CC BY
20
Н.Б. Зелiнська, Н.Л. Погадаева, е.В. Глоба, Л.В. Шфонтова*, Т.О. Орлова*
ПРОБЛЕМИ НЕОНАТАЛЬНОГО СКРИН1НГУ НА ВРОДЖЕНУ Г1ПЕРПЛАЗ1Ю КОРИ НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ
Украгнський науково-практичний центр ендокринног хгрурги, трансплантаци ендокринних оргашв I тканини МОЗ Украгни *Нац1ональна дитяча спецгал1зована лгкарня "Охматдит ", Кигв
Пером кл!ычы прац! про вроджену пперпла-з!ю кори надниркових залоз (ВГКНЗ) з'явилися наприк!нц! XIX стор!ччя. 1тал!йський анатом Lui-gi De Crecchio 1865 року описав патента чоло-в!чоТ стат!, який помер внаслщок "адинамп та блювання", але п!д час розтину у нього було виявлено ж!ноч! статев! органи [18]. Наприк!нц! XIX - початку XX стор!ччя вже було виявлено взаемозв'язок м!ж ж!ночим псевдогермафродитизмом, передчасним статевим розвитком у хлопчик!в ! пперплазюю надниркових залоз (НЗ). Терм!н "адреногеытальний синдром" (АГС) вперше запропонував А. Gallais 1912 року [24]. Але сьогодн! цей терм!н вважаеться застар!лим, а використовувати рекомендуеться терм!н "вроджена пперплазт кори надниркових залоз".
Ера патогенетичного лкування хвороби без адреналектомп розпочалась у середин! XX сто-р!ччя: 1949 року Р. Неп^ ! Е. Kendall отримали Нобел!вську прем!ю за синтез кортикостероТд-них гормоыв. F. Bartter ! L. Wilkins першими зв'язали ВГКНЗ ¡з деф!цитом фермент!в, що забезпечують синтез кортизолу [13, 48]. П'ят-десятими роками XX стор!ччя було сформульо-вано визначення ВГКНЗ як групи захворювань з автосомно-рецесивним типом успадкування, в основ! яких лежить дефект одного з фермента або транспортних б!лк!в, що беруть участь у бюсинтез! кортизолу в НЗ. Зниження бюсинте-зу кортизолу за принципом зворотного зв'язку спричинюе зб!льшення секрецп адренокортико-тропного гормону (АКТГ) та, як насл!док, г!пер-плаз!ю кори НЗ ! накопичення метаболтв, що е попередниками дефектного етапу стероТдо^е-незу. 1з розвитком б!ох!м!чних метод!в досл!д-ження з'явилася можливють кшьюсного визначення у кров! пац!ент!в р!зних стероТдних сполук, що дозволило з урахуванням характерно!' клшнноТ' картини описати нов! вар!анти ферментних дефект!в стероТдо^енезу, як! при-зводять до ВГКНЗ [15, 17, 19, 36].
В!с!мдесятими роками XX стор!ччя завдяки усп!хам молекулярноТ генетики почалася нова ера у вивченн! ВГКНЗ. Було клоновано гени, що кодують ферменти стероТдо^енезу, розробле-но методику молекулярноТ д!агностики для вс!х форм ВГКНЗ [29, 39, 46, 47].
Найбшьшу частку серед форм ВГКНЗ (до 95%) складае форма, обумовлена дефщитом ферменту 21-гщроксилази. Фермент сприяе перетворенню прогестерону на дезоксикорти-костерон ! 17-гщроксипрогестерону на 11-де-зоксикортизол. Залежно в!д збереженоТ актив-ност! ферменту розр!зняють с!ль-втратну форму (активысть 21-гщроксилази е меншою в!д 1%), просту в!рильну (активысть ферменту не перебшьшуе 5%), п!зню некласичну форму, що маыфестуе п!д час пубертату або у дорослих (активысть ферменту в межах 20-30%) [2, 5, 6, 9, 10]. З огляду на автосомно-рецесивний тип успадкування захворювання не дивно, що на-йбшьша частота його рееструеться в етычно !зольованих групах, на територ!ях !з малою к!ль-к!стю населення, де збшьшено ймов!рн!сть парування ос!б !з гетерозиготним нос!йством му-тац!й гена CYP21, що кодуе фермент 21-гщрок-силазу.
Оск!льки ВГКНЗ е хворобою розповсюдже-ною, потенц!йно летальною та мае високо спе-циф!чний ! чутливий маркер гормональноТ д!аг-ностики - 17-гщроксипрогестерон (17-ОНР), вона вщповщае умовам включення до програ-ми неонатального скриынгу. У пер!од, коли не застосовувався скрин!нг, вчасна д!агностика ВГКНЗ внасл!док деф!циту 21-гщроксилази була вкрай низькою, що спричиняло тяжк! медичн! та соц!альн! наслщки. Так, 35% хлопчик!в !з кла-сичною с!ль-втратною формою ВГКНЗ помирали внаслщок вщсутност! вчасноТ гормональноТ терапи. Смертысть за вщсутност! скриынгу складае в!д 4% до 10%. Кожну третю д!вчинку з IV-V ступенем в!рил!зац!Т за Прадером [36] на час
нapoджeння peecтpyвaли y чoлoвiчiй CTa^. Bчac-нo нe дiaгнocтoвaнi вipильнa тa пiзня нeклacич-нa фopми BГKHЗ cпpичиняли y пaцieнтiв o6ox cтaтeй гiпepaндpoгeнiю, змeншeння ïx кiнцeвo-гo зpocтy, пopyшeння cтaтeвoгo poзвиткy тa нeплiднicть, y дiвчинoк тa ïx бaтькiв - пcиxoлo-пчы пpoблeми, пoв'язaнi з виpaжeним гipcyтиз-мсм i нaвiть нeoбxiднicтю змЫи cтaтi дитинi з кapioтипoм 46XX (y paзi пoпepeдньoï ïï pee^pa-цiï y чoлoвiчiй cтaтi внacлiдoк вpoджeнoï mep-aндpoгeнiï) [2, 5, 9, 10, 21, 25, 40, 45]. Згiднo з влacними дaними, cepeд 48 дiвчинoк iз BГKHЗ, якi пpoxoдили лiкyвaння з 2007 пo 2012 poки, шicтьox (12,5%) бyлo зapeecтpoвaнo нa чac нa-poджeння y чoлoвiчiй cтaтi, cпpaвжню cтaть бyлo вcтaнoвлeнo лишe пщ чac гocпiтaлiзaцiï y вщди лeння. Бaтьки тpьox дiвчинoк iз BГKHЗ i rapio-типoм 46XX вiдмoвилиcя вiд змiни cтaтi нa œi-нoчy y зв'язку з пiзньoю дiaгнocтикoю xвopoби, виcoким cтyпeнeм вipилiзaцiï тa coцiaльними ocoбливocтями poдини.
^м нeвчacнoï дiaгнocтики, y клiнiчнiй пpaк-тицi тpaплялиcя випaдки вcтaнoвлeння дiaгнoзy BГKHЗ, пpизнaчeння тepaпiï глюкoкopтикoïдaми тa oфopмлeння iнвaлiднocтi пaцieнтaм iз xибнo-пoзитивним пiдвищeнням 17-OHP. Öi випaдки oбyмoвлeнo вiдcyтнicтю в Укpaïнi чiткиx кpитe-piïв дiaгнocтики BГKHЗ зa piвнeм 17-OHP y нo-вoнapoджeниx вiд мaтepiв iз piзним тepмiнoм гecтaцiï, a тaкoж мacoю ™a y пepeдcкpинiнгo-вий пepioд.
B ocнoвi cкpинiнгy нa BГKHЗ лeжить визнa-чeння piвня 17-OHP y cyxrn плямi кpoвi нa фшь-тpyвaльнoмy пaпepi. Цiй мeтoд бyлo зaпpoпo-нoвaнo тa впepшe впpoвaджeнo нa Aляcцi 1977 poкy. Чacтoтa poзпoвcюджeнocтi BГKHЗ нa цiй тepитopiï дo тeпepiшньoгo чacy ввaжaeтьcя нaйвищoю y cвiтi - 1:280 живиx нoвoнapoджe-ниx. Ha цeй чac пoнaд 20 eкoнoмiчнo poзвинy-™x кpaïн впpoвaдили cкpинiнг нa BГKHЗ, зaвдяки чoмy вивчeнo чacтoтy пaтoлoгiï y циx кpaïнax. Taк, y eвpoпeйcькiй пoпyляцiï вoнa CTa-нoвить вiд 1:12000 дo 1:14500 живиx нoвoнa-poджeниx [1, 9, 49]. B Укpaïнi нeoнaтaльний cкpи-нiнг poзпoчaтo лишe 2012 po^, тoмy cьoгoднi щe вiдcyтнi точш дaнi щoдo пoшиpeнocтi BГKHЗ y нaшiй кpaïнi. Пpoтe якщo ввaжaти чacтoтy зa-xвopювaння нaближeнoю дo eвpoпeйcькoï, тo кiлькicть xвopиx нa BГKHЗ дiтeй в Укpaïнi мae y cepeдньoмy cклaдaти близькo 600 ocí6. Paзoм iз тим, зa дaними звiтiв oблacниx дитячиx e^ дoкpинoлoгiв 2011 poкy, тaкиx дтей нaлiчyвa-
лocя лишe 85. Чacтoтa пiзньoï фopми BГKHЗ внacлiдoк дeфiцитy 21 -гiдpoкcилaзи, зa дaними низки aвтopiв, cклaдae 0,1-1% y зaгaльнiй пoпy-ляцiï [2, 5, 6, 9, 10, 21, 49]. Orne, cepeд дiтeй Укpaïни мae 6УТИ вiд 800 дo 8000 xвopиx iз цieю нoзoлoгieю.
Згiднo з пpoцeдypoю нeoнaтaльнoгo cкpи-нiнгy, зpaзки кpoвi для дocлiджeння 17-OHP бe-pyть у нoвoнapoджeниx iз п'ятки нa фiльтpyвaль-ний пaпip: у дoнoшeниx - нa 3-5-у дoбy життя, у нeдoнoшeниx i xвopиx нeмoвлят - нa 7-8-у дoбy. Xoчa визнaчeння piвня 17-OHP у нoвoнapoджe-ниx ввaжaють ocнoвним мapкepoм для вcтaнoв-лeння дiaгнoзy BГKHЗ, тpeбa вpaxoвyвaти, щo нa ^й пoкaзник впливae бaгaтo чинникiв, мoжe пpизвoдити дo xибнo-пoзитивниx aбo xиб-нo-нeгaтивниx peзyльтaтiв. Пpoтягoм пepшиx днiв вiд нapoджeння piвeнь 17-OHP пiдвищeнo пpaктичнo в ycix дтей. Aлe у здopoвиx дiтeй вш швидкo знижyeтьcя дo нopми, a зa нaявнocтi BГKHЗ мae тeндeнцiю дo пiдвищeння. У дocлiд-жeннi A. Hughes [26] визнaчaли piвeнь 17-OHP у 70 дoнoшeниx нeмoвлят у тepмiн вiд 12-ï годи-ни дo 7-ï дoби вщ нapoджeння. Пpaктичнo в ycix здopoвиx дiтeй piвeнь 17-OHP знизивcя дo нop-ми у пepшi 36 годин пюля нapoджeння з 69± ±12,9 нг/мл дo 2 нг/мл тa yтpимyвaвcя у циx мeжax дo 7-ï дoби дocлiджeння. У paзi пpиeд-нaння зaxвopювaнь piвeнь 17-OHP у нeмoвлят дo 5-7-ï дoби життя yтpимyвaвcя близькo 10 нг/мл. Ha piвeнь 17-OHP знaчнo впливae cтyпiнь нeдo-нoшeнocтi дитини. Öe пoяcнюeтьcя знижeнням aктивнocтi дeкiлькox фepмeнтiв cтepoïдoГОнeзy, нaдтo нa 29-му тижн вaгiтнocтi. Icнye нeгaтивнa кopeляцiя мiж гecтaцiйним вiкoм дитини, йoгo мacoю тiлa тa piвнeм 17-OHP [16, 20, 26, 27, 31, 40, 43]. ^му бтьшють cкpинiнгoвиx пpoгpaм мaють piзнi нopмaтивнi пoкaзники 17-OHP зa-лeжнo вiд мacи тiлa нoвoнapoджeниx тa ïx rec-тaцiйнoгo вiкy, щo дoзвoляe збтьшити пoзитивнy пpoгнocтичнy цiннicть cкpинiнгy. Пoзитивнa пpo-гнocтичнa цiннicть cкpинiнгy визнaчaeтьcя як вщ-нoшeння кiлькocтi дтей iз BГKHЗ дo зaгaльнoï кiлькocтi дiтeй iз пiдвищeнням piвня 17-OHP зa peзyльтaтaми тecтy.
Aби змeншити кiлькicть xибнo-пoзитивниx peзyльтaтiв, тpeбa дoтpимyвaти тepмiнiв i пpa-вил зaбиpaння кpoвi, нaдтo у нeдoнoшeниx нe-мoвлят. Пiд чac фopмyвaння плями кpoвi нa фть-тpyвaльнoмy пaпepi нeoбxiднo зaбeзпeчити ïï oднoшapoвicть, oc^n^ пiд чac aнaлiзy бaгaтo-шapoвoï плями пoкaзник 17-OHП бyдe бшьшим
у cтiльки ж paзiв, ^льки шapiв кpoвi нaнeceнo нa пляму. У дoнoшeниx дiтeй, якi мaють нeoнa-тaльнi ycклaднeння (зaтpимкy внyтpiшньoyтpoб-нoгo poзвиткy, внyтpiшньoyтpoбнy iнфeкцiю, mo^ro, гiпepбiлipyбiнeмiю пoнaд 30 мг/дл), pi-вeнь 17-OHP тaкoж мoжe бути пiдвищeним [8, 12, 14, 59, 24, 27, 31, 48, 51]. ^м ^oro, у paзi викopиcтaння iмyнoлoгiчниx мeтoдiв визнaчeн-ня 17-OHP вiдзнaчeнo вiднocнo cлaбкy ^e^-фiчнicть aнтитiл, a тaкoж пepexpecнy ïx peaкцiю з piзними cтepoïдaми, як нoвoнapoджeнa дити-нa мae у вeликiй кiлькocтi [11, 14, 30, 33, 34, 43, 50]. Бшьшють фyнкцioнyючиx пpoгpaм, у тoмy чи^ впpoвaджeнa в Укpaïнi, викopиcтoвyють для визнaчeння 17-OHP iмyнoфepмeнтний aнaлiз iз зacтocyвaнням нaбopiв "ANI Labsys-tems"(Фiнляндiя). Згiднo з нaкaзoм MOЗ Укpaï-ни вiд 29.03.2012 p. № 221 '^po зaтвepджeння тимчacoвoгo пopядкy пpoвeдeння cкpинiнгy нo-вoнapoджeниx нa aдpeнoгeнiтaльний cиндpoм тa oцiнки йoгo peзyльтaтiв", peкoмeндoвaнo ввa-жaти нopмaльним piвeнь 17-OHP для дoнoшe-ниx нoвoнapoджeниx дo 20 нг/мл, для нeдoнo-шeниx - дo 40-65 нг/мл зaлeжнo вiд тepмiнy гecтaцiï [4]. У кpaïнax, якi вжe мaють тpивaлий дocвiд cкpинiнгy нa BГKHЗ, нopмaтивнi piвнi 17-OHP кopeгyвaли вiдпoвiднo дo нaцioнaльниx ocoбливocтeй, тexнoгeнниx i клiмaтичниx yмoв. Цi пoкaзники мaють cyттeвi вiдмiннocтi у piзниx лaбopaтopiяx i cклaдaють у cepeдньoмy 3090 нмoль/л [25]. Haпpиклaд, J. Berry et al. [14] пpoпoнyють пopoгoвi знaчeння (cut off) 17-OHP, щo y 10 paзiв piзнятьcя y нeдoнoшeниx i дoнo-шeниx дiтeй: 20 нмoль/л i 200 нмoль/л вiдпoвiд-нo. Дocлiджeння B. Olgremo et al. [34] визнaчa-ють нopмaтивнi пoкaзники 17-OHP дo 13,2 нг/мл y дoнoшeниx мaлюкiв i 39,7 нг/мл - y нeдoнo-шeниx. S. Ohkubo et al. [33] ввaжaють зa нopмy piвнi 17-OHP дo 91,5 нг/мл (дo 31 -to тижня rec-тaцiï), 16,2 нг/мл (32-35-й тиждeнь), 9,7 нг/мл (36-37-й тижы) тa 8,5 нг/мл (пюля 37-ro тижня гecтaцiï). D.B. Allan et al. [11] пpoпoнyють тaкi дiaгнocтичнi piвнi 17-OHP зaлeжнo вщ мacи тiлa нoвoнapoджeниx: 165 нг/мл (мeншe вiд 1,3 кг), 135 нг/мл (1,3-1,6 кг), 90 нг/мл (1,7-2,2 кг) i 40 нг/мл (пoнaд 2,2 кг). У дocлiджeннi [31] pe-кoмeндoвaнo пpoвoдити кopeкцiю нopмaтивy 17-OHP у дiтeй, як нapoдилиcя дocтpoкoвo, зa дoпoмoгoю ^e^y нeдoнoшeнocтi, який poзpa-xoвyeтьcя зa мacoю тiлa тa гecтaцiйним в^м дитини. Для oбчиcлeння peaльнoгo piвня 17-OHP aвтopи peкoмeндyють poздiлити визнaчeний pi-
вeнь 17-OHP нa ^e^ нeдoнoшeнocтi. Aвтopи ввaжaють, щo викopиcтaння цьoгo мeтoдy дo-звoляe змeншити кiлькicть xибнo-пoзитивниx peзyльтaтiв для нeдoнoшeниx нeмoвлят.
Для дiтeй Укpaïни нopмaтивнi мeжi cкpинiн-гoвoгo piвня 17-OHP щe нe вiдпpaцьoвaнo, нe визнaчeнo гpyпи pизикy poзвиткy piзниx фopм BГKHЗ, вiдcyтнi aлгopитми дiaгнocтики i тaкти-ки лiкyвaння дiтeй iз тpaнзитopнoю фopмoю диcфyнкцiï кopи нaдниpкoвиx зaлoз (TДKHЗ). Kpiм тoгo, в Укpaïнi вiдcyтнi eпiдeмioлoгiчнi дaнi щoдo poзпoвcюджeнocтi тa зaxвopювaнocтi ди тeй нa BГHЗ у piзниx per^ax.
З пoчaткoм нeoнaтaльнoгo cкpинiнгy бaгaтo пaцieнтiв звepтaютьcя дo eндoкpинoлoгiв iз пpo-блeмoю пepcиcтeнцiï пiдвищeнoгo piвня 17-OHP бeз клiнiчниx пpoявiв BГKHЗ. Уci кoнтpoльнi ви-мipювaння 17-OHP мaють oцiнювaтиcя зa нop-мaтивними пoкaзникaми лaбopaтopiï, дe виш-нyeтьcя aнaлiз [2, 9]. Зa дaними гopмoнaльниx лaбopaтopiй Укpaïни, нopмaльний piвeнь 17-OHP у дoнoшeниx нeмoвлят з 5-ro дo 60-ro дня вщ нapoджeння у cиpoвaтцi кpoвi нe пepeвищye 5 нг/мл. Toмy дитинa, якa пiд чac пoвтopнoгo oбcтeжeння мae вiдxилeння piвня 17-OHP вщ нopмaтивниx лaбopaтopниx знaчeнь, пoтpeбye динaмiчнoгo cпocтepeжeння гopмoнaльниx пoкaзникiв, тeмпiв фiзичнoгo тa cтaтeвoгo poз-витку. Ta^x пaцieнтiв мoжнa poзпoдiлити нa дe-кiлькa гpyп. Дiти пepшoï фупи у пpoцeci ^o-cтepeжeння зaлишaютьcя здopoвими бeз кл^ч-ниx i лaбopaтopниx oзнaк BГKHЗ aбo мaють TДKHЗ iз пepcиcтeнцieю пiдвищeнoгo piвня 17-OHP дo 3-6 мicяцiв вщ нapoджeння. P. Ca-varzere et al. [20] пюля пpoвeдeння гeнeтичнoгo aнaлiзy в гpyпi oбcтeжeниx iз TДKHЗ нe зapeec-тpyвaли жoднoгo дeфeктy гeнa CYP21, aлe цi дaнi вимaгaють пoдaльшoгo вивчeння. Для дiтeй дpy-roï фупи юнуе ймoвipнicть poзвиткy вipильнoï фopми. Ha чac вcтaнoвлeння дiaгнoзy ц пaцieн-ти мaють oтpимyвaти лiкyвaння глюкoкopтикoï-дaми згiднo з пpoтoкoлoм [8]. Дo тpeтьoï гpyпи вxoдять дiти, у якиx мoжливий poзвитoк пiзньoï нeклacичнoï фopмi BГKHЗ i як чacтo е нociями гoмoзигoтнoï мyтaцiï V281L тa iнoдi мoжyть мaти гeтepoзигoтнi мyтaцiï гeнa CYP21, oднa з якиx пpитaмaннa нeклacичнiй фopмi BГKHЗ, iншa -клacичнiй фopмi xвopoби, щo oбyмoвлюe нeзнaч-нe збiльшeння piвня 17-OHP пщ чac cкpинiнгy [5, 9, 20, 23, 45].
^rna пpoблeмa, щю виникae пiд чac пpoвe-дeння cкpинiнгy, цe xибнo-нeгaтивнi пoкaзники
17-OHP. Ocнoвнoю пpичинoю цьoгo мoжe 6УТИ пpиймaння мaтip'ю гopмoнaльниx пpeпapaтiв для лiкyвaння eкcтpaгeнiтaльнoï пaтoлoгiï ^ктивш aвтoiмyннi тa peвмaтичнi пpoцecи, бpoнxiaльнa acтмa тoщo) aбo з мeтoю пpoфiлaктики pecrn-paтopнoгo диcтpec-cиндpoмy плoдa y paзi зa-гpoзи пepeдчacниx пoлoгiв. Зa дaними лiтepa-тypи, y 7-10% випaдкiв вaгiтнi y кpaïнax Gвpoпи тa Пiвнiчнoï Aмepики oтpимyють глюкoкopти-кoïди [38, 43]. B Укpaïнi, згiднo з нopмaтивними дoкyмeнтaми [7], кoжнa пopoдiлля, яга мae p^ зик пepeдчacниx пoлoгiв, мae oтpимyвaти тepa-пiю кopтикocтepoïдaми (дeкcaмeтaзoн aбo бeтa-мeтaзoн) пpoтягoм 2 дiб y дoзi 24 мг. Tarax в Укpaïнi юнуе пpaктикa пpизнaчeння вaгiтним з явищaми гiпepaндpoгeнiï дo зaвepшeння вaгiт-нocтi вiднocнo нeвиcoкиx дoз глюкoкopтикoïдiв (зaзвичaй дeкcaмeтaзoнy). Зa тaкиx yмoв пщ чac нeoнaтaльнoгo cкpинiнгy нa BГKHЗ icнye виcoкa ймoвipнicть oтpимaння xибнo-нeгaтивниx йoгo peзyльтaтiв внacлiдoк знижeння пoкaзникiв 17-OHP y нeмoвлят iз BГKHЗ.
Щe oднieю пpичинoю oтpимaння xибнo-нe-гaтивниx peзyльтaтiв cкpинiнгy нa BГKHЗ е нa-явнicть y дитини гeнa, щo кoдye peцeптop дo глюкoкopтикoïдiв (GR) тa oбyмoвлюe пiдвищeнy чyтливicть дo кopтизoлy (N363S, Bell). Oзнaчe-ний гeн y здopoвиx мaлюкiв нe впливae нa piвeнь 17-OHP, aлe y paзi нaдмipнoгo cтимyлю-вaння вici гiпoтaлaмyc-гiпoфiз-HЗ y внyтpiшньoyт-poбний пepioд, щo мae мicцe зa BГKHЗ, мoжe вiдбyвaтиcя xибнe знижeння piвня 17-OHP пщ чac пpoвeдeння cкpинiнгy. Зa ^x yмoв дитинa з клiнiчними oзнaкaми BГKHЗ мae пoмipнy вipилi-зaцiю гeнiтaлiй (I-II cтyпeня зa Пpaдepoм) i пpaк-тичнo нopмaльний piвeнь 17-OHP. Öi дaнi вимa-гають пoдaльшoгo вивчeння [32, 36, 41].
^нуе дeкiлькa cпocoбiв пiдвищeння пoзитив-нoï пpoгнocтичнoï цiннocтi cкpинiнгy. Збтьоюн-ня гpaничниx знaчeнь 17-OHP (cut off) пpивeдe дo змeншeння ильш^ xибнo-пoзитивниx pe-зyльтaтiв, пpoтe oднoчacнo знизитьcя чyтливicть мeтoдy. Зa тaкиx yмoв бyдe дiaгнocтyвaтиcя лишe тяжш ciль-втpaтнa фopмa зaxвopювaння, aлe близьш 30% вipильнoï фopми нe буд^ дiaг-нocтoвaнo. Bиcoкi пoкaзники cut off 17-OHP ви-кopиcтoвyють y пpoгpaмax cкpинiнгy Швeцiï тa Швeйцapiï, щo пiдвищилo пoзитивнy пpoгнoc-тичну йoгo цiннicть дo 24% i 50% вiдпoвiднo, aлe знизилo чутливють мeтoдy дo 92-97% [5, 45]. Зг^л^ з нaшими дaними, зa peзyльтaтaми cкpинiнгy 2012 poкy y Kme^^ oблacтi йoгo
пoзитивнa пpoгнocтичнa цiннicть cклaлa 1,6%. У мют Kиeвi зa 4 мicяцi cкpинiнгy нa BГKHЗ бyлo виявлeнo 788 випaдкiв пepвиннo пiдвищeниx piвнiв 17-OHP, пюля пpoвeдeння pe-cкpинiнгy лишe 38 iз циx нoвoнapoджeниx, якi нe мaють клiнiчниx oзнaк BГKHЗ, зaлишaютьcя пiд ^o-cтepeжeнням дитячиx eндoкpинoлoгiв.
Iншим пiдxoдoм дo пiдвищeння cпeцифiчнocтi нeoнaтaльнoгo cкpинiнгy е пpoвeдeння pe^ec-тyвaння нoвoнapoджeним нa 7-10-ту дoбy жит-тя, a нeдoнoшeним - пюля дocягнeння ними 36 тижыв гecтaцiйнoгo вiкy. Згiднo з дaними ли тepaтypи, пiдвищeння piвня 17-OHP пщ чac pe-тecтyвaння тpaпляeтьcя лишe y дiтeй iз BГKHЗ. Пpoтe пicля pe-тecтyвaння зaлишaютьcя вщ 1% дo 8% дiтeй, y якиx piвeнь 17-OHP нeдocтaтньo знижyeтьcя i якi пoтpeбyють пoдaльшoгo ^o-cтepeжeння [5, 20, 40].
Bикopиcтaння нa дpyгoмy eтaпi cкpинiнгy бшьш cyчacниx йoгo мeтoдик дoзвoлилo б cy^ тeвo пiдвищити чyтливicть пpoцeдypи тa peзyль-тaтивнicть caмoгo cкpинiнгy. Taндeмнa мac-cпeк-тpoмeтpiя (TMC) e cyчacним мeтoдoм poздiлeн-ня cтepoïдiв, щo мoжyть дaвaти пepexpecнi peaкцiï. Цeй мeтoд iз виcoкoю eфeктивнicтю викopиcтoвyeтьcя y CLUA тa дeякиx кpaïнax 6в-poпи. Taк, cepeд aнaлiзiв iз пiдвищeним piвнeм 17-OHP, визнaчeним зa дoпoмoгoю iмyнoлoгiч-ниx мeтoдiв, близькo 40% виявилиcя нopмaль-ними зa peзyльтaтaми мyльтиcтepoïднoгo aнa-лiзy з викopиcтaнням TMC. Aлe нaйбiльш eфeк-тивним e poзpaxyнoк cпiввiднoшeння cтepoïдiв. Taк, визнaчeння вiднoшeння cyми пoкaзникiв 17-OHP i aндpocтeндioнy дo piвня кopтизoлy, щo викopиcтoвyвaлocя пiд чac cкpинiнгy y отат Mi-нecoтa, збiльшилo пoзитивнy пpoгнocтичнy цш-нicть мeтoдy з 0,64% дo 7,3%. A визнaчeння cre-poïднoï cпoлyки 21-дeзoкcикopтизoлy, piвeнь яш'|' знaчнo пiдвищeнo лишe y дтей iз дeфiци-тoм 21-гiдpoкcилaзи, a тaкoж poзpaxyнoк вiднo-шeння cyми пoкaзникiв 17-OHP i 21-гiдpoкcи-кopтизoлy дo кopтизoлy, визнaчeниx мeтoдoм TMC, в oднoмy нiмeцькoмy дocлiджeннi дoзвo-лилo збiльшити пpoгнocтичнy цiннicть cкpинiнгy дo 100%. У зв'язку з цим y дeякиx кpaïнax peкo-мeндoвaнo викopиcтaння TMC як дpyгoгo eтaпy cкpинiнгy [5, 21, 28, 40].
Haйтoчнiшa дiaгнocтикa BГKHЗ пpoвoдитьcя зa дoпoмoгoю мoлeкyляpнo-гeнeтичнoгo дocлiд-жeння гeнa CYP21, щo шдуе фepмeнт 21 -гiд-poкcилaзy. ^н лoкaлiзoвaнo нa кopoткoмy плe-чi 6-ï xpoмocoми (6p), вiн мae 10 eкзoнiв i тicнo
зв'язаний ¡з комплексом HLA. Особливютю бу-дови гена CYP21 е наявн¡сть у безпосеpедн¡й близькост¡ псевдо-гена CYP21P. Обидва гени -CYP21 ¡ CYP21P - е високо гомолопчними, про-те активним е виключно CYP21. Тандемна орга-н¡зац¡я високо гомолог¡чниx ген¡в лежить в основ¡ частих pекомб¡нац¡й мж ними у вигляд¡ зам¡щення великого фрагменту гена CYP21 ана-лопчним фрагментом псевдо-гена або перене-сення фрагмент^ псевдо-гена в активний ген (генна конверст). Hаpаз¡ описано понад 50 му-тац¡й у ген CYP21, причому близько 90% усж випадк¡в деф¡циту 21 -г¡дpоксилази припадае на 12 найб¡льш поширених мутацм, як¡ е результатом конверсп гена 21-г¡дpоксилази CYP21 ¡з псевдо-геном CYP21P. Виявлено корелятивний зв'язок мж видом мутац¡í та p¡зними клннними ваp¡антами ВГКНЗ - в¡д несумюних ¡з життям до тих, що мають незначн кл¡н¡чн¡ прояви. Так, для сшь-втратно'( форми характерною е наяв-н¡сть делец¡й ¡ значних генних конверсм (Q318X, R356W, 12 spl), для в¡pильноí форми - точково!' мутац¡í I172N. Точков¡ мутаци V281L, P30L, P453S е характерними також для некласично)' форми ВГКНЗ [1, 2, 3, 5, 9, 10, 22, 23, 35, 45]. Але з огляду на велику кшьюсть фермент^, що бе-руть участь у стеро'що^енез^ значну юльюсть ваp¡ант¡в мутац¡й та ¿х комбЫацм не дивно, що у свт кожн¡ 2-3 роки вчен¡ вщкривають нов¡ генн¡ мутац¡í, як¡ призводять до ураження кори НЗ ¡з розвитком рюних форм ii дисфункцп. На вщми ну в¡д ¡нших европейських кра'ш ¡ багатьох кра'ш св¡ту, в Укpаíн¡ сьогодн¡ вщсутня можлив¡сть широкого генетичного анал¡зу та вивчення ге-нотипних особливостей ВГКНЗ укра'шсько'( по-пуляц¡í.
Hаpаз¡ Укра'ша перебувае на початку шляху до створення ефективного, економнно виг¡дного скриынгу новонароджених на ВГКНЗ. Це вима-гае проведення подальших досл¡джень з метою визначення особливостей граничних значень ршня 17-ОНР у новонароджених укра'шсько'|' популяц¡í у p¡зному гестацмному в¡ц¡, створення алгоpитм¡в д^гностики та л¡кування p¡зниx форм дисфункцп кори надниркових залоз.
Л1ТЕРАТУРА
1. Ипатова O.E. Неонатальный скрининг на адре-ногенитальный синдром в Архангельской области: клинико-лабораторная интерпретация результатов: Автореф. дис....канд. мед. наук: спец. 14.00.09. - Арх., 2009. - 23 с.
2. Карева. М.А., Орлова E.M. Адрено-гениталь-
ный синдром: прошлое, настоящее и будущее // Проблемы эндокринологии. - 2011. - №1. -С. 66-70.
3. Карева. М.А. Эпидемиология и молекулярная генетика дефицита 21-гидроксилазы у детей: Автореф. дис... канд. мед. наук : спец. 14.00.03. -М., 2004. - 19 с.
4. Наказ МОЗ № 221 вщ 29.03.2012 "Про затвер-дження Тимчасового порядку проведення скри-ншгу новонароджених на адреногештальний синдром та муковюцидоз i оцЫки його результат" / доступно на сайтг www.moz.gov.ua.
5. Новая эра в диагностике и лечении врожденной дисфункции коры надпочечников // Сборник тезисов Всероссийской конференции педиатров-эндокринологов "Достижения эндокринологии - здоровью детей". - М., 2011. - 48 с.
6. Орлова Е.М., Карева М.А. Первичная надпо-чечниковая недостаточность у детей: клинические варианты, диагностика, лечение / Пособие для врачей. - М., 2008. - 51 с.
7. Передчасн1 пологи. Ктшчний протокол з аку-шерсько!' допомоги. Додаток до наказу МОЗ вщ 08.11.2008 р. №624 / доступно на сайтг http: //medstandart.net/browse/3027).
8. Протоколи надання медично! допомоги д™м за спе^альнютю "Дитяча ендокринолопя". -К., 2006. - 94 с.
9. Пятеркова В.А., Семичева Т.В., Тюльпаков А.Н., Карева М.А. Адрено-генитальный синдром у детей. Неонатальный скрининг, диагностика и лечение. Пособие для врачей. - М., 2006. - 21 с.
10. Уроджена дисфунк^я кори надниркових залоз: Метод. рекомендаци / НД1 ендокринологи та обмшу речовин iм. В.П.Комюаренко АМН Ук-ра'ни. - К., 2010. - 31 с.
11. Allan D.B., Hoffman G.L., Fitzpatrick P., Laessig R. Improved precision of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia using weight-adjusted criteria for 17-hydroxyprogesterone levels // J. Pediatr. - 1997. - Vol. 130. - P. 128-133.
12. Auchus R.J., Miller W.L. Congenital Adrenal Hyperplasia - More Dogma Bites the Dust // J. Clin Endocrinol Metab. - 2012. - Vol. 97, №3. - P. 772-775.
13. Bartter F.C., Forbes A.P., Leaf A. Congenital adrenal hyperplasia associated with the adrenoge-nital syndrome: an attempt to correct its disordered hormonal pattern // J. Clin. Inv. - 1950. -Vol. 29, 6. - P. 797.
14. Berry J., Betts P., Wood P.J. The interpretation of bloodspot 17-alpha-hydroxyprogesterone levels in term and pre-term neonates // Ann. Clin. Biochem. - 1986. - Vol. 23. - P. 546-551.
15. Biglieri E.G., Herron M.A., Brust N. 17-Hydrox-ylation deficiency in man // J. Clin. Inv. - 1966. -Vol. 45, №12. - P. 1946-1954.
16. Bolt R. J., Weissenbruch M. M.,Popp-Snijders C. Fetal Growth and the Function of the Adrenal Cortex in Preterm Infants // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87, №3. - P. 1194-1199.
17. Bongiovanni A.M., Eberlein W.R. Plasma and urinary corticosteroids in the hypertensive form of congenital adrenal hyperplasia // J. Biol. Chem. -1956. - Vol. 223. - №1. - P. 85-94.
18. Bongiovanni A.M., Root A.W. The adrenogenital syndrome // N. Engl. J. Med. - 1963. - P. 268: 1283-1289, 1342-1351, 1391-1399.
19. Bongiovanni A.M. The adrenogenital syndrome with deficiency of 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase // J. Clin. Inv. - 1962. - Vol. 41. -P. 2086-2092.
20. Cavarzere P., Samara-Boustani D., Flechtner I. Transient hyper-17-hydroxyprogesteronemia: a clinical subgroup of patients diagnosed at neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia // Eur. J. Endocrinol. - 2009. - Vol. 161. - P. 285-292.
21. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline // J. Clin. Endocrinol. Me-tab. - 2010. - Vol. 95, Suppl. 9. - P. 4133-4160.
22. Dolzan V., Solyom J., Fekete G. Mutational spectrum of steroid 21-hydroxylase and the genoty-pe-phenotype association in Middle European patients with congenital adrenal hyperplasia // Eur. J. Endocrinol. - 2005. - Vol. 153. - P. 99-106.
23. Finkielstain Gabriela P., Chen Wuyan, Mehta Sne-ha P. Comprehensive Genetic Analysis of 182 Unrelated Families with Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency // J. Clin Endocrinol Metab. - 2011. - Vol. 96, №1. -P.161-172.
24. Gallais A. Le syndrome genitosurrenal, etude ana-tomo-clinique. - Paris, 1912. - 224 p.
25. Houk Christopher P., Lee Peter A. Approach to Assigning Gender in 46,XX Congenital Adrenal Hyperplasia with Male External Genitalia: Replacing Dogmatism with Pragmatism // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95, №10. -P. 4501-4508.
26. Hughes A., Riad-Fahmy D., Griffiths K. Plasma 170H-progesterone concentrations in newborn infants // Arch. Dis. Child. - 1979. - Vol. 54. -P. 347-349.
27. Huysman M.W., Hokken-Koelega A.C., De Rid-der M.A., Sauer PJ. Adrenal function in sick very preterm infants // Pediatr. Res. - 2000. -Vol. 48, №5. - P. 629-633.
28. Janzen N., Peter M., Sander S. Newborn Screening for Congenital Adrenal Hyperplasia: Additional Steroid Profile using Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92, №7. - P. 2581-2589.
29. Kagimoto M., Winter J.S., Kagimoto K. et al. Structural characterization of normal and mutant human steroid 17 alpha-hydroxylase genes: molecular basis of one example of combined 17 alp-ha-hydroxylase / 17,20 lyase deficiency // Mol. Endocrinol. - 1988. - Vol. 2, №6. - P. 564-570.
30. Kulle A.E., Riepe F.G., Melchior D., Hiort O., Holterhus P.M. A Novel Ultrapressure Liquid Chro-
matography Tandem Mass Spectrometry Method for the Simultaneous Determination of Androste-nedione, Testosterone, and Dihydrotestosterone in Pediatric Blood Samples: Age- and Sex-Specific Reference Data // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2010. - Vol. 95, №5. - P. 2399-2409.
31. Lee Ji Eun, Yeonsook Moon, Moon Hee Lee. Corrected 17-Alpha-Hydroxyprogesterone Values Adjusted by a Scoring System for Screening Congenital Adrenal Hyperplasia in Premature Infants // Ann. Clin. Lab. Sci. - 2008. - Vol. 38, №3. -P. 235-240.
32. Luczay A., Torok D., Ferenczi A. Potential advantage of N363S glucocorticoid receptor polymorphism in 21-hydroxylase deficiency // Eur. J. Endocrinol. - 2006. - Vol. 154. - P. 859-864.
33. Ohkubo S., Shimozawa K., Matsumoto M., Kita-gawa T. Analysis of blood spot 17-alpha-hydrox-yprogesterone concentration in premature infants: proposal for cut-off limits in screening for congenital adrenal hyperplasia // Acta Paediatr. Jpn. -1992. - Vol. 34. - P. 126-133.
34. Olgremo B. Ller, Roscher A., Liebl B., Fingerhut R. Screening for Congenital Adrenal Hyperplasia: Adjustment of 17-Hydroxyprogesterone Cut-Off Values to Both Age and Birth Weight Markedly Improves the Predictive Value // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2003. - Vol. 88, №12. - P. 5790-5794.
35. Parajes S., Quinteiro C., Dommguez F., Loidi L. High frequency of copy number variations and sequence variants at CYP21A2 locus: implication for the genetic diagnosis of 21-hydroxylase deficiency // J. PLoS ONE. - 2008 - Vol. 3(5). - P. 2138.
36. Prader A., Siebenmann R.E. Nebenniereninsuffi zienz bei kongenitaler Lipoidhyperplasie der Nebennieren // Helv. Paediat. Acta. - 1957. -Vol. 12, №6. - P. 569-595.
37. Ramazani A., Kahrizi K., Razaghiazar M., Mahdi-eh N., Koppens P. The frequency of eight common point mutatiions in CYP21 gene in Iranian patients with congenital adrenal hyperplasia // Iran biomed. J. - 2008. - Vol. 12, №l. - P. 49-53.
38. Reynolds R. M., Seckl J. R. Antenatal Glucocor-ticoid Treatment: Are We Doing Harm to Term Babies? // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. -Vol. 97, №10. - P. 3457-3459.
39. Rheaume E., Simard J., Morel Y. et al. Congenital adrenal hyperplasia due to point mutations in the type II 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase gene // Nat. Genet. - 1992. - Vol. 1, №4. - P. 239-245.
40. Sarafoglou Kyriakie, Banks Kathryn, Gaviglio Amy. Comparison of One-Tier and Two-Tier Newborn Screening Metrics for Congenital Adrenal Hyperplasia // Pediatrics. - 2012. - Vol. 130, №5. -P. 1261-1268.
41. Schreiner F., Brack C., Salzgeber K., Vorhoff W., Woelfle J., Gohlke B. False negative 17-hydrox-yprogesterone screening in children with classical congenital adrenal hyperplasia // Eur. J. Pediatr. - 2008. - Vol. 167. - P. 479-481.
42. Schreiner F., Tozakidou M., Maslak R. Functional glucocorticoid receptor gene variants do not underlie the high variability of 17-hydroxyproges-terone screening values in healthy newborns // Eur. J. Endocrinol. - 2009. - Vol. 160, №1. -P. 667-673.
43. Shlomit B.D. Zuckerman-Levin N., Epelman M. Parturition Itself Is the Basis for Fetal Adrenal Involution // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. -Vol. 92, 1. - P. 93-97.
44. Tegethoff Marion, Pryce Christopher, Mein-Ischmidt Gunther. Effects of Intrauterine Exposure to Synthetic Glucocorticoids on Fetal, Newborn, and Infant Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Function in Humans: A Systematic Review // Endocrine Reviews. - 2009. - Vol. 30, №7. -P. 753-789.
45. Votava F., Torok D., Kovacs J., Moslinger D. Estimation of the false-negative rate in newborn screening for congenital adrenal hyperplasia // Eur. J. Endocrinol. - 2005. - Vol. 152. - P. 869-874.
46. White P.C., Chaplin D.D., Weis J.H. et all. Two steroid 21-hydroxylase genes are located in the murine S region // Nature. - 1984. - Vol. 312,
5993. - P. 465-467.
47. White P.C., Dupont J., New M.I. et all. A mutation in CYP11B1(arg448-to-his) associated with steroid 11-beta-hydroxylase deficiency in Jews of Moroccan origin // J. Clin. Inv. - 1991. - Vol. 87, №5. - P. 1664-1667.
48. Wilkins L. Adrenogenital syndrome due to enzymatic defects in cortisol synthesis // Am. J. Clin. Nutr. - 1961. - № 9. - P. 661-668.
49. Wilson Thomas A., Kemp Stephen. Congenital Adrenal Hyperplasia / http://emedicine.medsca-pe.com/article/919218-overview#a0199.
50. Wong T., Shackleton CHL., Covey TR., Ellis G. Identification of the steroids in neonatal plasma that interfere with 17-hydroxyprogesterone Radioimmunoassay // Clin. Chem. - 1992 - Vol. 38. -P. 1830-1837.
РЕЗЮМЕ
Проблемы неонатального скрининга на врожденную гиперплазию коры надпочечников Н.Б. Зелинская, Н.Л. Погадаева, 6.В. Глоба, Л.В.Нифонтова, Т.А.Орлова
В работе представлен обзор литературы за последние 35 лет, посвященный проблемам диагностики и лечения разных форм дисфункции коры надпочечников у детей, рожденных в разные сроки гестации, в доскрининговый период и с началом не-онатального скрининга на ВГКН. Освещены факторы, влияющие на основной маркер диагностики ВГКН -17-ОНР. Проанализированы причины, приводящие к ложно-положительным и ложно-отрицательным показателям 17-ОНР при проведении скрининга у новорожденных и в раннем детском возрасте. Описаны пути повышения прогностической ценности и чувствительности неонатального скрининга.
Ключевые слова: врожденная гиперплазия коры надпочечников, неонатальный скрининг, 17-ОНР, недоношенные, доношенные дети.
SUMMARY
Problems of neonatal screening on congenital adrenal hyperplasia N. Zelinska, N. Pogadayeva, E. Globa, L. Nifontova, T. Orlova
The article presents a review of literature for the last 35 years about the problems of diagnostic and treatment of various forms of adrenal dysfunction in preterm and term infants before and with the beginning of neonatal screening on congenital adrenal hyperplasia (CAH). The factors affecting the main diagnostic marker of CAH 17-hydroxyprogesterone (17-OHP) are presented. The reasons that lead to false-positive and false-negative indicators 17-OPH during the screening of newborns and in early childhood are analyzed. The ways of improving the predictive value and sensitivity of the neonatal screening of CAH are reported.
Key words: congenital adrenal hyperplasia, neonatal screening, 17-ОНР, preterm, term infants.
Дата надходження до редакцП 10.03.2013 р. Кл1ычна ендокринолопя та ендокринна xipyp™ 2(43) 201 3
