form of congenital adrenal hyperplasia. Endocr Dev. 2008;13:67-81. doi: 10.1159/000134826. doi: 10.1159/000134826.

31. Sahakitrungruang T, Tee MK, Blackett PR, Miller WL. Partial defect in the cholesterol side-chain cleavage enzyme P450scc (CYP11A1) resembling nonclassic congenital lipoid adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(3):792-8. doi: 10.1210/jc.2010-1828.

32. Joshi R, Das D, Tamhankar P, Shaikh S. Phenotypic variability in congenital lipoid adrenal hyperplasia. Indian Pediatr. 2014;51(5):399-400.

33. Tsai SL, Green J, Metherell LA. Primary Adrenocortical Insufficiency Case Series: Genetic Etiologies More Common than Expected. Horm Res Paediatr. 2016;85(1):35-42. doi: 10.1159/000441843.

34. Mermejo LM, Elias LL, Marui S. Refining hormonal diagnosis of type II 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency in patients with premature pubarche and hirsutism based on HS-D3B2genotyping. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(3):1287-93. doi: 10.1210/jc.2004-1552.

35. Kim CJ, Lin L, Huang N, et al. Severe combined adrenal and gonadal deficiency caused by novel mutations in the cholesterol side chain cleavage enzyme, P450scc. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):696-702. doi: 10.1210/jc.2007-2330.

36. Speiser PW. Congenital Adrenal Hyperplasia. F1000Res. 2015;20(4) (F1000 Faculty Rev):601. doi: 10.12688/f1000re-search.6543.1.

37. Haider S, Islam B, D'Atri V. Structure-phenotype correlations of human CYP21A2 mutations in congenital adrenal hyperplasia. Proc Natl Acad Sci. 2013;110:2605-10. doi: 10.1073/ pnas.1221133110.

38. Gomes LG, Huang N, Agrawal V. The common P450 oxi-doreductase variant A503V is not a modifier gene for 21-hydroxy-lase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(7):2913-2916. doi: 10.1210/jc.2008-0304.

39. Baquedano MS, Guercio G, Marino R. Unique dominant negative mutation in the N-terminal mitochondrial targeting sequence of StAR, causing a variant form of congenital lipoid adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:153-61.

40. Arlt W, Willis DS, Wild SH, United Kingdom Congenital Adrenal Hyperplasia Adult Study Executive (CaHASE). Health status of adults with congenital adrenal hyperplasia: a cohort study of203 patients. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:5110-21. doi: 10.1210/jc.2010-0917.

41. Tee MK, Abramsohn M, LoewenthalN, et al. Varied clinical presentations of seven patients with mutations in CYP11A1 encoding the cholesterol side-chain cleavage enzyme, P450sc. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(2):713-20. doi: 10.1210/jc.2012-2828.

42. White PC. Congenital adrenal hyperplasia owing to 11p-hydroxylase deficiency. Adv Exp Med Biol. 2011;707:7-8. doi: 10.1007/978-1-4419-8002-1 2.

43. White PC. Steroid 11 beta-hydroxylase deficiency and related disorders. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001;30(1):61-79. PMID: 11344939.

OTpuMaHO 09.02.2017 ■

Пишак В.П.1, Ризничук Н.А.2

Национальная академия педагогических наук Украины, г. Киев, Украина.

2Высшее государственное учебное заведение Украины «Буковинский государственный медицинский университет»>, г. Черновцы, Украина

Адреногенитальный синдром: молекулярные механизмы развития

Резюме. На длинном, многоступенчатом пути биосинтеза стероидных гормонов от холестерина до кортизола, тестостерона и эстрадиола вследствие мутаций генов возникает недостаточность ферментов стероидогенеза в надпочечниках: холестерол-десмолазы, 3р-гидрокси-стероиддегидрогеназы, 17а-гидроксилазы, 21-гидрокси-лазы, а также ферментов стероидогенеза в семенниках: 17,20-десмолазы, 17р-гидроксилстеролдегидроредукта-зы и др., формируется комплекс распространенных врожденных заболеваний гетерогенной группы с аутосом-но-рецессивным наследованием — адреногенитальный синдром (АГС). Дефицит любого из указанных ферментов или транспортных белков приводит к частичной или полной потере их активности. Фенотипические проявления АГС достаточно полиморфны: явления гипокор-

тицизма; нарушения характера и темпов полового развития; двустороннее увеличение надпочечников; гипер-кортикотропинемия, чувствительная к дексаметазону; олиго- или аменорея; ановуляторное бесплодие, невынашивание на ранних сроках беременности. Патогенетической составляющей указанных признаков является врожденное нарушение стероидогенеза, вызванное дефицитом 11 р-гидроксилазы и явлениями избытка андрогенов. При АГС различают фенотип и неклассические формы недостатка ферментов стероидогенеза. В основном оба варианта заболевания встречаются у лиц обоих полов и имеют различное течение — от легкой до тяжелой формы заболевания.

Ключевые слова: адреногенитальный синдром; диагностика; кора надпочечников; вирилизация

V.P. Pishak1, M.O. Ryznychuk2

1National Academy of Pedagogical Sciences of Ukraine, Kyiv, Ukraine

2Higher State Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University", Chernivtsi, Ukraine Adrenogenital syndrome: molecular mechanisms of development

Abstract. On the long multistage pathway of biosynthesis of steroid hormones from cholesterol to Cortisol, testosterone and estradiol, due to mutations in genes, there is the deficiency of steroidogenesis enzymes in the adrenal glands: cholesterol desmolase, 3p-hydroxysteroid dehydrogenase, 17a-hydroxylase, 21-hydroxylase, and enzymes of steroidogenesis in the testis: 17,20-desmolasis, 17p-hydroxystyrol de-hydroreductase and others, as well as a complex of widespread congenital diseases of heterogeneous group with autosomal recessive type of inheritance — adrenogenital syndrome (AGS). Deficiency of any of these enzymes or transport proteins leads to partial or complete loss of their activity. Phenotypic manifestations of AGS are quite polymorphic: phenomenon of hy-

poadrenocorticism; violation of the nature and rates of sexual development; bilateral increasing of adrenal glands; hypercor-ticotropinemia sensitive to dexamethasone; oligo- or amenorrhea; anovulatory infertility, miscarriage in early pregnancy. Pathogenetic component of these signs is congenital disorder of steroidogenesis caused by 1ip-hydroxylase deficiency and symptoms of androgen excess. In AGS, there are distinguished a phenotype and nonclassical forms of steroidogenesis enzyme deficiency. In most cases, both types of diseases occur in persons of both sexes with different course — from mild to severe forms of the disease.

Keywords: adrenogenital syndrome; diagnosis; adrenal cortex; virilization

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.