CC BY
134Диуретики и развитие гипокалиемии
^ о о
у больных артериальной гипертониеи: одинакова ли безопасность оригинальных и генерических препаратов?
Ю.М. Лопатин
В клинической практике врачи нередко обращают внимание на то, что одно и то же химическое вещество, произведенное в виде лекарства различными фармацевтическими компаниями, проявляет себя по-разному. Из личных наблюдений врачей формируется мнение об эффективности действия существующих на фармацевтическом рынке препаратов, частоте нежелательных побочных явлений при их приеме. Так как не очень многие из производителей дженериков отслеживают нежелательные явления своих препаратов, более того, порой не спешат указать в инструкции по применению все выявленные в результате клинических исследований оригинального препарата нежелательные явления, ответственность за побочные реакции возлагается на оригинальный препарат.
Ю.Б. Белоусов, С.К. Зырянов. Дженерики или бренды: pro et contra [1]
Вопросы сравнения и противопоставления оригинальных препаратов и их воспроизводимых копий (генери-ков) в условиях, когда многие пациенты с артериальной гипертонией (АГ) ориентированы на лечение более дешевыми лекарственными средствами, имеют огромное значение для ежедневной клинической практики. В этой связи каждый практикующий врач, принимая решение назначить гене-рик, должен быть абсолютно уверен в его фармацевтической, биологической и особенно терапевтической эквивалентности оригинальному препарату. Более того, врач должен быть в полном объеме вооружен информацией о профиле безопасности оригинальных и генерических препаратов, а также о мерах по предупреждению или устранению возможных побочных эффектов. При всей очевидности этих позиций, к сожалению, следует признать, что они, как правило, не реали-
Юрий Михайлович Лопатин -
докт. мед. наук, профессор, Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоградский областной кардиологический центр.
зуются в реальной клинической практике.
Уже традиционной стала точка зрения о том, что гипокалиемия, развивающаяся вследствие приема высоких доз тиазидных диуретиков, повышает риск возникновения желудочковых аритмий и внезапной остановки сердца у больных АГ. Подтверждением такой точки зрения стали результаты исследования Э.Э. З^соуюк в! а1. [2], в котором было показано, что высокие дозы тиазидных диуретиков (100 мг/сут) по сравнению с низкими дозировками (25 мг/сут) повышают риск внезапной коронарной смерти в 3,6 раза. По данным другого исследования (МЯР!Т) прием высоких доз (50-100 мг/сут) диуретиков больными АГ, имеющими исходные изменения на ЭКГ, сопровождается повышением риска внезапной коронарной смерти в 2,4 раза [3]. Примечательно, что мета-анализ 18 рандомизированных плаце-боконтролируемых исследований, выполненный В.М. Рва1у в! а1. [4], показал преимущества низких дозировок диуретиков в сравнении с высокими в отношении снижения риска развития ИБС.
Однако простое сопоставление высоких и низких доз диуретических препаратов (последние, как правило, и используются для лечения АГ) потенциально может создать у практикующего врача иллюзию избыточной безопасности низких дозировок(в том числе и малой вероятности развития гипокалиемии). Действительно, насколько безопасными можно считать низкие дозы диуретиков, если и они могут обусловливать гипокалиемию у пациентов с АГ? Отвечая на этот вопрос, L.V. Franse et al. провели повторный анализ данных 4126 пожилых пациентов с АГ, принимавших участие в исследовании SHEP [5]. В 5-летнем рандомизированном плацебоконтро-лируемом исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) оценивалась эффективность антигипертензивной терапии тиази-доподобным диуретиком хлорталидо-ном у пациентов с изолированной систолической артериальной гипертензи-ей. В качестве целевого было обозначено систолическое АД <160 мм рт. ст. или его снижение >20 мм рт. ст. В группе активного лечения терапия начиналась с приема 12,5 мг хлорталидона в
день. Для достижения целевого АД доза препарата могла удваиваться. Вторым шагом для достижения обозначенного уровня АД считалось добавление атенолола (25 мг/сут), а в случае его непереносимости - резерпина 0,05 мг/сут. При необходимости доза этих препаратов могла удваиваться. Во время второго визита больным АГ, имевшим уровень калия в плазме <3,5 ммоль/л, к терапии добавлялись препараты калия. Было установлено, что к концу первого года лечения прием хлорталидона вызывал достоверное по сравнению с плацебо снижение уровня калия в плазме крови у больных АГ. При этом в группе активного лечения риск любых сердечно-сосудистых событий, коронарных событий и инсультов был, соответственно, на 51, 55 и 72% ниже у пациентов с АГ, имевших нормальный уровень калия в сыворотке крови, по сравнению с больными, у которых была отмечена гипокалиемия. В заключение своего анализа L.V. Franse et al. подчеркнули важность контроля уровня калия в плазме крови у больных АГ, находящихся на терапии низкими дозами диуретических препаратов [5].
Иными словами, практикующий врач всегда должен быть готов к вероятности возникновения гипокалиемии при назначении диуретических препаратов больным АГ, тем более что определение уровня калия в крови входит в число обязательных методов исследования при АГ (Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии Всероссийского научного общества кардиологов, 2001). Следует подчеркнуть и тот факт, что, согласно приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации № 4 от 24.01.2003 г., медицинские учреждения должны организовывать работу по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии (в том числе и проводить лабораторные исследования) в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов 2001 г.
К каким последствиям может привести невыполнение рекомендаций по
определению уровня калия в крови у больных АГ и как это может отразиться на представлениях практикующих врачей о безопасности оригинальных и генерических препаратов? В качестве примера рассмотрим последствия развития гипокалиемии вследствие приема тиазидоподобного диуретика индапамида (индап, PRO.MED.CS Praha a.s., Чехия).
Больная С.Т.П., 50 лет, поступила в кардиологическое отделение Волгоградского областного кардиологического центра с жалобами на частые перебои в работе сердца, неритмичное сердцебиение, головную боль, головокружение, слабость. На протяжении последних 15 лет страдает АГ, однако только в последние два года регулярно принимает антигипертензивные препараты (ингибиторы АПФ и антагонисты кальция). За 11 дней до госпитализации в схему лечения был включен индап 2,5 мг в сутки. Предварительной оценки уровня электролитов в плазме крови проведено не было. Уже в первые сутки приема индапа пациентка почувствовала перебои в работе сердца, которые в последующем приобрели постоянный характер. При обращении в поликлинику кардиологического центра при электрокардиографическом исследовании зафиксирована паро-ксизмальная полиморфная двунаправленная желудочковая тахикардия, что и послужило основанием для госпитализации по экстренным показаниям. При поступлении состояние больной было расценено как тяжелое. На ЭКГ в моменты синусового ритма - бради-кардия, продолжительность интервала QT - 0,80 с. Уровень калия в плазме крови - 1,1 ммоль/л. При мо-ниторировании ЭКГ регистрировались политопная желудочковая экстрасис-толия, рецидивирующая двунаправленная желудочковая тахикардия, переходящая в фибрилляцию желудочков. Дважды в связи с остановкой сердечной деятельности проводились реанимационные мероприятия. Уже при поступлении было высказано предположение о наличии у больной первичного гиперальдостеронизма, симптоматической артериальной ги-
пертензии, что в дальнейшем получило свое подтверждение. После стабилизации состояния больная была переведена в отделение эндокринологической хирургии.
Данный клинический пример характеризуют ряд очень важных обстоятельств. Первое: у лечащего врача, осуществлявшего наблюдение за больной в амбулаторных условиях, отсутствовала настороженность в отношении возможного развития побочных эффектов (гипокалиемии) при проведении лечения больных АГ диуретиками. Второе: элементарное невыполнение лечащим врачом стандарта обследования больных АГ (определение уровня электролитов в плазме крови) привело к недооценке состояния пациентки, а терапия инда-пом вызвала появление угрожающих жизни нарушений ритма сердца. При этом следует подчеркнуть, что признаки нарушения ритма сердца появились уже через день приема инда-па. Третье: угрожающие жизни нарушения ритма сердца, возникшие в ответ на прием индапа, потенциально могли развиться и при назначении оригинального препарата, а значит информация о побочных эффектах и мерах безопасности должна сопровождать не только оригинальный, но и генерический препарат. Следует признать, что в одних и тех же справочных руководствах информация о побочных эффектах и профиле безопасности оригинального индапамида и генерических препаратов подается в разном объеме. Четвертое: у лечащих врачей, осуществлявших лечение больной в стационарных условиях, сформировалось стойкое убеждение как в отношении оригинального инда-памида, так и генерических копий, что индапамид часто вызывает развитие гипокалиемии. Это определило низкую частоту назначения препаратов индапамида в их последующей клинической практике.
Последнее обстоятельство стало поводом для проведения сравнительной оценки клинической эффективности, переносимости, влияния на суточный профиль АД и уровень электроли-
Способ применения и дозы ряда генерических препаратов индапамида, приведенные в Энциклопедии лекарств РЛС 2003 г.
Индап (PRO.MED.CS Praha a.s., Чехия
капсулы 2,5 мг
Внутрь, по 2,5 мг 1 раз в сутки (утром).
Веро-Индапамид (Верофарм, РФ)
таблетки 2,5 мг
Внутрь, не разжевывая, однократно (утром) - 2,5 мг/сут. При недостаточном терапевтическом эффекте после 4-8 нед лечения дозу препарата не рекомендуется повышать. Вместо увеличения дозы следует назначить другой антигипер-тензивный препарат недиуретического действия. Препарат можно использовать как в виде монотерапии, так и в комплексной терапии (доза Веро-Индапа-мида не должна превышать 2,5 мг/сут).
тов в плазме крови оригинального и генерических препаратов индапамида у больных АГ, о чем было сообщено ранее [6]. В перекрестном слепом исследовании было отмечено, что при однократном приеме Арифона (Servier, Франция), индапа (PRO.MED.CS Praha a.s., Чехия) и индапамида (Hemofarm, Югославия) Арифон обладал наиболее выраженной антигипертензивной активностью, и при этом он оказывал наименьшее влияние на вариабельность АД в течение суток и в дневные часы. При приеме индапа и индапамида вариабельность АД значительно увеличивалась. Более того, после приема Арифона гипотензивный эффект наблюдался уже в первые часы и сохранялся на протяжении 24 ч, тогда как при приеме индапа и индапамида выраженный гипотензивный эффект отмечался через 6 и 12 ч соответственно и существенно уменьшался к 24 ч. Кроме того, снижение АД в ответ на прием индапа сопровождалось увеличением частоты сердечных сокращений. Примечательно, что в дальнейшем в открытом сравнительном рандомизированном исследовании было установле-
Индапамид (ИетоТагт, Югославия)
таблетки 2,5 мг
Внутрь, однократно, утром - 2,5 мг (при недостаточном гипотензивном эффекте после 2 нед лечения дозу увеличивают до 5-7,5 мг/сут). Максимальная суточная доза - 10 мг (в 2 приема в первой половине дня). Препарат можно использовать как в виде монотерапии, так и в комплексной терапии.
Памид (CTS Chemical Industries Ltd.,
Израиль) таблетки 2,5 мг
Внутрь (утром); при гипертензии начальная суточная доза -1,25 мг, через 4 нед можно увеличить до 5 мг
но, что в отличие от Арифона (Servier, Франция) 3-4-недельная терапия ин-дапамидом (Hemofarm, Югославия) вызывала достоверное снижение уровня калия в плазме крови у больных АГ.
Приведенные выше данные заставляют не только задуматься о потенциальной неравнозначности оригинального и генерических препаратов индапамида, но и по-новому взглянуть на разноречивость информации, сопровождающей эти лекарственные средства. Обратимся к Энциклопедии лекарств Регистра лекарственных средств России (РЛС). В предисловии к 10-му юбилейному изданию Энциклопедии лекарств РЛС 2003 г. указано, что 81% специалистов здравоохранения и 88% врачей общей практики используют справочники серии РЛС при назначении лекарств. Возникает вполне закономерный вопрос, почему информация о рекомендуемых дозах генерических препаратов индапамида существенно отличается в зависимости от фирмы-производителя (таблица).
Представляется вполне очевидным, что в этих условиях у практикующего врача может сложиться мнение о
неравнозначности даже генерических препаратов индапамида. Конечно, в этой ситуации практикующий врач обратится к информации, сопровождающей оригинальный препарат индапа-мид (Арифон, Арифон ретард, Servier, Франция), обнаружив при этом, что Арифон следует назначать в дозе 2,5 мг/сут (она же максимальная суточная доза), а Арифон ретард - в дозе 1,5 мг/сут. Еще более странным выглядит принцип подачи информации о побочных эффектах (в том числе и о ги-покалиемии) и о мерах безопасности, подробное описание которых можно встретить при знакомстве с оригинальным препаратом (Арифон, Арифон ретард), но не с генерическими препаратами. При этом следует подчеркнуть, что противопоставление оригинального и генерических препаратов индапамида на самом деле касается только дозировки 2,5 мг, а не 1,5 мг (в настоящее время на российском фармацевтическом рынке присутствует только оригинальный препарат в дозе 1,5 мг - Арифон ретард). Примечательно, что по антигипертен-зивной эффективности Арифон ретард (1,5 мг) эквивалентен 2,5 мг Арифона, однако при этом значительно реже вызывает развитие гипокалиемии [7, 8].
К сожалению, мы не располагаем однозначными ответами на вопрос о равной безопасности оригинального и генерических препаратов индапами-да, однако уже сейчас следует задуматься о правомочности расхожей фразы, сопровождающей генеричес-кие лекарственные средства: "Это то же самое, что и оригинальный препарат, но только дешевле". Поэтому нельзя не согласиться с мнением Ю.Б. Белоусова и С.К. Зырянова [1] о том, что для доказательств терапевтической эквивалентности оригинальных и генерических препаратов требуется проведение клинических исследований генерического препарата среди больных, проведение сравнительных клинических исследований оригинального препарата и генерика среди больных, а также изучение профиля безопасности генерика. Если проведение таких исследований в на-
стоящее время не является обязательным (и это притом, что на российском фармацевтическом рынке доля генериков составляет от 78 до 95%), то, к сожалению, надо признать как факт, что вопрос о терапевтической эквивалентности генерических препаратов часто остается открытым.
По-видимому, для России давно назрела необходимость организации специальных клинических исследований по сравнению оригинальных и ге-нерических препаратов и получению или неполучению доказательств их те-
рапевтической эквивалентности (в том числе и диуретиков у больных АГ). В противном случае и врач, и пациент могут столкнуться с ситуацией, когда потребность в терапии побочных эффектов приведет к такому удорожанию лечения, которое полностью устранит ценовые преимущества генери-ческих препаратов.
Список литературы
1. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К. // Качественная клиническая практика. 2003. № 2. С. 95.
2. Siscovick D.S. et al. // N. Engl. J. Med. 1994. V. 330. P. 1852.
3. Multiple Risk factor Intervention Trial Research Group. Multiple risk factor intervention trial: risk factor changes and mortality results // JAMA. 1982. V. 248. P. 1465.
4. Psaty B.M. et al. // JAMA. 1997. V. 277. P. 739.
5. Franse L.V. et al. // Hypertension. 2000. V. 35. P. 1025.
6. Петров В.И. и др. // Артериальная ги-пертензия. 2001.№ 1. С. 37.
7. Ambrosioni E. et al. // J. Hypertens. 1988. V. 16. P. 1677.
8. Mallion J.M. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. V. 32. P. 673. *
Продолжается подписка на научно-практический журнал
"Атмосфера. Кардиология"
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 44 руб., на один номер - 22 руб. Подписной индекс 81609.
Легкое —- ■ ■
СЕРДЦЕ
jF. ■ iiV :iL.,vi -- ОЕЛьйДь
A
ГТШЖА В "ЖH!i'L
п. ÏUCÏ?
Научно-популярный журнал "Легкое СЕРДЦЕ" -
это журнал для тех, кто болеет, и не только.
Издание предназначено для людей, болеющих сердечно-сосудистыми заболеваниями и желающих больше узнать о своем недуге. В журнале в популярной форме для больных, а также их родственников и близких рассказывается об особенностях течения различных сердечно-сосудистых заболеваний, современных методах лечения и лекарствах, мерах профилактики, методах самоведения и самонаблюдения на фоне постоянного контроля со стороны доктора. Журнал также будет интересен здоровым людям, заботящимся о своем здоровье и интересующимся достижениями современной медицины.
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год.
Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать"-30 руб., на один номер - 15 руб. Подписной индекс 81611.
Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Пульмонология и аллергология"
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 66 руб., на один номер - 33 руб. Подписной индекс 81166.
Журнал "ПСТМП и АЛЛЕРГИЯ" -
это журнал для тех, кто болеет, и не только для них. Всё о дыхании и аллергии
В журнале в популярной форме для больных, их родственников и близких рассказывается об особенностях течения бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний, современных методах лечения и лекарствах.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода - 30 руб., на один номер - 15 руб. Подписной индекс 45967 в каталоге "Роспечати" в разделе "Журналы России".
