CC BY
110
ДИУРЕТИКИ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНзИИ: АНГЕЛЫ И ДЕМОНЫ
Недогода С. В.
В работе приводится сравнение данных исследований по влиянию антигипер-тензивных препаратов из класса диуретиков по влиянию на различные клинические показатели у больных с артериальной гипертензией: жесткость сосудов и конечные точки, гипотензивный эффект, органопротекцию и уровень калия, а также метаболические эффекты
Российский кардиологический журнал 2013, 3 (101): 62-66
Ключевые слова: артериальная гипертензия, диуретики, индапамид-ретард, сравнительный анализ.
Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, Россия. Недогода С. В. - д. м.н., проф., зав.кафедрой терапии и эндокринологии.
Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): nedogodasv@rambler.ru
ГХТЗ - гидрохлортиазид, ИБС - ишемическая болезнь сердца, иАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, ХСН - хроническая сердечная недостаточность, АД - артериальное давление, СМАД - суточное монитори-рование АД, САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое артериальное АД, ИСАГ - изолированная систолическая артериальная гипертония, ПАД -пульсовое АД, ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка, ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка, СПВ - скорость пульсовой волны, МАУ - микроальбуминурия, СД - сахарный диабет, ХС - холестерин, ТГ - триглицериды, МС - метаболический синдром.
Рукопись получена 13.05.2013 Принята к публикации 16.05.2013
Сегодня диуретики являются одним из наиболее дискутабельных классов антигипертензивных препаратов. Достаточно сказать, что в последних британских рекомендациях NICE они утратили позиции в качестве препаратов первой линии при лечении артериальной гипертензии. Причем в значительной мере это произошло в связи с выявленной низкой антигипертензивной активностью, высоким диабето-генным и гипокалиемическим потенциалом гидро-хлортиазида (ГХТЗ) [1].
Практически сразу, как только в широкой клинической практике стали использовать ГХТЗ и хлорта-лидон, предпринимались попытки выбрать среди них лучший диуретик. Несколько позднее ГХТЗ стали сравнивать с индапамидом. В настоящее время такое прямое и опосредованное сравнение стало особенно актуальным в связи с тем, что компрометация ГХТЗ бросает тень на все диуретики, причем и те, которые имеют принципиальные отличия от него — индапа-мид и хлорталидон [2].
В этой связи представляется важным для практического врача представить систематизированный сравнительный анализ эффективности, органопро-текции и безопасности применения различных диуретиков при артериальной гипертензии.
Арифон ретард Тиазид Лизиноприл
(ОР, 95%ДИ) (ОР, 95%ДИ)
Общая смертность 0,79 (0,82) 1,31 1,14
(0,65-0,95) (0,75-2,27) (0,65-2,27)
Сердечно-сосудистая 0,77 (0,75) 1,17 1,09
смертность (0,60-1,01) (0,64-2,14) (0,58-2,03)
Не сердечно-сосудистая 0,81 2,20 1,48
смертность (0,62-1,06) (0,51-8,51) (0,35-6,21)
Смертельный+ 0,70 0,34 0,61
несмертельный инсульт (0,49-1,01) (0,13-0,85) (0,29-1,31)
Рис. 1. HYVET против HYVET-PILOT.
Влияние на жесткие конечные точки
Данные о наличии различий между диуретиками по влиянию на конечные точки противоречивы [3, 4].
Однако очень редко вспоминают о том, что ГХТЗ, как минимум в двух крупных исследованиях, повышал риск сердечно-сосудистой смертности и ишеми-ческой болезни сердца (ИБС) по сравнению с плацебо и обычной терапией [5, 6].
В исследовании Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) участвовало 12 866 пациентов, которые получали обычную антигипертензивную терапию (реальная клиническая практика) или ГХТЗ или хлорталидон, которые назначались по усмотрению врача. В группе, пациентов, которые получали ГХТЗ, смертность была на 16%, а частота ИБС на 44% выше по сравнению с обычной терапией. В то же время на фоне терапии хлорталидоном имело место снижение смертности на 41% и частоты ИБС на 58% по сравнению с обычной терапией. Более того, нефатальные сердечно-сосудистые события, инфаркт миокарда встречались достоверно реже у пациентов, получавших хлорталидон по сравнению с ГХТЗ (соответственно p=0,0017 и p=0,0001; p=0,0103). В этой связи Data Safety Monitoring Board (структура, отвечающая за безопасность исследования в соответствии со стандартами GCP) рекомендовал перевести пациентов с ГХТЗ на хлорталидон. После этого перевода было выявлено достоверное снижение риска ИБС на 28% (p<0,04) [7, 12].
В Oslo Hypertension Study участвовало 785 лиц, получавших диуретик (95% получали ГХТЗ) или плацебо. Смертность от ИБС через 10 лет — 14% против 3% (p<0,01), соответственно на ГХТЗ и плацебо. При том, что ГХТЗ снизил артериальное давление (АД) на 17/10 мм рт.ст. (больше, по сравнению с плацебо), смертность на классическом тиазидном диуретике была почти в 5 (!) раз выше [13, 15].
■е
я
-10 -15 -20 -25
Ё
а
о
и
m
3
н &
R £
□ СДЦ □ ДАД
и
о а
R
О
Baguet JP et а1., 0^1^^8:^2007, 27 (11): 735-53
Рис. 2. Мета-анализ: Выраженность снижения АД при монотерапии различными антигипертензивными препаратами. Примечание: 80 исследований 1973-2007 гг, 10818 пациентов.
Непрямое сравнение ГХТЗ и хлорталидона возможно при сравнении результатов исследований ALLHAT, в котором хлорталидон был эффективнее ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) лизиноприла в снижении риска ИБС, сердечно-сосудистых осложнений, госпитализаций в связи с ИБС, хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и инсультом (у афро-американцев) и Second Australian National Blood Pressure Study (ANBP2), в котором, по сходным конечным точкам, ГХТЗ оказался хуже эналаприла [14, 17].
Но наиболее наглядно различия между диуретиками были продемонстрированы в исследованиях HYVET и HYVET-PILOT, в которых на одинаковой популяции пациентов индапамид оказывал принципиально иное благоприятное влияние на конечные точки по сравнению с бендрофлуметиазидом [16, 19] (рис. 1).
Парадоксально, но крупных исследований, доказавших положительное влияние ГХТЗ в режиме монотерапии на жесткие конечные точки (сердечнососудистые осложнения и общая смертность) практически нет. В то время как такие исследования как MRFIT, the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP), ALLHAT, HYVET и Post-stroke Antihypertensive Treatment Study (PATS) продемонстрировали положительное влияние хлорталидона и индапамида на указанные жесткие конечные точки [18, 21].
Гипотензивный эффект
Несколько мета-анализов однозначно показали, что по своей антигипертензивной активности хлор-талидон превосходит ГХТЗ в среднем на 4,5—6,2 мм рт.ст. по систолическому и 2,9—6,7 мм рт.ст. по диа-столическому АД по данным СМАД. По данным рутинного измерения АД, 25 мг хлорталидона в сравнении с 50 мг ГХТЗ, по данным того же
Доза ГХТЗ (мг) ГХТЗ Арифон ретард
Снижение САД/ДАД, Снижение САД/ДАД, мм рт.ст.
мм рт.ст. (1,5 мг)
>25 18,8/11,0 22,3/11,7
12,5-50 10,7/7,9
50 19,3/14,0
Рис. 3. Дозозависимые эффекты диуретиков (мета-анализ).
0
-2
н -4
■м -6
р м -8
м -10
-12
< -14
-16
-18
-20
□ Арифон ретард
□ Амлодипин
□ Кандесартан
□ Плацебо
Пульсовое АД London G. et al., Amer. J.Hypert2006, 19: 113 -121
Рис. 4. Снижение пульсового АД у больных с ИСАГ.
Примечание: Рандомизированное, двойное слепое, плацебо - контролируемое исследование, n=1758 человек (ИСАГ n=388), средний возраст - 59 лет, продолжительность терапии - 12 недель.
СМАД, снижает суточное систолическое АД на 12 против 7 мм рт.ст. и ночное — на13 и 6 мм рт.ст. соответственно [8, 9].
Еще более выраженные различия имеются между индапамидом и ГХТЗ. По данным мета-анализа, было выявлено два важных для клинической практики факта. Во-первых, индапамид SR, в отличие от гидро-хлортиазида, оказался наиболее эффективным гипотензивным препаратом при сравнении его с представителями других классов антигипертензивных препаратов (рис. 2). Во-вторых, был еще раз убедительно
0
Арифон ретард Кандесартан
Амлодипин
0
-2 * -4
с
а 6
1 -8 ? -10
< -12 -14 -16
-15,1 « -12,2
р<0,0001
G.London, C.Calvo R.Schmieder Journal of Hypertension 2004, Vol 22 (suppl 2) S384/113
Рис. 5. Снижение аортального пульсового АД у больных с ИСАГ.
I 4
S
■6% *
3,9
Исходно Арифон ретард
Garcia Puig J, Marre M, Kokot F. Am J Hypertens. 2007;20:90-97.
Рис. 7. Снижение микроальбуминурии при лечении Арифоном ретард. Примечание: * - p<0,05.
Арифон ретард 1,5 мг Эналаприл 20 мг в сутки
-0,2
-6,9
- P <0,01 -
Gosse P, Dubourg O, Gueret P, et al. J Hypertens. 2000;18(suppl 4):S58.
Рис. 6. LIVE: Регресс ММЛЖ при концентрическом типе ГЛЖ. Примечание: n=142 пациента.
Арифон ретард ГХТЗ
-1,1
-2,4
-3,0 S. Nedogoda Indapamide SR versus hydrochlortazide
for the treatment of systolic hypertension in older people European Heart Journal 2005; Vol.26(Abstract Supplement):612
Рис. 8. Влияние Арифона ретард и ГХТЗ на скорость пульсовой волны (СПВ) при ИСАГ
Примечание: в каждой группе по 52 пациента. Длительность терапии 24 недели. * - р<0,05, в сравнении с Арифоном ретард.
продемонстрирован дозозависимый гипотензивный эффект для гидрохлортиазида (рис. 3) [22].
При этом необходимо отметить, что по положительному влиянию на величину пульсового АД (ПАД), которое в настоящее время рассматривается как важный и независимый фактор риска сердечнососудистых осложнений и, особенно, инсульта, инда-памид единственный из диуретиков имеет доказательную базу. В исследование X—CELLENT было включено 2418 пациентов с ИСАГ (средний возраст — 59 лет), которые были рандомизированы на четыре группы, получавшие Арифон ретард 1,5 мг/сутки (440 пациентов), кандезартан 8 мг/сутки (435 пациентов), амлодипин 5 мг/сутки (444 пациента) и плацебо (439 пациентов) на протяжении 12 недель. Как видно из представленных данных (рис. 4, 5), из всех препаратов только Арифон ретард оказывал достоверное положительное влияние на величину ПАД [20, 23].
Органопротекция
Если опосредованно сравнить влияние Арифона ретард и тиазидных диуретиков на гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), то становится очевидным, что тиазидные диуретики выглядят на порядок хуже Арифона ретард (рис. 6).
Если сопоставить способность хлорталидона и ГХТЗ уменьшать гипертрофию миокарда левого желудочка, то нельзя не обратить внимания на то, что при одинаковой длительности (исследование TOHMS и данные Gottdiener JS) терапия хлорталидоном на порядок мощнее ГХТЗ по этому показателю.
Применительно к нефропротекции — последняя присуща только индапамиду, что доказано в исследовании NESTOR (рис. 7). Так, в исследовании ALLHAT положительного влияния на функцию почек у хлорталидона выявлено не было, а для ГХТЗ вообще нет ни одного исследования по нефропротективному действию.
Кроме этого, только Арифон ретард обладает положительным влиянием на эластичность сосудов (рис. 8), в то время как ГХТЗ вызывает увеличение толщины комплекса интима-медиа (рис. 9).
В исследовании было продемонстрировано, что у 56 пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа имеет место различие режимов комбинированной терапии квиналаприл+индапамид и квиналаприл+ ГХТЗ. Так, комбинация с использованием индапа-мида улучшала эндотелиальную функцию на 19%, уменьшала микроальбуминурию (МАУ) на 30% и снижала СПВ на 4% больше, чем при использовании ГХТЗ [10].
0,0
8 -
7,6
-1,0
-2,0
0
Влияние диуретиков на уровень калия
В августе 2006г был опубликован обзор американских исследователей [11], в котором были проанализированы результаты 59 исследований в период с 1966 по 2004гг о влиянии тиазидных диуретиков на уровень глюкозы и калия крови. Авторы приходят к однозначному выводу о том, что имеется прямая зависимость между отрицательным влиянием тиазид-ных диуретиков на уровень калия и степенью повышения глюкозы крови (коэффициент корреляции между уровнем глюкозы и калия крови Pearson's был равен 0,54 (95% ДИ от -0,67 до -0,36; p<0,01). В мета-анализе была выявлена интересная зависимость. Если пациенты на фоне терапии тиазидными диуретиками получали препараты калия, то уровень калия снижался, в среднем, на 0,23 ммоль/л, а глюкоза повышалась на 0,18 ммоль/л. При терапии тиазидными диуретиками без "калиевой защиты" его уровень снижался в среднем уже на 0,37 ммоль/л, а глюкоза повышалась на 0,33 ммоль/л.
Авторы мета-анализа рекомендуют целенаправленно восполнять дефицит калия, возникающий при терапии тиазидными диуретиками и не допускать снижения его уровня ниже 4,0 ммоль/л.
В отношении Арифона ретард проблема гипока-лиемии встречается крайне редко (рис. 9). В исследовании МИНОТАВР было продемонстрировано не только отсутствие повышения уровня глюкозы у пациентов с метаболическим синдромом (МС) при терапии Арифоном ретард, но и не было развития гипокалиемии (средний уровень калия в группе был выше 4 ммоль/л).
Метаболические эффекты диуретиков
Благодаря исследованию ALLHAT и ряда других, хлорталидон и ГХТЗ однозначно скомпрометированы.
Наиболее наглядно это продемонстрировал ГХТЗ у пациентов с СД (рис. 10).
Арифон ретард у этой категории пациентов выглядит наиболее предпочтительным (рис. 11), а на пожилых пациентов он вообще оказывает положительное влияние (рис. 12). Более того, по данным исследования МИНОТАВР, Арифон ретард у пациентов с МС уменьшает индекс атерогенности.
Таким образом, можно констатировать, что инда-памид SR по своим фармакодинамическим (рис. 13)
- 6 2,5 !
Индапамид 2,5 мг
9%
Арифон ретард 1,5 мг
Рис. 9. Арифон ретард обеспечивает более высокую безопасность в отношении гипокалиемии.
Показатель* Изменение в % к исходному в сравнении с плацебо
Глюкоза натощак +25
Инсулин натощак +44
НЬА1с +20
Базальная продукция глюкозы печенью +47
Инсулин-индуцированная утилизация глюкозы -20
Рис. 10. Влияние ГХТЗ на ось глюкоза-инсулин у больных СД 2 типа и избыточной массой тела. Примечание: * - изменение всех показателей достоверно.
Показатель Арифон ретард Эналаприл
Глюкоза -1,1% +3,1%
Мочевая кислота +9,1% +1,8%
Холестерин +3,8% -1,8%
Триглицериды +14,1% +10,5%
Рис.11. Влияние Арифона ретард на биохимические показатели у больных СД 2 типа.
Сахар крови -10,9%
HbA1c -6/6%
ТГ -6,0%
ХС -6,5%
Калий -0,14 ммоль/л
Рис.12. Применение Арифона ретард у лиц пожилого возраста с коморбид-ной патологией.
Препарат Начало эффекта, ч Пик действия, ч Период полувыведения, ч Длительность действия, ч
ГХТЗ 2 4-6 6-9 при однократном 8-15 при постоянном 12 при однократном 16-24 при постоянном
Хлорталидон 2-3 2-6 40 при однократном 45-60 при постоянном 24-48 при однократном 48-72 при постоянном
Арифон ретард
Рис. 13. Фармакокинетика и фармакодинамика диуретиков.
30
20
0
0
и метаболическим эффектам у больных с артериальной гипертензией, доказательной базе и возможности применения при СД опережает хлорталидон и принципиально отличается от ГХТЗ.
Еще одним принципиальным отличием ГХТЗ от индапамида и хлорталидона является то, что два последних являются липофильными и ингибируют изоформы карбоангидразы в 10000 эффективнее ГХТЗ, что обеспечивает не только длительный мощный антигипертензивный эффект, но и способность влиять на адипоциты, которые играют важную роль в кардио-метаболическом континууме.
Литература
1. Yach D., Hawkes C., Gould L., Hofman K. J. The Global Burden of Chronic Diseases. Overcoming Impediments to Prevention and Control. JAMA. 2004; 291:2616-22.
2. Arima H., Barzi F., Chalmers J. Mortality patterns in hypertension. J Hypertens. 2011; Suppl 1: S3-7.
3. Psaty B. M., Lumley T., Furberg C. D. Meta-analysis of health outcomes of chlorthalidone-based vs nonchlorthalidone-based low-dose diuretic therapies. JAMA 2004; 292 (1):43-4.
4. Dorsch M. P., Gillespie B. W., Erickson S. R., et.al. Chlorthalidone reduces cardiovascular events compared with hydrochlorothiazide: a retrospective cohort analysis. Hypertension 2011; 57 (4):689.
5. Multiple Risk Factor Intervention Trail Research Group. Mortality after 10 1 2 years for hypertensive participants in the Multiple Risk Factor Intervention Trail. Circulation.1990; 82:1616-28.
6. Leren P. and Helgeland A. Oslo Hypertension Study. Drugs. 1986; 31:41-5.
7. Dorsch M. P., Gillespie B. W., Erickson S. R., et al. Chlorthalidone reduces cardiovascular events compared with hydrochlorothiazide: a retrospective cohort analysis. Hypertension. 2011; 57:689-94.
8. Ernst M. E., Carter B. L., Zheng S., et al. Meta-analysis of dose response characteristics of hydrochlorothiazide and chlorthalidone: effects on systolic blood pressure and potassium. Am J Hypertens. 2010; 23:440-6.
9. Ernst M. E., Carter B. L., Goerdt C. J., et al. Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure. Hypertension 2006; 47 (3):352-8.
10. Ciobanu A O., Dulgheru R., Magda S. Eur J Echocardiography Abstracts Supplement, December 2011.
11. Zillich A. J., Garg J., Basu S., et al.Thiazide Diuretics, Potassium, and the Development of Diabetes: A Quantitative Review. Hypertension, 2006; 48 (2):219-24.
История диуретиков сегодня — самая продолжительная среди всех классов антигипертензивных препаратов, но именно диуретики стали прорывом в достижении эффективного контроля над АД и ангелами-хранителями (индапамид и хлорталидон) для врачей и пациентов. Но, как и в Ветхом Завете, третья часть ангелов стала падшими, то есть они перестали творить только добро. Собственно, это произошло и с ГХТЗ. Более того, он, скорее всего, сегодня является демоном гипертензиологии, поскольку для него не прослеживается связь исключительно с силами зла или добра.
12. Eaton S. B., Konner M. Paleolithic nutrition. N. Engl. J. Med. 1985; 312:283-8.
13. Chockalingam A., Balaguer-Vintro I. Impending Global Pandemic of Cardiovascular Diseases: Challenges and Opportunities for the Prevention and Control of Cardiovascular Diseases in Developing Countries and Economies in Transition. Can J Cardiol. 2000 Feb; 16 (2):227-9.
14. Intersalt Cooperative Research Group INTERSALT: an international study of electrolyte excretion and blood pressure: results for 24 h urinary sodium and potassium excretion. Br. Med. J. 1988; 297:319-28.
15. Penner S. B. et al. Dietary sodium and cardiovascular outcomes: a rational approach. Can. J. Cardiol. 2007; 23:567-72.
16. Mattes R. D., Donnelly D. Relative contributions of dietary sodium sources. J Am Coll Nutr. 1991; 10:383-93.
17. Health Reports, Vol. 18, No 2, May 2007
18. Scientific Advisory Committee on Nutrition Salt and Health, The Stationery Office, London. 2003 (http://www.sacn.gov.uk/pd1s/sacn_salt_final.pdf)
19. Adrogue H. J., Madias N. E. Sodium and potassium in the pathogenesis of hypertension. N. Engl. J. Med. 2007; 356:1966-78.
20. Kawano Y et al. Report of the Working Group for Dietary Salt Reduction of the Japanese Society of Hypertension: (2) Assessment of Salt Intake in the Management of Hypertension. Hypertens Res. 2007; 30:887-93.
21. Mohan S., Campbell N. Salt and high blood pressure. Clin Sci 2009; 117:1-11.
22. Baguet J. P., Legallicier B., Auquier P. et al. Updated meta-analytical approach to the efficacy of antihypertensive drugs in reducing blood pressure. Clin Drug Investig. 2007; 27 (11):735-53.
23. London G., Schmieder R., Calvo C. et al. Indapamide SR versus candesartan and amlodipine in hypertension: The X-CELLENT study. Am J Hypertens 2006; 19:113-21.
Diuretics in arterial hypertension: angels and demons
Nedogoda S. V.
This paper compares the results of multiple studies on antihypertensive diuretics and various clinical parameters in patients with arterial hypertension, including vascular stiffness, end-points, hypotensive effects, organ protection, potassium levels, and metabolic effects.
Russ J Cardiol 2013, 3 (101): 62-66
Key words: arterial hypertension, diuretics, indapamide retard, comparative analysis.
Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia.
