CC BY
281
Российский кардиологический журнал № 1 (69) / 2008
НАСКОЛЬКО ЧАСТО ВОЗМОЖНО РАЗВИТИЕ ГИПОКАЛИЕМИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ИНДАПАМИДОМ?
Люсов В.А.', Харченко В.И1, Евсиков Е.М.1, Корякин М.В.2, Вирин М.М.3, Харченко А.В.', Потиевский Б.Г.4, Видьманова И.Е.4
Российский государственный медицинский университет1, ФГУ Лечебно-реабилитационный центр МЗ и СР России2, Академия экономики, финансов и права3, Центральная клиническая больница гражданской авиации4, Москва.
По данным научного досье "Арифон ретард (инда-памид 1,5 мг). Фармацевтическая группа Сервье" [1], (далее по тексту — "Досье"), Лаборатория "Servier" выпускает индапамид под коммерческими названиями Арифон (2,5 мг индапамида в одной таблетке) и пролонгированную форму — Арифон ретард (1,5 мг индапамида в одной таблетке).
Таблетированная форма арифона, содержащая 2,5 мг препарата, была зарегистрирована во Франции в 1974 году. Затем этот препарат был зарегистрирован более чем в 100 странах, включая все страны Европы, США, Канаду, Австралию и Японию[1].
По данным исследования ПИФАГОР [2], в России третье место в структуре назначаемых врачами гипотензивных препаратов занимает класс диуретиков — 22%, (иАПФ — 32%, бета-адреноблокаторы -27%, антагонисты кальция — 15%) [2]. По данным опроса больных, класс диуретиков представлен 6-ю препаратами, при этом 2 препарата — индапамид и гипотиазид — составляют 87%. Больные используют 4 торговых наименования индапамида, среди которых 5% составляет дженерик индап и 36% -оригинальный препарат арифон[2].
Авторы «Досье» подчеркивают, что арифон ретард, как и арифон-диуретик, создан специально для лечения гипертонической болезни. Его не рекомендуется применять у больных с декомпенсирован-ным циррозом печени с отеками и асцитом, его нецелесообразно использовать как препарат первого выбора при монотерапии объемзависимой АГ у больных ХПН, которым проводят гемодиализ [1]. Б.А.Сидоренко и соавт. пишут, что «прямое сосудорасширяющее действие индапамида может быть полезным при хронической сердечной недостаточности (ХСН) для снижения повышенного общего периферического сопротивления (ОПС), а, значит, после нагрузки на левый желудочек, поэтому недавно в США индапамид был разрешен для лечения больных ХСН» [3].
Авторы «Досье» подчеркивают также, что «арифон ретард создан в соответствии с самыми последними международными научными требованиями относительно соотношения дозы и эффективности, а также безопасности лекарственных средств. Благодаря новой технологии, стало возможным снизить дозу препарата для достижения более благоприятного соотно-
шения между его эффективностью и переносимостью. При этом арифон ретард в дозе 1 таблетка в день сохраняет антигипертензивной эффект на протяжении 24 часов» [1].
Индапамид чрезвычайно широко разрекламирован как препарат эффективный, современный, абсолютно безвредный и безопасный при длительном применении. Больные ГБ нередко принимают его ежедневно годами.
Однако этот препарат сравнительно недостаточно изучен с помощью лабораторных методов исследования: в частности, нам не известны данные независимых исследований в соответствии с протоколами доказательной медицины о влиянии этого препарата на водно-электролитный обмен больных ГБ, в том числе на динамику экскреции электролитов с мочой и на концентрацию электролитов в плазме крови при его назначении.
В связи с вышеизложенным, особый интерес представляют уникальные данные, опубликованные в «Досье» фармацевтической группы Servier — производителя и хозяина торговой марки «арифон «и «арифон ретард» о возможности развития гипокалиемии при лечении этими препаратами. Мы считаем целесообразным ознакомить с этими данными российских врачей.
Приводим наш анализ «Научного досье» фармацевтической группы Servier « Арифон ретард — индапамид 1,5 мг» и данных отечественной литературы по данному вопросу (см. фото) [1].
Механизм действия арифона и арифона-ретард [ 1].
Индапамид, является сульфонамидным антиги-пертензивным диуретиком, имеющим в своей структуре индольное кольцо. Несмотря на различия в химической структуре, индапамид по своим фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам [1]. Местом действия является тот же участок нефрона — проксимальный сегмент дистальных отделов канальцев. Антигипертензивное действие препарата обусловлено вазодилатирующим эффектом, что находит свое отражение в коррекции реактивности сосудов к катехоламинам. Вазодилатирующий эффект достигается за счет двух синергических механизмов [1]:
— почечного салуретического действия, сходного с действием тиазидных диуретиков, позволяющего уст-
50
-е-
ранить у больных артериальной гипертензией избыточное содержание натрия в сосудистой стенке;
— прямого влияния на сосуды, обусловленного регуляцией входа кальция в гладкомышечные клетки (трансмембранного транспорта кальция);
— усиление синтеза ПГЕ2 (простагландина, вырабатываемого почками и обладающего сосудорасширяющим действием) и простациклина (ПГ12, вырабатываемого эндотелиальными клетками и также вызывающего расширение сосудов).
По сравнению с другими диуретиками непосредственное действие арифона ретард на сосуды значительно более выражено, благодаря избирательному связыванию, обусловленному выраженной липо-фильностью индапамида.
Индапамид обладает рядом свойств, отличающих его от других диуретиков:
— быстро и эффективно снижает степень гипертрофии левого желудочка;
— не нарушает липидный и углеводный обмен даже у больных сахарным диабетом [ 1].
Несмотря на снижение дозы, новая лекарственная форма — арифон-ретард — обеспечивает такую же высокую клиническую эффективность на протяжении 24 часов, как и после приема 2,5 мг индапамида в лекарственной форме арифон.
Выраженность гипотензивного действия и клиническая эффективность арифона и арифона-ретард.
По данным Servier, фармакокинетика арифона ретард была изучена в 10 высококвалифицированных исследованиях, которые показали, что препарат обеспечивает равномерную терапевтическую концентрацию на протяжении 24 часов, обеспечивает улучшенное соотношение между эффективностью препарата и его переносимостью пни снижении ежедневной дозы до оптимального уровня, не нарушая при этом физиологические циркадные ритмы и полностью устраняя утренний пик подъема артериального давления [1]. Профиль концентрации препарата приобрел форму псевдоплато на всем временном промежутке между двумя последовательными приемами [1]. Различия в фармакокинетике арифона 2,5 мг и арифона ретард 1,5 мг продемонстрированы на рис.1.
По данным «Досье» [1], через три месяца лечения двух групп больных АГ арифоном ретард 1,5 мг и ари-фоном 2,5 мг сделано заключение, что оба препарата обладают, по-видимому, одинаковой гипотензивной эффективностью (рис.2).
Через 2 месяца лечения на фоне приема арифона 2,5 мг контролировать АД удавалось в 61% случаев, поддавалось эффективному лечению 69% больных. На фоне приема арифона ретард в дозе 1,5 мг процент больных,, у которых удавалось контролировать АД, составил 57%, процент больных, у которых был положительный эффект лечения, составил 66%. Через 9
месяцев применения эффективность арифона ретард не снижалась[1].
Гипотензивный эффект и клиническая эффективность индапамида (арифона и арифона ретарда) при лечении АГ, равно как и дженериков этого препарата [8 -9], не вызывает сомнений [4 — 7].
По данным А.И. Мартынова, максимальное повышение растяжимости аорты отмечено на фоне лечения арифоном ретард (на 138,5%) [4]. Изменение растяжимости в группе фозиноприла также было достоверным, но составило лишь 46%. Повышение растяжимости аорты в группах амлодипина и метопролола было недостоверным. Выявленное положительное влияние арифона ретард на растяжимость плечевой артерии, по-видимому, обусловлено тем, что этот препарат оказывает сосудопротективное действие, поддерживает постоянство магниевого состава тканей, снижает поступление кальция и фосфатных ионов в гладкомышечные клетки, что, как полагают, является одним из центральных патогенетических звеньев в повышении ригидности сосудистой стенки [10].
Способность индапамида существенно снижать абсолютный и относительный сердечно-сосудистый риск у больных артериальной гипертензией была убедительно доказана Л.И Ольбинской и соавт. [11]. У 28 больных (11 мужчин и 17 женщин, средний возраст — 55,8 года) с эссенциальной артериальной гипертензией 1-3 степени (ВОЗ/МОАГ,1999) оценен 10-летний абсолютный (АР) и относительный (ОР) сердечно-сосудистый риск с учетом классических факторов риска(ФР). АР, рассчитанный по систолическому/ди-астолическому АД до лечения составил 37/40%, через 48 недель терапии индапамидом (1,5 мг/сутки) достоверно снизился до 19,9/23,2%. Снижение риска было обусловлено не только снижением АД, но и регрессией гипертрофии миокарда и отсутствием отрицательной динамики уровней липидов и углеводов в крови.
Также убедительно доказано положительное влияние индапамида на суррогатные точки при лечении артериальной гипертензии у лиц пожилого возраста [11].
Способность индапамида, индапамида ретард, а также нолипрела и нолипрела-форте вызывать развитие гипокалиемии по данным отечественных исследований.
Относительно выраженности побочных эффектов индапамида мнения самых авторитетных исследователей эффективности диуретиков в кардиологической клинике разнятся [12,13,14]. В данной работе нас интересует возможность индапамида (арифона и ари-фона-ретард) вызывать развитие гипокалиемии.
Из наиболее крупного российского исследования индапамида МИНОТАВР:
«У 573 больных с мягкой АГ и метаболическим сондромом сравнивали эффективность и переноси-
51
Ф—
Российский кардиологический журнал № 1 (69) / 2008
ХАнцентраци! a сювл (кг мл)
Т5-
Ы-
гь-
А
С|ндч1И(]«ч&>«ил •«нцмцмцп«
Iii1
12 ВфсиЩч)
16
Z)
24
Б
А.Концентрация индапамида в крови в условиях равновесия при многократном приеме арифона ретард в дозе 1,5 мг Б.Концентрация индапамида в крови в условиях равновесия при многократном приеме арифона в дозе 2,5 мг Рис.1. Фармакокинетика препаратов арифона ретард - 1,5 мг и арифона - 2,5 мг[1].
мость арифона ретард с эффективностью нефармакологической терапии.
В обеих группах наблюдалось уменьшение массы тела и окружности талии. Терапия арифоном ретард привела к достоверно более выраженному снижению АД, значительному улучшению углеводного и липид-ного обменов на фоне неизменных показателей мочевой кислоты и электролитного состава» (2006, апрель). Переносимость лечения арифоном ретард была хорошей. Ни у кого из пациентов не наблюдалось побочных эффектов. Достоверных изменений показателей водно-электролитного обмена , в том числе и ги-покалиемиии, отмечено не было», табл.1. [6].
Не было отмечено гипокалиемии и в других цитируемых нами работах по изучению индапамида.
А.А.Некрасова считает индапамид и, особенно, арифон ретард «мягким пролонгированным диуретиком с одновременным вазодилатирующим эффектом; он метаболически нейтрален и не вызывает существенных сдвигов внутрисосудистых объемов» [12].
Исключением является научный обзор Д.В.Преображенского, Б.А.Сидоренко и соавт., в котором указывается, что в дозах до 2,5 мг/сутки, которые рекомендуются при лечении ГБ, индапамид действует в основном как артериолярный вазодилататор. Суточный объем мочи существенно не изменяется при лечении индапамидом в дозе до 2,5 мг/сутки, но увеличивается на 20% при назначении препарата в дозе 5 мг/сутки. Следовательно, по основному механизму действия индапамид является периферическим вазо-
дилататором, который при назначении в высоких дозах способен вызывать диуретическое действие. При назначении препарата в субдиуретических дозах ОПСС снижается на 10-18%[ 13]. Индапамид отличается от других диуретиков превосходной переносимостью. Лишь в 1-2% случаев его приходится отменять из-за побочных эффектов, хотя, в связи с развитием гипокалиемии, у 5-10% его приходится комбинировать с калий-сберегающими препаратами. Гипо-калиемия реже развивается при лечении ретардной формой индапамида по сравнеию с его обычной лекарственной формой [13].
Д.В.Преображенский, Б.А.Сидоренко и соавт. считают, что «тиазидоподобный диуретик с вазодилати-рующими свойствами — индапамид — обладает некоторыми преимуществами перед ГХТ и ХТ, т.к. оказывает меньшее влияние на метаболизм глюкозы и ли-пидов, что дает основание предполагать, что он больше подходит для лечения АГ у больных сахарным диабетом, метаболическим синдромом или атерогенны-ми дислипидемиями. С другой стороны, нельзя не отметить недостатки индапамида, главный из которых заключается в том, что его эффективность и безопасность никогда не изучались в крупных рандомизированных исследованиях. Иначе говоря, несмотря на 40-летний опыт клинического применения индапа-мида до сих пор нет доказательств его способности предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ, в том числе с сопутствующим сахарным диабетом. Индапамид оказывает более дли-
Таблица 1
Влияние 12— недельной терапии арифоном ретард на динамику показателей мочевой кислоты, натрия и калия в сыворотке крови [ 6]
Параметры сыворотки крови Период Контроль Арифон ретард
Мочевая кислота (ммоль/л) Исходно 315,2+-14,7 330,7+-7,7
После лечения 314,7+-15,0 324+-6,9
Калий (ммоль/л) Исходно 4,4+-0,1 4,3+-0,03
После лечения 4,3+-0 4,3+-0,02
Натрий (ммоль/л) Исходно 143,7+-0,3 143,6+-0,2
После лечения 143,3+-0,3 143,3+-0,2
52
"О"
С АЛ I и и 01. Ст.)
I»
1- —— ДапгУнш —\ 1 пбчто ■ ~
1 X . /
■ЬнМ
и ж а
Рис.2. Профиль антигипертензивного действия арифона ретард в течение суток после приема [1].
тельное диуретическое действие, чем гидрохлортиа-зид, поэтому он чаще вызывает развитие гипокалиемии. Кроме того, в отличие от гидрохлортиазида и хлорталидона об индапамиде известно, что он может удлинять интервал QТ и предрасполагать к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» [14].
Д.В. Преображенский и Б.А. Сидоренко делают парадоксальный, отличный от всех исследователей проблемы лечения ГБ вывод: «С точки зрения медицины, основанной на доказательствах, для длительной терапии ГБ подходит лишь ГХТ. Следовательно, выбор тиазидного диуретика при длительной терапии пока ограничен ГХТ» [14].
Б.А.Сидоренко и соавт. [3] предостерегают, что «при использовании индапамида у больных с ХСН (в отличие от других диуретиков) требуется большая осторожность". Дело в том, что, инактивируя калиевые каналы, индапамид удлиняет потенциал действия мембран кардиомиоцитов, что проявляется удлинением интервала QТ на ЭКГ. Удлинение интервала QТ, как известно, предрасполагает к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт», особенно на фоне гипокалиемии и при совместном применении с другими лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QТ Конечно, эти данные известных российских исследователей хорошо бы подтвердить несколькими независимыми рандомизированными исследованиями, выполненными двойным слепым плацебо-конт-ролируемым методом, и, соответственно, ознакомиться с данными мета-анализа этих работ, но и игнорировать эти данные нельзя. Профессор Б.А.Сидоренко — авторитетнейший исследователь применения диуретиков в клинической практике в нашей стране. Его первые работы: «Влияние триамтерена на водно-солевой обмен при лечении больных с недостаточностью кровообращении»( Тер. Арх. 1966); «Применение фурземида у больных с недостаточностью кровообращения: влияние на гемодинамику и водно-солевой обмен( Кардиология, 1966).Как видим, эти работы вышли более 40 (сорока!) лет назад. Вместе с соавторами Б.А.Сидоренко продолжает исследование проблемы применения диуретиков в клинике внутренних болезней и в настоящее время.
Несомненный интерес для практической кардиологии представляют приводимые в нашем обзоре отечественные работы по изучению гипотензивной эффективности комбинации арифона и арифона ретард с периндоприлом (препараты нолипрел и нолипрел форте). Изучение влияния этих препаратов на водно-электролитный обмен или не проводилось, или было отмечено отсутствие такого влияния, или отмечено минимальное влияние по снижению концентрации калия в плазме крови.
По данным, полученным на основе анализа научной литературы О.Д.Остроумовой и соавт. [ 15], частота развития нежелательных эффектов составила 4,8%, (на основе данных , полученных о 1585 пациентах, получавших нолипрел). Препарат хорошо переносится, частота отмены препарата сопоставима с плацебо — 2,4%. Глюкоза крови, липиды, электролиты оставались стабильными в течение 3 и 15 месяцев. Во всех клинических исследованиях частота гипокалиемии (калий ниже 3,4 ммоль/л) через 12 недель лечения составила 2%, среднее снижение уровня калия при лечении нолипрелом составило 0,1 ммоль/л [15].
По данным Р.Г.Оганова и соавт. , среди многих зарегистрированных фиксированных комбинаций особое место занимает препарат нолипрел. Принципиальным отличием этого препарата от других комбинированных препаратов является использование его компонентов в значительно более низких, чем применяемых в виде монотерапии, дозах: периндоприл 2 мг ( против 4-8 мг) и индапамид 0,625мг ( против 2, 5 мг). Уровень калия в первые 3 месяца терапии нолипрелом снизился с 4,46 до 4,32 ммоль/л (р <0,01). Т.е мягкий диуретический эффект индапамида сочетается с калий-сберегающим действием периндоприла [ 16,17].
По данным Ю.М.Лопатина и соавт., при лечении нолипрелом — форте (фиксированная комбинация 4 мг периндоприла и 1,25 мг индапамида) уровни калия и натрия плазмы статистически значимо не изменились по сравнению с исходными показателями. Первоначальная концентрация калия равнялась в среднем 4,2 ммоль/л а через 3 и 6 месяцев лечения — 4,1 и 4,2 моль/л соответственно. Обращает на себя внимание тот факт, что в процессе 6-месячной терапии ни у
53
■Ф—
Российский кардиологический журнал № 1 (69) / 2008
Таблица 2
Влияние арифона ретард на концентрацию калия в сыворотке крови в разные периоды от начала лечения [1]
Арифон-ретард 1,5 мг Неделя 0 % Неделя 6 % Неделя 52 %
n (все больные) 206 200 128
n (К+ <3,4 ммоль/л (%) 0 0 19 9,5 3 2,3
одного пациента содержание калия в плазме не было ниже 3,7 ммоль/л[18].
В других работах, посвященных изучению нолип-рела и нолипрела форте динамика концентрации натрия и калия в плазме крови не изучалась, однако выраженных клинических признаков гипокалиемии отмечено не было [19-20].
Способность индапамида и индапамида ретард вызывать развитие гипокалиемии по данным «Досье», основанных на данных зарубежных исследований [ 21-23].
В «Досье» указывается, что индапамид в дозе 1,5 мг обеспечивает оптимальный водно-электролитный баланс. Тройным перекрестным способом, с назначением плацебо 18 здоровым лицам обнаружили, что в течение 24 часов арифон ретард 1,5 мг оказывал достоверно меньший диуретический, натрийуретичес-кий и калийуретический эффект, чем арифон 2,5 мг [1].
Частота развития гипокалиемии после приема препарата оценивалась на 4-й и 6-й неделе. Отмечалось снижение концентрации калия в сыворотке крови на 0,3-0,2 ммоль/л.
Этот временной интервал был выбран для увеличения точности и достоверности исследования. Известно, что наиболее сильно концентрация калия в сыворотке крови на фоне приема диуретиков изменяется через 4-6 недель. Со временем развиваются определенные компенсаторные реакции, которые восстанавливают нормальный уровень калия [1].Следовательно, 4-6 недель — период, когда содержание калия максимально изменено и на этом фоне можно легко сравнить действие двух препаратов. По окончании этого периода уровень калия постепенно восстанавливается, что и показано в табл.2[1].
Арифон ретард гораздо реже приводил к развитию гипокалиемии, нежели арифон.
Этот результат не зависел от критериев и способов оценки содержания калия в сыворотке крови. На 4-й
неделе лечения арифоном ретард процент больных, у которых концентрация калия в результате лечения снижалась до цифр < 3,4; < 3,2 и < 3 ммол/л, был значительно ниже, чем при лечении арифоном ( в 2,8 -3 раза), а процент больных, нуждающихся в восполнении утраченного калия(<3,5 ммол/л), был в 3 раза ниже при лечении арифоном ретард, нежели при лечении арифоном.
В табл. 3 показана частота развития гипокалиемии на четвертой неделе приема препаратов и количество больных, которым назначали препараты калия [1].
Частота развития гипокалиемии на шестой неделе приема препаратов и количество больных, которым назначали препараты калия, были близки к таковым на 4-й неделе лечения (табл. 4) [1].
Арифон-ретард в дозе 1,5 мг эффективен и безопасен у пожилых больных с АГ; практически не влияет на метаболические процессы в организме ( арифон увеличивал концентрацию мочевой кислоты на 51 ммоль/л; арифон ретард — на 34 ммоль/л. Глюкоза, холестерин сыворотки крови, креатинин практически не изменялись при длительной терапии арифо-ном-ретард [1]. При назначении арифона ретард отмечалась лучшая переносимость, а , гипокалие-мия(менее 3,4 ммоль/л) развивалась в меньшем проценте случаев(3%) по сравнению с 22% при использовании арифона( р=0,44) и меньшее количество больных нуждалось в дополнительном назначении препаратов калия ( 7% по сравнению с 24%; р=0,05).
В разделе «Досье» « Побочные действия», указано, что большинство побочных эффектов, связанных с изменениями клинических и лабораторных показателей, являются дозозависимыми. Тиазидные диуретики, к которым относится и индапамид, имеют следующие побочные действия( коснемся лишь гипокалиемии).
Уменьшение содержания калия и гипокалиемия, особенно выраженная у больных из группы повышенного риска
Таблица 3
Частота развития гипокалиемии на четвертой неделе приема препарата (различия между сравниваемыми группами статистически достоверны [1]
Препарат Арифон 2,5 мг Арифон-ретард 1,5 мг
Количество больных 59 57
Количество больных с уровнем калия в сыворотке крови:
<3,4 ммоль/л (%) 17 (29%) 6 (11%)
<3,2 ммоль/л (%) 9 (15%) 3 (5%)
<3,0 ммоль/л (%) 1 (2%) 0 (0%)
Количество больных, получавших препараты калия 15(25%) 5(9%)
54
-е-
Таблица 4
Частота развития гипокалиемии на шестой неделе приема препарата (различия между сравниваемыми группами статистически достоверны) [1]
Препарат Арифон 2,5 мг Арифон-ретард 1,5 мг
Количество больных с уровнем калия в сыворотке крови:
<3,4 ммоль/л (%) 50 (24%) 19 (9,5%)
<3,2 ммоль/л (%) 18(9%) 7 (3,5%)
<3,0 ммоль/л (%) 7 (3%) 3(1,5%)
Количество больных, получавших препараты калия 55(27%) 28 (24%)
При проведении клинических исследований ин-дапамида в дозе 1,5 мг у некоторых больных наблюдалось снижение содержания калия в крови после 4-6 недель приема препарата: калий сыворотки крови снижался до уровня менее 3,4 ммоль/л у 10 % исследуемых и менее 3,2 ммоль/л — у 4% исследуемых. Через 12 недель приема препарата снижение уровня калия в сыворотке крови в среднем составило 0,23 ммоль/л. Как указано в «Досье», индапамид ретард в дозе 1,5 мг/сутки не увеличивает величину суточного диуреза, поэтому мы можем предположить, что препарат обладает изолированным калийуретическим действием, что может приводить к гипокалиемии.
Взамимодействие с другими лекарственными препаратами — в частности, с калий-сберегающими диуре-тиками(амилорид,спиронолактон, триамтерен).
Клинические исследования арифона ретард показали, что в 65% случаев его можно применять в виде монотерапии для достижения желаемого уровня артериального давления. Однако в ряде случаев целенаправленно или вынужденно приходится применять этот препарат с другими лекарственными препаратами. Когда имеет место снижение уровня калия в крови показано назначение калий-сберегающего диуретика [1].
Однако прием арифона с калий-сберегающим препаратом полностью не исключает возможность развития гипокалиемии, а при почечной недостаточности и при сахарном диабете возможно развитие ги-перкалиемии. Считают, что такая комбинация оправдана в редких случаях, когда развивается гипокалие-мия, и при этом необходим контроль концентрации калия в сыворотке крови. Рекомендуется постоянно следить за содержанием калия в сыворотке крови и, по возможности, регистрировать ЭКГ [1].
Противоаритмические препараты
В рандимизированных клинических исследованиях с применением плацебо под наблюдением находилось 700 больных артериальной гипертензией. На фоне приема арифона ретард не было отмечено появления аритмий.
Антиаритмические препараты, обладающие арит-могенным действием: антиаритмические препараты 1а класса (хинидин,гидрохинидин,дизопирамид), амио-
дарон,бретилиум,соталол.При совместном назначении препаратов этой группы с арифоном ретард возможно появление нарушений ритма сердца, в частности, пароксизмальной тахисистолической аритмии. Предрасполагающими факторами являются гипока-лиемия, брадикардия и удлиненный интервал Q-T [1]. У таких больных рекомендуется предупреждать появление и своевременно устранять гипокалиемию, а также следить за изменениями длительности интервала Q-T на ЭКГ. При возникновении параксизмальной тахисистолической аритмии не следует назначать антиаритмические ипрепараты (электрокардиостимуляция). Вышеизложенное относится и к назначению совместно с индапамидом ретард неантиаритмических средств, способствующих возникновению аритмий( эритромицин, винкамин и др)[1]. На вероятность удлинения Q-T на ЭКГ и на потенциальную возможность развития тахикардии типа «пируэт» при лечении индапамидом и другими тиазидными и тиазидоподоб-ными диуретиками указывает, по результатам анализа литературных данных по данному вопросу, известный исследователь диуретиков Б.А. Сидоренко [14]. По данным С.П.Голицына, условная разница безопасности интервала Q-T соответствует примерно 500-550 мс ; за пределами этой величины можно говорить уже о приобретенном синдроме удлиненного интервала Q-T, [24]. Характерным и специфичным проявлением этого состояния является полиморфная желудочковая тахикардия типа "torsade de pointes" или, как ее еще называют, «пируэт», которая относится к злокачественным аритмиям и которая может трансформироваться в фибрилляцию желудочков [24,25].
Таким образом, гипокалиемия и удлинение интервала Q-T встречаются при лечении ТД и ТПД и могут приводить к злокачественной аритмии типа «пируэт» с последующей фибрилляцией желудочков.
Сердечные гликозиды
Гипокалиемия способствует проявлению токсического действия сердечных гликозидов. Следует контролировать уровень содержания калия в сыворотке крови и при необходимости проводить его коррекцию. Особую осторожность следует соблюдать при совместном приеме арифона ретард и сердечных гликозидов. Рекомендуется пользоваться слабитель-
55
è—
Российский кардиологический журнал № 1 (69) / 2008
ными, не стимулирующими моторику кишечника (препараты, размягчающие каловые массы, слабительные с осмотическими свойствами, препараты, увеличивающие объем кишечного содержимого). Такая же тактика применяется и в отношении других препаратов, обладающих гипокалиемическим действием (глюкокортикоиды при приеме внутрь, минералкортикоиды, слабительные, стимулирующие перистальтику кишечника) [1].
Таким образом, данные фирмы — производителя ("Лаборатория Сервье", Франция) свидетельствуют о том, что при назначении арифона в дозе 2,5 мг в 22% Литература
1. Арифон ретард.( индапамид 1,5 мг). Научное досье. Фармацевтическая группа Сервье.
2. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю. Результаты фармакоэпидемио-логического исследования артериальной гиперотонии в России (Пифагор). : Сб. научных трудов кафедры клинической фармакологии / Под ред. Ю.Б.Белоусова и М.В. Леоновой.— М.: Реглант, 2004.--Вып.З. с.63-73.
3. Сидоренко Б.А.,Преображенский Д.В.,БатыралиевТ.А.,Пер-шуков И.В. и др. Место диуретиков в лечении хронической сердечной недостаточности. Ч.1 // Кардиология.2005, №8, с.76-83.
4. Мартынов А.И.,Терновой С.К.,Остроумова О.Д.и др. Особенности изменения растяжимости аорты у пожилых больных на фоне длительной терапии различными классами гипотензивных препаратов (по данным магнито— резонансной томографии)// Кардиология 2002,35,с.19-25.
5. Чазова И.Е. Мычка В.Б. Открытая, многоцентровая рандомизированная научно-практическая программа МИНОТАВР: промежуточный анализ результатов//Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006,№5(2), с. 81-88..
6. ЧазоваИ.Е., Мычка В.Б. Пациенты с метаболическим синдро-мом-эффективность и переносимость Арифона ретард в лечении артериальной гипертонии. Исследование МИНОТАВР. 2006, апрель.
7. Тронина О.А., Гендлин Г.Е.. Сторожаков Г.Е. Исследование частоты АГ и эффективности гипотензивной терапии тиази-доподобным препаратом с диуретическим эффектом арифо-ном-ретард у пациентов после АТП// Сердце 2006, том 5, №4 с. 204-208.
8. Кутищенко Н.П., Якусевич В.В., Деев А.Д. и др. Терапия артериальной гипертонии I и II степени. Оценка терапевтической эквивалентности дженерика индапамида в сравнении с обычной и ретардированной формой оригинального препарата// Справочник поликлинического врача, 2006,№5. с.33-37.
9. Марченко И.В., Чаляби Т.А., Брель У.А. и др. Влияние различных дженериков индапамида на суррогатные точки при лечении артериальной гипертензии у лиц пожилого возраста.// Сердце. 2007,том 6,№3 (35), с.150-153.
10. Mironneau J. Indapamide — indusel inhibition of calcium movement in smoos muscle// Am J Hypertens 1988;84: Suppl 1B;10-14
11. Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А., Железных Е.А. Динамика абсолютного и относительного сердечно-сосудистого риска у больных с артериальной гипертензией при лечении индапа-мидом// Кардиология.2001,№10, с42-44.
12. Некрасова А.А. Когда и как использовать тиазидные и тиази-доподобные диуретики в лечении больных артериальной гипертонией (дискуссия)// Сердечная недостаточность 2005, т. 5, №4, с. 152-154.
13. Пребраженский Д.В.,Сидоренко Б.А., Романова Н.Е. и др.
случаев отмечается гипокалиемия, при лечении ари-фоном ретард последняя имеет место в 10% случаев. Это значительно чаще, чем отмечено в российских научных исследованиях по данному вопросу, и позволяет делать выбор диуретика при лечении АГ в пользу арифона ретард.
В заключение мы хотим выразить благодарность фармакологической группе Сервье за объективную информацию о производимых ее фирмой препаратах - арифоне и арифоне ретард — в частности, о способности названных препаратов вызывать гипокалиемию.
Клиническая фармакология основных классов антигипертен-зивных препаратов//Consilium medicum 2000, Т. 2, №3. с. 99-127.
14. Преображенский Д.В„Сидоренко Б.А„ Шатунова К.М. Диуретики б лечении артериальной гипертензии: место гидрохлорти-азида // Артериальная гипертензия. Репринт, 2005.С 3-7,
15. Остроумова О.Д.,Сергеев В.А., Сергеева Т.Е. Нолипрел — первая фиксированная низкодозовая крмбинация для лечения артериальной гипертензии// Российский медицинский журнал, 2001,№6, с.74-80.
16. Оганов Р.Г.,Небиеридзе Д.В. Клиническая эффективность но-липрела при лечении артериальной гипертонии. Основные результаты исследования ЭТАЛОН// Кардиология 2004,№3, с.66-69.
17. Оганов Р.Г.,Небиеридзе Д.В., Калинина А.М. Лечение артериальной гипертензии б амбулаторной практике. Основные результаты Российского многоцентрового исследования НОКТЮРН. Проспект фирмы «Сервье».
1S. Лопатин Ю.М., Капланов Т.Д., Иваненко В.В. и др. Влияние фиксированной комбинации периндоприла и индапамида на ремоделирование сердца и сосудов у пациентов с артериальной гипертонией// Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2005, №4(1), с. 20-25.
19. Андреева О.Н., Корочкин И.М. Речнова Н.П.и др. Оценка эффективности, безопасности комбинированного применения периндоприла и индапамида б низких дозах у больных с артериальной гипертонией б сочетании с метаболическим синдромом// Кардиоваскулярная профилактика и терапия,2005, №4(3),с. 46-52.
20. Тронина О.А., Гендлин Г.Е.. Сторожаков Г.Е. Современные аспекты комбинированной антигипертензивной терапии. Использование фиксированной низкодозовой комбинации пе-риндоприла/индапамида(нолипрел) с точки зрения доказательной медицины// Сердце 2006,том5,№6,с.319-323.
21. Asmar R., Safar M, Guez D et al. Benefice therapeutique d' une faible dose d'indapamide: resultats d'une etude europeenne controlee tn double aveugle contre placebo// Arcb Mal Coeur, 1995;SS:10S3-10S7.
22. Asmar R., Safar M, Guez D et al. Comparaison du ratio effi-cacite/acceptbilite d'indapamide 1,5 a liberation ralentie a inda-pamide 2,5 mg a liberation immediate// Arcb Mal Coeur, 1994; 87 (spetial issue):60.
23. Safar M. Dossier d' Expertise Clinique.Paris,Franse;1994.)
24. Голицын С.П. Савельева И.В., Бакалов С.А. Лечение больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца: возможности и ограничения// Кардиология 1998,№10, с. 67-76.
25. Jackman W.V., Friday K.J., Anderson J.L. et al. The long QT syndromes; critical review, new clinical observations and unifying hypoth-esis// Progress Cardiovasc. Dis. 1998,31:115-172.
Поступила 4/11-2007
