CC BY
77
«ГИБКОЕ КОМБИНИРОВАНИЕ» ДИУРЕТИКОВ С УМЕРЕННЫМ ОГРАНИЧЕНИЕМ НАТРИЯ В ДИЕТЕ - АЛЬТЕРНАТИВА ЕЖЕДНЕВНОМУ ПРИЕМУ ДИУРЕТИКОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
Харченко В.И.1, Евсиков Е.М.1, Корякин М.В.2, Вирин М.М.3, Червякова Г.А.', Онищенко П.И.4, Шарапова Г.А.4, Харченко Н.В.1
Российский государственный медицинский университет1; Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И.Пирогова2; Академия экономики, финансов и права3; Центральная клиническая больница Гражданской авиации4, Москва
ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
Роль и значение фиксированных комбинаций гипотензивных препаратов и диуретиков при лечении гипертонической болезни
В настоящее время на российском фармакологическом рынке огромное количество фиксированных комбинаций гипотензивных препаратов с тиазидны-ми диуретиками (ТД) и тиазидоподобными диуретиками (ТПД), которые нередко применяются очень широко для лечения больных гипертонической болезнью (ГБ). Из ТД наиболее широко применяется гидрохлортиазид (ГХТ), из ТПД — хлорталидон (ХТ), он же гигротон (Швейцария), оксодолин (Россия).
Таблицы 1-3 составлены на основе современных отечественных и зарубежных руководств и справочников по клинической фармакологии и по лечению ГБ, а также научных статей и рекламных проспектов фирм, производящих указанные лекарственные формы [1-7].
Число таких фиксированных комбинаций достигло многих десятков и с каждым годом увеличивается. Такие комбинированные препараты применяются для лечения больных с ГБ ежедневно в течение нескольких месяцев.
Вот пример такого подхода [1]: «В исследование были включены пациенты с артериальной гипертонией (АГ) 11 степени, ранее не получавшие регулярную гипотензивную терапию, в возрасте 19-64 лет (12 мужчин и 13 женщин); длительность заболевания составила от 1 года до 20 лет.
Пациенты с АГ принимали в утренние часы 1 таблетку Энапа — Н (комбинация 10 мг эналаприла и 25 мг ГХТ). Через 3 месяца лечения пациентам с недостаточным ответом на терапию в вечерние часы добавлялся энап в дозе 10 мг. Суммарная длительность терапии составляла 6 месяцев» [1].
Таким образом, в данной работе в течение полугода диуретик ГХТ далеко не в малой дозе назначался всем больным АГ фактически «поголовно», без учета каких либо показаний, в том числе и больным в возрасте 19 лет и с давностью заболевания до 1 года.
Таков подход и тактика применения диуретиков для лечения АГ в России, которые получают все более широкое распространение, что служит основанием
для споров и дискуссий между представителями разных кардиологических школ и даже среди представителей одной школы (академик Ю.Н.Беленков, профессора В.Ю.Мареев, Ф.Т.Агеев, А.А.Некрасова — из РК НПК МЗ РФ) [8-12].
Мы считаем, что тактика применения гипотензивных препаратов в комбинации с диуретиками должна быть упорядочена.
Приводим классификацию и краткую характеристику ТД и ТПД по Д.В.Преображенскому, Б.А.Сидоренко и соавт.[3]:
«В настоящее время класс ТД и ТПД, который по химической структуре разделяетсяи на пять подгрупп, насчитывает более десятка препаратов.Для лечения ГБ наиболее широко используются ГХТ и другие производные бензотиадиазина (хлортиазид, бенд-рофлюметиазид, трихлорметиазид, циклопентиазид циклотиазид, политиазид, метиклотиазид), которые известны под общим названием «тиазидные диуретики».
Некоторые гетероциклические соединения — фта-лимидины (хлорталидон, клорексолон), квиназоли-ны (квинетазон,метолазон), хлорбензамиды (индапа-мид, клопамид, ксипамид) и бензенесульфонамиды (мефрузид) — имеют такое же место приложения действия на уровне дистальных почечных канальцев, как и тиазидные диуретики, но отличаются от них по химической структуре. Поэтому их обычно называют «тиазидоподобными диуретиками". В России доступны, по существу, два таких препарата — ГХТ и инда-памид [3]».
В последних «Рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии. Европейского общества по артериальной гипертензии, Европейского общества кардиологов, 2003 [35], приводятся такие доводы в пользу моно— или комбинированной терапии АГ [7].
Монотерапия против комбинированной терапии
♦ У большинства, если не у всех, больных с артериальной гипертензией лечение должно назначаться ступенчато и достижение целевого давления достигаться прогрессивно в течение нескольких недель.
Таблица 1
Фиксированные комбинации некоторых гипотензивных препаратов с гидрохлортиазидом
Капозид 25(Россия) каптоприла 50мг + гидрохлортиазида 25 мг Капозид 50 (Россия): каптоприла 50мг + гидрохлортиазида 50 мг Капозид (Испания): каптоприла 50мг + гидрохлортиазида 25 мг Ко-ренитек(Швейцария): эналаприла малеата 20мг + гидрохлортиазида 12,5 мг Энап Н (Словения): эналаприла малеата 10мг + гидрохлортиазида 25 мг Энап Н1_ (Словения): эналаприла малеата 10мг + гидрохлортиазида 12,5 мг Фозид 20 (Италия): 20 мг фозиноприла натрия + гидрохлортиазида 12,5 мг Гизаар ( Нидерланды): лозартан калия 50мг + гидрохлортиазида 12,5 мг Ко-диован ( Швейцария): вальсартана 80 мг + гидрохлортиазида 12,5 мг
Таблица 2
Основные «двойные» фиксированные комбинации антигипертензивных средств с диуретиками
Ингибиторы АПФ+ диуретики Торговое наименование
Беназеприл 5,10,или 20 мг + гидрохлортиазид 6,25; 12,5 или 25 мг
Каптоприл (капотен)25 или 50мг + гидрохлортиазид 15 или 25 мг Капозид-25 и капозид 50
Эналаприл(Ренитек) 5, 10 или 20мг + гидрохлортиазид 12,5 или 25 мг Ко-ренитек
Эналаприл 10 мг мг + гидрохлортиазид 12,5 мг Энап Н_
Эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 25 мг Энап Н
Периндоприл (престариум) 2мг + индапамид 0,625 мг Нолипрел
Периндоприл (престариум) 4мг + индапамид 1,25 мг Нолоипрел-ретард, нолипрел форте, Претеракс
Эналаприл 10мг или 20мг(№15 /30)+индапамид 2,5 мг(№15) Энзикс, энзикс дуэ, энзикс дуэ форте
Фозиноприл натрия 20 мг (Моноприл) + гидрохлортиазид 25 мг Фозид-20
Рамиприл ( Тритаце)+ гидрохлортиазид 12,5 или 25 м Тритаце-плюс
Цилазаприл (Инхибейс) + гидрохлортиазид 12,5 или 25 мг Инхибейс-плюс
Блокаторы рецепторов ангиотензина II + диуретики
Лозартан 50 или 100 мг + гидрохлортиазид 12,5 или 25 мг Гизаар
Валсартан 80 или 160 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг Ко-диован
Кандесартан 16 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг
Ирбесартан 150 или 300 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг Ко-апровель, Авалид
Телмисартан 80 мг+ гидрохлортиазид 12,5 мг Микардис плюс
Бета-адреноблокаторы +диуретики
Атенолол 50 или 100 мг + хлорталидон 25 мг Тенорик
Пиндолол (вискен) 10 мг +клопамид 5 м г Вискальдикс
Бисопролол 2,5; 5 или 10 мг + гидрохлортиазид 6,25 мг Лодоз, Зиак
Метопролол 50 или 100 мг + гидрохлортиазид 12,5 или 25 или 50 мг Лопрессор
Надолол 40 или 80 мг + бендрофлуметиазид 5мг Корзоид
Пропроналол 80,120 или 160 мг + гидрохлортиазид 25 мг
(замедленного высвобождения) Индерид
Другие комбинации
Амилорид 5 мг+ гидрохлортиазид 50 мг
Клонидин 0,1; 0,2; или 0,3 мг +хлорталидон 15 мг
Метилдопа 250 или 500 мг + гидрохлортиазид 15; 25; 30 или 50 мг
Резерпин 0,125 или 0,20 мг + хлорталидон 25 или 50 мг
Резерпин 0,1 мг + гидрохлортиазид 15 мг + гидралазин 25 мг
Резерпин 0,125 мг + гидрохлортиазид 25 или 50 мг
Спиронолактон 25 или 50 мг + гидрохлортиазид 25 или 50 мг
• Для достижения целевых значений АД большая доля больных требует назначения комбинированной терапии.
♦ Ориентируясь на исходный уровень АД и на наличие или отсутствие осложнений, имеет смысл начинать лечение с одного препарата или с низкодозо-вой комбинации двух препаратов.
И у того, и у другого подхода имеются определенные преимущества и недостатки [7].
Как считает И.Е. Чазова, применение препаратов в виде комбинаций должно отвечать следующим условиям:
— препараты должны иметь взаимодополняющее действие;
— должно достигаться улучшение результата при их совместном применении;
— должно быть усиление органопротективных свойств;
— препараты должны иметь близкие фармакоди-намические показатели, что особенно важно для фиксированных комбинаций[4].
Из «Рекомендаций»: «Доля больных, которые потребуют комбинированной терапии, зависит от исходного уровня АД. Монотерапия, вероятнее всего, будет чаще эффективна у больных с 1-й степенью АГ. При этом в исследовании НОТ, включавшем больных 2-3 степени АГ, больные оставались на монотерапии лишь в 25-50% случаев в соответствии с целевыми уровнями ДАД[13] . Если монотерапия в низкой дозе недостаточно эффективна, то следующим шагом может быть увеличение дозы (с большей вероятностью появления побочных эффектов), переход на низкодо-зовую терапию другим препаратом или комбинированная терапия. Если лечение начато с низкодозовой комбинации, то может быть использована более вы-сокодозная комбинация или добавление третьего препарата» [7].
«Очевидным недостатком начала лечения сразу с двух препаратов даже в низких дозах является потенциальное назначение больному «ненужного» средства, но преимущества более многочисленны: 1) использование двух препаратов с разными механизмами действия более вероятно позволит контролировать АГ и ее осложнения; 2) при использовании комбинации и первый, и второй препараты могут быть назначены в низкой дозе и с меньшей вероятностью проявят побочные эффекты; 3) в Европе, как и в других частях света, доступны фиксированные лекарственные комбинации, позволяющие назначать два препарата в одной таблетке, что улучшает приверженность к лечению» [7].
По нашему мнению, фиксированные комбинации, в которые входит диуретик, имеют и свои недостатки. Например, если в результате лечения такой комбинацией развилась гипокалиемия, сопровождающаяся клиническими проявлениями в виде слабости, судорог икроножных мышц, развитие экстрасис-толии и т. п., то больному потребуется перейти к лечению компонентом/компонентами комбинации без диуретика (например, 0-блокатором, иАПФ и др). Для этого больной должен пойти в аптеку и купить соответствующий компонент, но при условии, если он был заранее проинструктирован врачом. Рациональнее проводить «гибкую» терапию: лечение и фиксированным комбинациями, и компонентами комбинации без диуретика.
Мы условно разделили лекарственные комбинации, которые считаются эффективными и хорошо переносимыми [7], на две группы: комбинации гипо-
тензивного препарата с диуретиком и комбинации гипотензивного препарата без диуретика.
Комбинации с диуретиком:
♦ диуретики +бета-блокаторы
♦ диуретики+иАПФ или антагонисты рецепторов к ангиотензину II
♦ диуретики и антагонисты кальция
Комбинации без диуретика:
♦ антагонисты кальция (дигидроперидиновые) и бета-блокаторы
♦ антагонисты кальция и иАПФ или антагонисты рецепторов к ангиотензину II
♦ альфа-блокаторы и бета-блокаторы
♦ при необходимости могут использоваться и другие комбинации (например, с препаратами центрального действия), включая альфа-2-агонисты и модуляторы имидозолиновых К рецепторов.
♦ Рекомендуется использование длительно действующих препаратов, обеспечивающих эффект в течение 24 часов и требующих однократного приема в сутки. Преимущества такой терапии заключаются в улучшении приверженности к лечению, уменьшении вариабельности АД, что, возможно, обеспечивает лучшую органопротекцию и снижение числа сердечно-сосудистых осложнений [7].
По данным исследования ПИФАГОР, диуретики наиболее широко используются и среди всех комбинаций гипотензивных препаратов (100%): диуретик + антагонист АТП рецепторов — 7%; иАПФ+ диуретик-32%; бета-блокатор+диуретик-26%, т.е. диуретик используется примерно в 65% комбинаций гипотензивных препаратов [14-15]. В отличие от комбинаций гипотензивных препаратов с диуретиком, комбинации гипотензивнеых препаратов, не включающие диуретик, гораздо меньше рекламируются и применяются .
Мы хотим подчеркнуть, что если нет показаний к применению диуретиков при лечении АГ, то следует применять комбинации гипотензивных препаратов, не содержащих диуретика.
Применение фиксированных комбинаций гипотензивных препаратов, содержащих диуретик ежедневно, в течение длительного времени, является устаревшим подходом так называемой «шаговой терапии", когда лечение обязательно начиналось с назначения диуретика, а при недостаточном гипотензивном эффекте добавлялись другие гипотензивные препараты.
С начала 80-х годов наступила «постшаговая эра» в лечении гипертонии.
Диуретики, как и другие лекарства, это — товар, пользующийся большим спросом. Ими насыщен рынок, их очень много потребляется в виде фиксированных комбинаций с гипотензивными препаратами и больной часто не знает, что несколько раз в день принимает диуретик. Такой подход очень выгоден фирмам, производящим диуретики!
Таблица 3
«Тройные» комбинации гипотензивных препаратов с диуретиками
Торговое наименование Компоненты
Адельфан Резерпин + гидралазин сульфат
Адельфан-езидрекс Резерпин + гидралазин сульфат+гидрохлортиазид
Адельфан-езидрекс-К Резерпин + гидралазин сульфат+гидрохлортиазид+калия хлороид
Трирезид Резерпин + гидралазин сульфат+гидрохлортиазид
Трирезид-К Резерпин + гидралазин сульфат+гидрохлортиазид+калия хлороид
Синипресс Резерпин +гидрохлортиазид+дигидроэргокристин мезилат
Бринердин Резерпин + дигидрокрестин мезилат + клопамид
Кристепин Резерпин + дигидроэргокристин мезилат +клопамид
На основании вышеизложенного можно констатировать, что сдвинуть проблему применения диуретиков в сторону «культуры потребления» крайне трудно!
Россия и другие страны СНГ и «третьего мира» еще не вышли из эры шаговой терапии, очевидным доказательством чего служит необычайно широкая продажа и применение в клинике и амбулаторно фиксированных комбинаций препаратов, содержащих диуретик (адельфан-езидрекс, трирезид и множество других (табл. 3), значительную часть которых Россия закупает в странах третьего мира! [1-8]. Об этом также убедительно говорит пропаганда крайне широкого применения ТД и ТПД практически всем больным АГ. Научная необоснованность такого подхода не меняется, если вместо резерпина в фиксированную комбинацию включен бета-блокатор, иАПФ, блокатор ангиотензиновых рецепторов, антагонист кальция, и такие комбинации применяются ежедневно в течение недель, а то и месяцев. Разумеется, что этот морально устаревший подход должен уйти в историю медицины!
Экономический кризис и доступность ТД и ТПД для населения не могут служит оправданием.
Большинство ТД и ТПД — морально устаревшие лекарственные препараты.Для лечения артериальной гипертонии необходимы новые инновационные диуретики, лишенные негативных сторон, присущих имеющимся ТД и ТПД.
Основные представители ТД и ТПД — ГХТ и ХТ, «пережили» большинство своих «сверстников» из других групп гипотензивных препаратов. «Ушли в историю» раувольфия змеиная и ее дериваты (в скобках дан год начала применения в клинике) — (1931 год — в Индии, 1952 год — в США); гидралазин (1951); гуа-нетидин, исмелин(1959); клонидин, катапрессан (1962); метилдопа, альдомет (1963); минксидил (1970); диазоксид, гиперстат (1973) и др.
За последние полвека синтезированы новые, более эффективные препараты, применяемые в кардиологии и ангиологии. Вместо нефракциониро-ванного гепарина широко используются низкомолекулярные гепарины помимо дезагреганта ацетил-
салициловой кислоты (аспирина), применяются несколько групп дезагрегантов, резко сокращено применение сердечных гликозидов, пенициллин уступил место более мощным антибиотикам и т.п. Сохранил свои позиции на фармакологическом рынке церебролизин, который в 1999 году отметил свое пятидесятилетие, и группа ТД и ТПД, применяемая для длительной терапии АГ, хотя эти препараты не изменились с 50-60 годов. Последней «новинкой» из препаратов этой группы можно считать индапамид, который появился в аптеках в 1974 году и индапамид — ретард, который появился позже. На фармакологическом рынке эта группа лекарств значительно укрепила свои позиции, увеличив объем продаж как для монотерапии, так и в фиксированных комбинациях с гипотензивными препаратами.
Мы считаем, что этот феномен связан, в основном, с умелой рекламой и маркетингом этих препаратов фирмами их выпускающими и/или торгующих ими. В результате сотрудничества с врачами (А^НАТ [16] и JNS-7 [17]), удается «зомбировать» значительную часть врачей, убедив их в эффективности и полной безопасности ежедневного приема ТД и ТПД в течение длительного периода времени. Некоторые врачи назначают фиксированные комбинации больным АГ не бескорыстно, так как сотрудничают с этими фирмами. Применение этих препаратов широко рекламируется и пропагандируется и растет их назначение при лечении АГ.
В этом явлении, помимо прочего, четко просматривается коммерческий интерес фирм — производителей этих устаревших лекарственных препаратов и/или торгующих ими фирм-дистрибьюторов, а также интерес фирм, выпускающих не очень эффективные гипотензивные препараты, эффект которых может быть усилен путем добавления в комбинацию к ним ТД или ТПД.
Фармакологические фирмы по какой-то причине не синтезируют новые диуретические препараты, оптимальные для лечения гипертонической болезни: например, с «мягким «диуретическим действием (экскреция в основном ионов натрия и воды, мини-
Таблица 4
Изменение суточного диуреза, натрийуреза, калийуреза и коэффициента натрий/калий мочи под влиянием триамтерена, гипотиазида и триампура у больных с недостаточностью кровообращения II А стадии
Показатель Исходный уровень Триамтерен (150 мг) Прирост по сравнению с исходным уровнем (%, раз) Гипотиазид (75 мг) Прирост по сравнению с исходным уровнем (%, раз) Триампур ( 6 табл.) Прирост по сравнению с исходным уровнем (%, раз)
Диурез ( мл) 963 +61,7 1444 + 126 +49,9 % 2040 +146 +2,11 раз 2326 +206 +2,41 раз
Выведение натрия ( ммоль) 109,6+20,9 132,3+ 10,8 +20,7 % 257,6+26,6 +2,35 раз 304,2 +41,2 +2,77 раз
Выведение калия ( ммоль) 61,2+5,6 48,0+ 6,6 -21,6-% 69,3 +8,6 + 13,2 % 62,8 +6,3 +2,6 %
Коэффициент натрий/калий мочи 1,8 2,8 3,7 4,8
мум потерь калия), с минимумом неблагоприятных метаболических сдвигов.
В чем материальная выгода очень широкого применения таких фиксированных комбинаций? Ограничимся лишь одним примером.
С помощью производства фиксированных комбинаций гипотензивного препарата с диуретиком можно получать весьма значительные легкие и быстрые деньги, так как производство таких комбинаций практически не требует дополнительных материальных затрат.
Проведем несложный расчет на примере препарата ко-ренитек на основании стоимости ко-ренитека и его компонентов в одной из московских аптек. Стоимость 100 таблеток ренитека по 20 мг = 568 рублей Стоимость 100 таблеток гидрохлортиазида (гипотиазида)
по 12,5 мг = 43 рубля_
Итого: стоимость 100 табл. ренитека + 100 табл. гипотиазида = 611 рублей.
Стоимость фиксированной комбинации ко-ренитек = 977 рублей.
Различие в стоимости компонентов ко-ренитека и фиксированной комбинации ко-ренитек = 977 руб. - 611 руб.= 366 руб.
Таким образом, продажа фиксированной комбинации ко-ренитек дает прибыль по сравнению со стоимостью компонентов +366 рублей или + 62,5%!
Прибыли от изготовления и продаж фиксированных комбинаций гипотензивного препарата и диуретика могут возрасти, если в виде компонентов в комбинации будет использован 1 или 2 генерика, вместо оригинальных препаратов, так как генерики значительно дешевле.
В настоящее время фиксированные комбинации гипотензивных средств с диуретиками есть не что иное, как сочетание суперсовременности и «старины». В комбинации с гидрохлортиазидом или хлорта-лидоном в фиксированных препаратах включены новейшие иАПФ, бета-блокаторы и даже антагонисты кальция[69].
По данным И.Е.Чазовой: «Сочетание антагонистов кальция (АК) и диуретиков появилось в списке эффективных комбинаций только в рекомендациях
ВНОК 2004 г. Эти препараты не имеют в настоящее время фиксированных лекарственных форм комбинаций. Совместное применение антагонистов кальция и диуретиков позволяет усиливать гипотензивный эффект друг друга, однако практически не дает возможности препаратам нивелировать нежелательные явления друг друга [4].
Е.В.Шляхто и А.О Конради пишут: «Следует отметить, что в алгоритме назначения терапии в JNS-7[17] имеется постулат о том, что в случае двухкомпонент-ной терапии одним из препаратов должен быть тиа-зидный диуретик. Это привело к тому, что рекомендации содержат не вполне оптимальную лекарственную комбинацию в виде диуретика и антагониста кальция» [18].
Положительным моментом в отходе от лечения АГ с помощью комбинации гипотензивного препарата и устаревших ТД и ТПД является работа ЭПИГРАФ, проведенная в 38 поликлиниках 17 городов России в течение 14 недель на 550 больных с АГ II-III степени (исходное САД выше 160 мм рт. ст.), при которой использовалась комбинация эналаприла и ин-дапамида (Энзикс) в различных вариантах дозировок этих препаратов. Средняя доза эналаприла в исследовании составила 15,2 мг, а индапамид назначался всем пациентам в фиксированной дозировке 2,5 мг/сутки[11].
Вторым и основным положительным моментом другого исследования — ЭПИГРАФ-2 — мы считаем тот факт, что в нем изучали и нефиксированную комбинацию эналаприла 10 мг с индапамидом 2,5 мг, когда в одном блистере содержались два препарата «что позволяло при необходимости варьировать дозы каждого из них» [11]. В данном рандомизированном, сравнительном, контролируемом, длительностью 14 недель исследовании, в отличие от исследования ЭПИГРАФ, Энзикс получали 118 больных АГ I степени.
В целом стратегия и тактика применения указанных препаратов для лечения АГ может быть положительно оценена. Однако возникают вопросы, касающиеся лечения данной комбинацией больных АГ I
Таблица 5
Изменение суточного диуреза, натрийуреза, калийуреза и коэффициента натрий/калий мочи под влиянием гигротона (100 мг) у больных с недостаточностью кровообращения II А стадии
Показатель Исходный уровень 1 -е сутки Прирост по сравнению с исходным уровнем (%) 2-е сутки Прирост по сравнению с исходным уровнем (%)
Диурез (мл) 975+-50 1803+-143 +84,9 1178+-110 +20,8
Выведение натрия( ммоль) 99+-16 197+-41 +99,0 155+-36 +56,6
Выведение калия(ммоль) 45+-5 54+-9 +22,0 54+-9 +22,0
Коэффициент натрий/калий мочи 2,3 +-0,3 4,5+-0,8 - 3,4+-0,6 -
степени с исходным САД 140-160 мм рт. ст. Как известно, и эналаприл, и индапамид в дозе 2,5 мг обладают, в основном, вазодилятирующим эффектом. С другой стороны, также известно, что у больных с АГ I степени и у части больных с АГ II степени нередко имеет место гиперкинетический вариант центральной гемодинамики, когда более рационально назначение бета-блокатора или антагониста кальция типа верапамила (в том числе, и пролонгированного действия), но не вазодилятатора , а тем более — не двух вазодилятаторов. Кроме того, по нашим данным, назначение диуретика, в том числе и индапами-да, больным АГ I степени не показано, так как в организме таких больных, как правило, нет задержки натрия [19-24].
Хочется отметить, что врачи Москвы и Санкт-Петербурга, где проводилось исследование «Пифагор» [14-15], весьма рационально и грамотно относятся к назначению диуретиков при лечении АГ. Монотерапию гипотензивным препаратом опрошенные врачи предпочитали использовать у больных с мягкой (86%) и умеренной (33%) АГ, у пациентов молодого возраста (62%) без сопутствующих факторов риска и органных нарушений (75,7%). Комбинированной терапии врачи отдают предпочтение у больных с более тяжелой АГ, у пожилых пациентов (70%) и при наличии органных нарушений (90%), что соответствует современным рекомендациям по лечению АГ .
Для проведения комбинированной терапии врачи предпочитают использовать свободные комбинации препаратов (73%), и только 27% среди опрошенных врачей используют в своей практике фиксированные комбинации [14-15].
Авторы данной работы полностью согласны с такой тактикой ведения больных АГ и не считают целесообразным пересматривать ее в сторону увеличения доли диуретиков в лечении. Напротив, назначение ТД и ТПД таким больным должно быть упорядочено.
С конца 70-х — начала 80-х годов начали изучать возможность применения ТД и ТПД в суточных дозах 12,5-25 мг[25-28, 8-11].
Однако, в таких дозах они эффективны далеко не у всех больных АГ, особенно если их не назначают ежедневно [25-28]. Успех терапии диуретиками в низких дозах сильно зависит от величины ежеднев-
ного потребления хлорида натрия: чем ниже последний, тем выше гипотензивный эффект диуретиков [25-28].
Parijs J. et al. в 1973 году предложили метод применения диуретиков при лечении АГ на фоне умеренного ограничения натрия в диете [29] и затем Ram C.V.S. et al. в 1981 году подтвердили эффективность такого подхода[30, 13].
В настоящее время в клинических работах по лечению ГБ диуретиками совершенно не делается акцент на то, что единственной и разумной альтернативой ежедневному приему диуретиков является ограничение натрия в диете больного АГ(наряду с увеличением содержания в диете калия).
Существует принцип, что содержание хлорида натрия в пище больного ГБ должно быть прямо пропорционально массе тела и обратно пропорционально величине диастолического давления каждого конкретного больного [31,32].
Для большинства больных ГБ ограничение хлорида натрия в пище должно быть «умеренным» и составлять 5-6 г/сутки; для больных с очень высоким ди-астолическим АД — до 1,5 г/сутки хлорида натрия сроком на 1-1,5 месяца с постепенным переходом на прием 5-6 г/сутки хлорида калия при снижении высокого диастолического АД[31,32].
При назначении диуретиков для большинства больных АГ требуется умеренное ограничение хлорида натрия в диете. Если больной АГ соблюдает такую диету, то диуретики(если они требуются), назначаются в минимальных дозах и не чаще 1-2 раз в неделю [33, 34].
С увеличением дозы ТД и ТПД растет число побочных эффектов и осложнений от их применения [25-32, 7].
Пропагандируемое и широко применяемое в России и за рубежом лечение с помощью фиксированных комбинаций гипотензивного препарата с ТД или ТПД и назначение их ежедневно в течение нескольких недель и даже месяцев считаем недопустимым, так как этот метод является нефизиологичным и чреват побочными явлениями и осложнениями. Ежедневный прием диуретика ведет к дефициту натрия в организме и увеличению солевого аппетита, снижению содержания калия в организме.
Таблица 6
Преимущества и недостатки различных классов антигипертензивных препаратов у больных сахарным диабетом
Класс препаратов Преимущества Недостатки
Диуретики Доказанное снижение смертности и сердечно-сосудистых осложнений. Низкая стоимость лечения У больных без СД увеличивают риск его развития. Могут ухудшать контроль гликемии (связь с негатив ным прогнозом не доказана). Негативные эффекты на липидный профиль
Бета-блокаторы Доказанное снижение смертности и сердечно- сосудистых осложнений У больных без СД увеличивают риск его развития. Могут ухудшать контроль гликемии (связь с негатив ным прогнозом не доказана). Негативные эффекты на липидный профиль
Ингибиторы АПФ Доказанные нефропротективные свойства, особенно при СД 1 типа. Улучшение контроля гликемии Осторожность при значительном нарушении функции почек
Антагонисты рецепторов А11 Доказанные нефропротективные свойства, особенно при СД 2 типа. Улучшение контроля гликемии Осторожность при значительном нарушении функции почек
Агонисты имидозалиновых рецепторов Уменьшение инсулинорезистентности. Патогенетически оправданная терапия при метаболическом синдроме. Безопасность сочетания с любым другим классом препаратов Отсутствие длительных наблюдений и крупных клинических исследований
Антагонисты кальция Высокая антигипертензивная активность. Уменьшение протеинурии (верапамил и дилтиазем). Метаболически нейтральны. Улучшение функции эндотелия. Замедление развития атеросклероза Увеличение гломерулярного давления (для дигидропиридинов)
Поборники ежедневного применения диуретиков (чаще всего, это — врачи-дистрибьюторы фирм, торгующих фиксированными комбинациями гипотензивного препарата и ТД) утверждают:
— довод первый: ежедневная доза гидрохлортиази-да или хлорталидона 25 мг очень мала и не обладает теми побочными явлениями и осложнениями, какие отмечались при применении этих диуретиков в прежние годы, когда средняя дозировка этих препаратов была 50-75 мг;
— довод второй: есть множество рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, доказывающих значительное снижение частоты возникновения конечных точек (инсульта, инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности), в том числе и в сравнении с главными конкурентами на фармакологическом рынке того времени— бета-блокаторами.
По поводу первого довода следует сказать, что за полвека применения ни фармакологические свойства ТД и ТПД, ни организм больных АГ не претерпели изменений; и что доза в 25 мг не так уж и мала, если пересчитать ее на месяц ежедневного потребления ТД или ТПД.
Суммарная доза каждого из этих препаратов в расчете на один месяц составляет 30-31 табл. по 25 мг или 750-775 мг. Однако эта суммарная доза равна 1516 таблеткам по 50 мг или 7-8 таблеткам по 100 мг. Таким образом, суммарная доза этих препаратов суще-
ственно не изменилась с 50-х — 80-х годов прошедшего века, а, следовательно, и число побочных эффектов при ежедневном приеме 25 мг ТД или ТПД существенно не изменились..
Ранее, в 70-80-е годы, ТД и ТПД назначали и по 25 мг в день, а также и в больших однократных дозах, однако их назначали больным 1-2-3 раза в неделю, обоснованно полагая, что в дни без приема этих диуретиков происходит восполнение вызванных ими потерь калия за счет богатой калием диеты и назначенных больному АГ препаратов калия.
Относительно второго довода: во-первых, упомянутые исследования появились в середине 80-х годов, когда на фармакологическом рынке обозначился резкий рост продаж препаратов иАПФ и антагонистов кальция и падение продаж ТД и ТПД. В исследованиях конца 80 начала 90 годов - HDFP, SHEP, EWPHE, TOMS и др. [35-45], доказывалась возможность значительного снижения конечных точек инсульта, инфаркта миокарда) и промежуточных точек (напри -мер, снижение массы миокарда гипертрофированного левого желудочка) при лечении больных АГ гид-рохлортиазидом или хлорталидоном.
Во-вторых, мы считаем, что в настоящее время нет ни одного класса гипотензивных препаратов, в пользу которого не были бы проведены аналогичные исследования, доказывающие их более выраженное влияние на уменьшение конечных точек, чем их лекарства-конкуренты на фармакологическом рынке.
В исследовании, опубликованном в 2003г., доказывается снижение числа инсультов на 29% при лечении АГ индапамидом [46] , в другом исследовании, опубликованном в 2001г., доказывается снижение числа инсультов на 29% и частоты сердечно-сосудистых событий на 26% при лечении периндоприлом [47]. В ряде работ [48-51] доказывается благоприятное воздействие антагонистов кальция на обратное развитие атеросклероза сонных артерий.
В настоящее время выходят работы, посвященные более «молодому» классу гипотензивных препаратов: ингибиторов рецепторов АТП. В последних исследованиях доказываются преимущества различных боло-каторов рецепторов АТП, по сравнению с другими препаратами, на уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка, на снижение атеросклероза сонных артерий, на снижение общей и сердечно-сосудистой смертности (лозартана по сравнению с атено-лолом) и на больший протекторный эффект ирбесар-тана в сравнении с амлодипином, а у больных сахарным диабетом — по сравнению с атенололом [52-56].
Без проведения работ такого рода ни один лекарственный препарат не может рассчитывать на успех в конкурентной борьбе за объем продаж. Поэтому к результатам таких работ, как мы считаем, следует подходить настороженно, не принимая их всецело «на веру» и широко не пропагандируя, как истину в последней инстанции, как это нередко бывает. Абсолютно ясно, что результат таких исследований будет дан в интересах тех, кто финансировал данное исследование или заинтересован в его результатах.
На наш взгляд, результаты исследования во многом зависят от пожеланий тех, кто финансирует такие исследования. Получить нужные «заказчику» данные можно путем включения в группу больных, леченных препаратом, который нужно дискредитировать, больных более пожилого возраста, с более тяжелыми сопутствующими заболеваниями, с более выраженным поражением органов— мишеней, злоупотребляющих алкоголем, курящих, из более низкого социального класса, с более низкими материальными возможностями для лечения, менее подверженных лечению и т.п.. Все эти факторы, как правило, не учитываются, равно как и суммарный риск развития сердечно-сосудистых осложнений в сравниваемых группах больных. «Методика» проведения подобных «мета-анили-зов», исследований, выполненных «двойным слепым, плацебо-контролируемым методом» для получения нужных фирмам данных, подробно описана в работе «Основы доказательной медицины» [57].
В исследовании $1ор-Нурег!еп8Юп-2, 1999 было выявлено, что частота сердечно-сосудистых осложнений у пожилых сравнима при терапии антагонистами кальция, иАПФ и при традиционной терапии диуретиками и/или бета— блокаторами [58].
В ряде официальных документов самого высокого уровня, как и в последних «Рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии» Европейское общество по артериальной гипертензии. Европейское общество кардиологов, 2003 [59-61, 7].
Исходя из вышеизложенного, нет никаких оснований считать результаты исследования А^НАТ истиной в последней истанции и принимать выводы и рекомендации данного исследования и составленных на его основе рекомендаций JNS-7 [17]) как руководство к действию[16].
Как пишут Е.В.Шляхто и А.О Конради, «в исследовании А^НАТ было доказано, что иАПФ лизи-ноприл проигрывает диуретику хлорталидону по способности предотвращать риск инсультов на 15%, хронической сердечной недостаточности — на 19% и общего числа сердечно-сосудистых осложнений — на 10%. Это положение должно быть подвергнуто критике, как и другие положения:
— слишком большое число пациентов с черной кожей, у которых иАПФ не должны были хорошо действовать;
— чрезмерное внимание к «успехам»хлорталидона и невнимание к его негативным сторонам и побочным эффектам;
— плохая организация исследования[18]».
Н.А.Некрасова пишет: «Результаты сравнения
различных гипотензивных средств между собой или с плацебо, проводимые на протяжении многих лет с целью оценки их влияния на уровень АД, частоту побочных эффектов, развитие сердечно-сосудистых осложнений и смертности, во многом противоречивы. Обычно это объясняется несовершенством дизайна исследования. Это также может быть обусловлено различным патогенезом гипертензии у больных в наблюдаемых группах, что в большей степени может определять чувствительность к тем или иным гипотензивным препаратам с разными механизмами действия. Кроме того, за длительный период наблюдения за больными в их жизни может возникать множество факторов, влияющих на течение АГ и развитие ее осложнений. Это — изменения условий жизни, питания, климата, привычек, стрессовые ситуации и т. д., которые, в свою очередь, могут искажать результаты конечных точек исследований» [12].
В «Европейских рекомендациях» исследование А^НАТ также подвергнуто критике за несовершенный дизайн исследования, за неравнозначную подборку больных в группах сравнения, за одновременное использование симпатолитических препаратов (например, клофелина) с диуретиками, иАПФ, вазодилятато-рами и т. п., за тенденциозный подход в оценке конечных точек [7].
Довод 3-й сторонников широкого применения диуретиков при лечении АГ: фиксированные комбина-
Рис. 1. Изменение диуреза, натрийуреза, калийуреза и коэффициента натрий/калий мочи под влиянием триамтерена, гипо-тиазида и триампура у больных с недостаточностью кровообращения 11А стадии. Горизонтальная линия-исходный уровень; 1 - триамтерен; 2 - гипотизид; 3 - триампур. По оси абсцисс - время (в часах)от момента приема препарата.
ции гипотензивного препарата с диуретиком увеличивают приверженность лечению.
На этот довод мы хотим возразить, что возможные побочные эффекты и осложнения от ежедневного длительного применения диуретика в виде фиксированной комбинации значительно перевешивают пре-имушества, связанные с удобством приема такой комбинации.
Побочные эффекты ТД и ТПД.
Побочные эффекты при лечении ТД встречаются примерно у 30-35% больных. Частота побочных эффектов зависит от дозы препарата. При использовании высоких доз ТД отменять их из-за развития побочных эффектов приходилось в 20-30% случаев [70].
Пропагандируемые и широко применяющиеся для лечения АГ диуретики 1-го поколения — ГХТ и ХТ— выводят самое большое количество калия(по отношению к выводимому с мочой натрию) по сравнению со всеми известными диуретиками, т.е. обладают наиболее выраженным калийуретичес-ким эффектом.
ГХТ (гипотиазид) и ХТ( гигротон, оксодолин) — выводят сравнительно много калия из организма
больных гипертонической болезнью. У больных с сочетанием гипертонической болезни и хронической недостаточности кровообращения выведение калия из организма под влиянием ТД и ТПД возрастает, особенно у больных с НК 11Б стадии. Калий-сбе-регающие диуретики применяются в кардиологической клинике необоснованно редко.
По данным наших исследований, у больных с НК 11А стадии экскреция калия под влиянием гипотиази-да (75 мг/сутки) начинает увеличиваться через 3 часа после его приема и сохраняется повышенной до 15 часов после приема. Причем в период через 6-12 часов после приема экскреция калия с мочой возрастает на 75-50%. В ночные часы экскреция калия через 18 —21 час после приема диуретика падает примерно на 50%, поэтому суточная экскреция калия у этих больных возрастает лишь на 13,2%. Триамтерен (150 мг/сутки) и триампур (6 табл/сутки), напротив, в течение суток снижали экскрецию калия с мочой почти вдвое; при этом при приеме триампура отмечался выраженный диуретический эффект (табл.4) [62,63].
В первые сутки после приема гигротона (100 мг/сутки) диурез возрастал по сравнению с исходным
уровнем на 84,9%; натрийурез — на 99%, калийурез— на 22%, коэффициент натрий/калий мочи — с 2,3 до 4,5 [64]. На вторые сутки действия гигротона его диуретическое, натрийуретическое действие, по сравнению с первыми сутками, снижалось и составляло 20,8% и 56,6% от исходного уровня, а калийурез был таким же, как в первый день действия гигротона (табл. 5) [64].
Конечно, данные, полученные при лечении больных с НК IIA стадии, нельзя безоговорочно экстраполировать на больных АГ, да и применяемые в настоящее время дозы ТД и ТПД ниже, но приблизительно мы можем судить об уровнях экскреции натрия и калия под влиянием различных диуретиков в сравнительном аспекте.
С учетом приведенных данных возникает вопрос о целесообразности ежедневного приема хлортали-дона, как это рекомендуется в некоторых работах, так как этот препарат действует 48-72 часа [9]. Из приведенных данных видно сравнительно большое калийуретическое действие препарата на протяжении 2-х суток, причем калийурез на вторые сутки действия препарата не снижается и равен калийурезу в первые сутки.
Столь высокий «добавочный» калийурез следует оценивать весьма негативно, учитывая, что среднее потребление калия населением Москвы составляет 48-50 ммоль/сутки, натрия — 150-160 ммоль/ сутки, коэффициент натрий/калий, чаще всего, равен 3 [19-24, 65, 66] , тогда как в экономически развитых странах потребление калия в полтора — два раза выше [67-69]. При этом надо учитывать огромное расслоение населения России по доходам, а, следовательно, и по потреблению продуктов богатых калием.
В связи с появлением в кардиологической клинике новых групп препаратов иАПФ и блокаторов ATI рецепторов, которые, как считают, могут вызывать гиперкалиемию, возникла проблема применения препаратов из этих групп и калий-сберегающих диуретиков и препаратов калия.
Приводим информацию по данному вопросу из наиболее авторитетных документов: из «Рекомендаций по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов» (2001 год) по применению препаратов калия и калий-сберегающих диуретиков при лечении ХСН [84,85,86].
1. На сегодняшний день назначение калий-сбере-гающих диуретиков (триамтерена, амилорида, и сравнительно высоких доз спиронолактона) оправдано лишь в случае стойкой гипокалиемии, вызванной приемом диуретиков, несмотря на терапию иАПФ, а также при тяжелой ХСН в дополнение к комбинации иАПФ и небольших доз спиронолактона (уровень до-
казательности Б). Подобное правило распространяется и на случаи замены иАПФ на блокаторы ATI рецепторов.
2. Калий-содержащие заменители поваренной соли следует использовать с осторожностью, поскольку в сочетании с приемом ингибиторов АПФ они могут провоцировать развитие гиперкалиемии.
3.Калий-сберегающие диуретики можно применять совместно с иАПФ и блокаторами АТ1 рецепторов, но в половинных дозах по сравнению c дозами, которые применяются при лечении НК без иАПФ или блокаторами АТ1 рецепторов.
4. Калий-содержащие препараты по их способности увеличивать уровень калия в крови уступают калий-сберегающим диуретикам.
Через 5-7 дней назначения калий-сберегающих диуретиков осуществляют контроль содержания калия и креатинина с последующим увеличением дозы. Повторные анализы проводят через каждые 5-7 дней до тех пор, пока содержание калия не стабилизируется. Вероятно, что при таком контроле возможно и применение солей калия при лечении НК, учитывая тот факт, что препараты калия уступают калий-сбере-гающим диуретикам по способности увеличивать концентрацию калия в плазме крови.
Степень снижения экскреции калия с мочой, как и способность вызывать гиперкалиемию, в зависимости от типа иАПФ или блокатора АТ1 рецепторов и их дозировок четко не изучены. Этот вопрос требует тщательного изучения.
При гипокалиемии возможно применение иАПФ или блокаторов АТ1 рецепторов совместно с калий-сберегающими препаратамим в половинных дозах, или применение вместо них препаратов калия при возможности проведения описанного выше лабораторного контроля.
Применение калий-сберегающих препаратов или солей калия менее затруднено и ограничено при замене иАПФ и блокаторов рецепторов АТ1 вазодиля-таторами из других групп.
Приводим информацию из ОСТа о возможности применения солей калия и калий-сберегающих диуретиков при лечении ХСН с современных позиций [85, 86 ].
♦ В связи с риском развития гиперкалиемии не рекомендуется одновременный прием препаратов калия и калий-сберегающих диуретиков.
♦ Назначение калий-сберегающих диуретиков совместно с иАПФ возможно, т.к. риск развития ги-перкалиемии минимален.
Эти пункты формально противоречат информации, содержащейся в разделе ОСТа «Формулярные статьи лекарственных препаратов к ОСТ 91500.11.0002-2002. Средства для лечения сердечной недостаточности».
Препараты группы иАПФ
Каптоприл — гиперкалиемия крайне редко. Кви-наприл, лизиноприл, диротон, периндоприл, преста-риум, эналаприл, фозиноприл: «Риск гиперкалиемиии выше у больных пожилого возраста, при стенозе почечной артерии, нарушении функции почек. Запрещается одновременный прием с препаратами, содержащими калий (только по назначению врача под контролем сыворотки крови». То есть, применение иАПФ + соли калия возможно, но под наблюдением врача и контролем концентрации калия в сыворотке крови!
Блокаторы рецепторов ангиотензина II. Для всех препаратов этой группы следует иметь в виду риск ги-перкалиемии, который выше у больных пожилого возраста, при стенозе почечной артерии, нарушении функции почек. Запрещается одновременный прием с препаратами, содержащими калий (только по назначению врача под контролем сыворотки крови); т.е. применение блокаторов АТП + соли калия возможно, но под наблюдением врача и контролем концентрации калия в сыворотке крови!
Вальсартан: при длительном приеме может быть гиперкалиемия в 4,4% случаев.
Гизаар (50 мг лозартан калия и 12,5 мг ГХТ). Запрещается одновременный прием с препаратами, содержащими калий (только по назначению врача под контролем сыворотки крови); т.е. применение блокаторов АТ! +ГХТ + соли калия возможно, но под наблюдением врача !
♦ При одновременном назначении фуросемида с ингибиторами АПФ и отсутствии признаков гипока-лиемии препараты калия можно не назначать.
♦ При одновременном приеме ГХТ с иАПФ препараты калия не назначаются (каптоприл, квинап-рил, лизиноприл, периндоприл, фозинаприл, эна-лаприл) [86].
В «Алгоритме терапии иАПФ» сформулировано более жестко: до начала терапии
— отменить препараты калия или калий-сберегаю-щие диуретики (если они принимались больным с целью лечения другого заболевания/состояния — например, артериальной гипертензии) в связи с опасностью гиперкалиемии;
— за 24-72 часа отменить тиазидные и петлевые диуретики в связи с риском гипотензии; в тех случаях, когда диуретики не могут быть отменены, рекомендуется медицинское наблюдение в течение не менее 2 часов после назначения первой дозы препарата или до стабилизации АД (ОСТ, часть 2-3, с. 94) [86 ].
Побочные эффекты при лечении ТД и ТПД встречаются примерно у 30-50% больных: увеличивается концентрация триглицеридов в крови — на 10-20%, общего холестерина — на 5-10%, липопроте-идов низкой плотности — на 5-15%. Частота и выраженность побочных эффектов возрастают при уве-
личении дозы гидрохлортиазида или хлорталидона более 25 мг/сутки [31].
Относительно выраженности побочных эффектов индапамида мнения самых авторитетных исследователей эффективности диуретиков в кардиологической клинике диаметрально противоположны [3,12].
А.А.Некрасова считает индапамид и, особенно, в виде арифона-ретард «мягким пролонгированным диуретиком с одновременным вазодилятирующим эффектом; он метаболически нейтрален и не вызывает существенных сдвигов внутрисосудистых объемов» [12].
Б.А.Сидоренко и соавт. пишут: «Лишь в 1-2% случаев индапамид приходится отменять из-за побочных эффектов, хотя в связи с развитием гипокалиемии у 5-10% больных ГБ его приходится комбинировать с калий-сберегающими диуретиками. Гипокалиемия реже развивается при лечении ретардной формой ин-дапамида по сравнению с обычной лекарственной формой препарата» [70].
Д.В.Преображенский, Б.А.Сидоренко и соавт. считают, что «тиазидоподобный диуретик с вазодиля-тирующими свойствами — индапамид — обладает некоторыми преимуществами перед ГХТ и ХТ, т.к. оказывает меньшее влияние на метаболизм глюкозы и липидов, что дает основание предполагать, что он больше подходит для лечения АГ у больных сахарным диабетом, метаболическим синдромом или атероген-ными дислипидемиями» [3].
С другой стороны, нельзя не отметить недостатки индапамида, главный из которых заключается в том, что его эффективность и безопасность никогда не изучались в крупных рандомизированных исследованиях. Иначе говоря, несмотря на 40-летний опыт клинического применения индапамида до сих пор нет доказательств его способности предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ, в том числе с сопутствующим сахарным диабетом. Индапамид оказывает более длительное диуретическое действие, чем гидрохлортиазид, поэтому он чаще вызывает развитие гипокалиемии. Кроме того, в отличие от гидрохлортиазида и хлорталидона об индапамиде известно, что он может удлинять интервал QT и предрасполагать к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» [3].
Д.В. Преображенский и Б.А. Сидоренко делают парадоксальный, отличный от всех исследователей проблемы лечения ГБ вывод: «С точки зрения медицины, основанной на доказательствах, для длительной терапии ГБ подходит лишь ГХТ. Следовательно, выбор тиазидного диуретика при длительной терапии пока ограничен ГХТ» [3] . Очевидно, во время написания статьи авторы не знали, что в России с 2003 года возобновлено производство оксодолина [9].
Индапамид чрезвычайно широко разрекламирован как препарат эффективный, современный, абсо-
Примечание: действие калий-сберегающих препаратов отличается низким натрий-уретическим и диуретическим эффектом, но выраженным калий-сберегающим. Калий-сберегающие диуретики амилорид и триамтерен обладают слабым гипотензивным действием при самостоятельном назначении и поэтому применяются в сочетании с ТД и ТПД.
Таблица 8
Гипотензивный эффект диуретиков, назначаемых в виде монотерапии в высоких дозировках при лечении гипертонической болезни не более 1 месяца
Таблица 7
Величины дозировок тиазидных и тиазидоподобных диуретиков
Величины дозировок диуретика Название Способ применения
Гидрохлор-тиазид (мг) Хлорталидон (мг) Индапамид (мг)
Большие >50-60 >50-60 5,0 Как в виде монотерапии ГБ, так и в комбинации с гипотензивными препаратами
Средние 25-50 25-50 2,5
Малые 12,5 12,5 1,25 (в том числе индапа-мид-ретард-1,25) В виде монотерапии ГБ (редко), почти всегда в комбинации с гипотензивными препаратами
Ультрамалые 6,25 ? 0,625 Только в комбинации с гипотензивными препаратами
Препарат Изменение систолического Изменение диастолическо- Доза
АД (мм рт.ст.) го АД (мм рт.ст.) (мг/день)
Гидрохлортиазид 30,2 11,7 97
Хлортиазид 20,0 7,8 1400
Хлорталидон 18,5 8,0 305
Спиронолактоны:
а) с нормальной ак-
тивностью ренина 14,5 5,2 275
б) с низкой активностью
ренина 26,0 13,2 300
Фуросемид 10 4,2 89
Примечание: гипотензивный эффект калий-сберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен) выражен при комбинации с тиазидами.
лютно безвредный и безопасный при длительном применении. Больные ГБ нередко принимают его годами, ежедневно. Однако этот препарат довольно слабо изучен с помощью лабораторных методов исследования: в частности, нет убедительных и независимых исследований о влиянии этого препарата на водно-электролитный обмен больных ГБ, в том числе на динамику экскреции электролитов с мочой и на концентрацию электролитов в плазме крови при его назначении.
Тиазидные диуретики наиболее достоверно из всех гипотензивных средств вызывают ЭД (эректиль-ную дисфункцию) [70-74].
Частота ЭД составляет около 10% у больных получающих низкие дозы ТД и ТПД и значительно возрастает при длительном приеме более 25 мг гидрох-лортиазида или хлорталидона в сутки [70]. В ходе многоцентрового рандомизированного, плацебо — контролируемого исследования ТА1М(1991) ЭД была выявлена у 28% пациентов, получавших в течение 6 месяцев хлорталидон. У мужчин с мягкой гипертонией в возрасте от 35 до 70 лет через 2 месяца от начала терапии тиазидами отмечалась достоверно большая
половая дисфункция, чем в группе контроля, включая уменьшение либидо, трудности достижения и поддержания эрекции, нарушение эякуляции. При этом ЭД не была обусловлена гипокалиемией или снижением системного АД [74].
«Лекарственной терапией обусловлен каждый четвертый случай эректильной дисфункции(ЭД). При лечении АГ в этой ситуации предпочтение следует отдавать антагонистам кальция, иАПФ и альфа-адре-ноблокаторам, которые в меньшей степени влияют на половую сферу, или ингибиторам ангиотензино-вых рецепторов, которые, по-видимому, способны даже повышать сексуальную активность» [74].
Характерные для лечения тиазидами при монотерапии и в комбинации иАПФ побочные явления были отмечены и в современных исследованиях Т.Д. Капланова и соавт. [1] в процессе 6-месячного лечения АГ энапом; и в исследовании Ю.Н. Беленко-ва и соавт. [9] при 30-дневной монотерапии АГ оксо-долином в дозе 25 мг были отмечены слабость (7 случаев), головокружение (2), кожная сыпь (2); судороги, головная боль, сухость во рту (по 1 случаю) отмечались у 5 (2,6%). У 4 больных это послужило пово-
Таблица 10
Влияние средних величин дозировок различных диуретиков на артериальное давление при 6-месячном лечении
больных гипертонической болезнью (Ames, Hill, 1981)
Таблица 9
Прирост гипотензивного эффекта препаратов при комбинации гипотензивных препаратов
с ТД и ТПД в высоких дозировках
Антиадренергические Диуретики Степень снижения Степень снижения
препараты систолического АД (мм рт.ст.) диастолического АД (мм рт.ст.)
Метилдопа Гидрохлортиазид, Хлортиазид, Хлорталидон - 21.0 - 6,3
Резерпин Хлортиазид - 17,0 - 7,0
Гуанетидин Гидрохлортиазид - 18,0 - 4,0
Празозин Политиазид - 21,0 - 4,0
Гидралазин Гидрохлортиазид - 12,0 - 11,0
Клонидин Хлорталидон - 12,6 - 8,0
Пропранолол Гидрохлортиазид - 10,0 - 7,0
Препарат Изменение систолического Изменение диастолического Доза
АД (мм рт.ст.) АД (мм рт.ст.) (мг/день)
Хлорталидон 26* 13*** 62
Гидрохлортиазид 16** 8** 54
Спиронолактон 18** 7** 58
Фуросемид 0 +4 72
дом для отмены препарата. Отмечалось снижение уровня калия, повышение уровня креатинина. Рост уровня общего холестерина отмечался у 7,9% больных, Случаи клинически значимой гипокалиемии, повышение уровня глюкозы были единичны [9].
Ю.Н. Беленков пишет, что «в России выпуск хлор-талидона (препарат Оксодолин) возобновлен с 2003 г. Целью настоящей программы явилось восстановление навыков амбулаторного применения оксодолина в лечении больных АГ, изучение безопасности и переносимости [9]».
Здесь следует напомнить, что препарат оксодолин, равно как и его зарубежный аналог (гигротон), хорошо известны в России — так же, как и безопасность, переносимость и выраженные побочные эффекты этих препаратов [63, 64, 70, 71]. По данным исследования Curb J.D. et al., 20,1 % лиц, принимавших ХТ, были вынуждены прекратить его прием из-за побочных явлений и осложнений [72].
Не по причине ли довольно большого количества побочных эффектов и в результате невысокого спроса был приостановлен выпуск оксодолина в России, который возобновлен лишь в 2003 году?
Пропаганда широкого применения ТД и ТПД при сахарном диабете (СД) вызывает озабоченность.
Интерес вызывает научная работа о возможности применения ТД в комбинации с иАПФ у больных сахарным диабетом 2 типа, сочетающимся с артериальной гипертонией [81]. Авторы статьи делают выводы, что комбинированный препарат ко-ренитек (20 мг эналаприла + 12,5 мг ГХТ), который больные прини-
мали в течение 16 недель, «является эффективным и безопасным антигипертензивным препаратом для лечения АГ у больных сахарным диабетом 2 типа».Его применение сопровождается «снижением уровня глюкозы в крови натощак. В отношении показателей липидного, пуринового и электролитного обмена ко-ренитек показал себя как метаболически нейтральный препарат» [75].
На основании данных этой работы и анализа литературы, авторы предполагают, что «ингибитор АПФ эналаприл, содержащийся в ко-ренитеке в сочетании с ГХТ, способен не только в достаточной мере нейтрализовать негативное влияние ТД на метаболические процессы, но и достоверно улучшать показатели углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа. Положительное влияние ко-ренитека на показатели углеводного обмена, вероятно, связано с прямым действием иАПФ снижать концентрацию анги-отензина и повышать уровень кининов [75].Вместе с тем, те же авторы приводят данные литературы, что комбинированная терапия ГБ атенололом с ГХТ в дозе 50/25 мг/сут привела к повышению риска развития СД типа 2 на 11%, а в дозе 100/50 мг/сут - на 28% [4].
То есть, в приведенной работе фактически пересматривается полувековое традиционное отношение к ТД, как к препаратам, которые не следует назначать больным сахарным диабетом, больным с нарушенной толерантностью к глюкозе и даже лицам, имеющим наследственную отягощенность по сахарному диабету. Такого же мнения придерживаются Д.В.Преображенский и Б.А.Сидоренко с соавт. [3]: «Несмотря на то, что
диуретики при длительном применении способствуют развитию сахарного диабета, они, тем не менее, предупреждают сердечно-сосудистые осложнения у больных ГБ независимо от наличия или отсутствия сопутствующего диабета. Таким образом, наличие сахарного диабета у больных ГБ не может служить ограничением для использования ТД и ТПД в низких дозах» [3].
Мы считаем, что данные приведенных нами авторов [75,3] очень интересны, но требуют подтверждения в длительных и хорошо организованных исследованиях с участием эндокринологов. Больным АГ с такими факторами риска и ассоциированными заболеваниями, как пожилой возраст, диабет 2 типа, поражение почек, различные метаболические нарушения, целесообразно назначать не ТД, а ТПД — инда-памид в ретардной форме. При задержке жидкости в организме таких больных показано назначение им фуросемида в дозировках, адекватных выраженности отечного синдрома и резистентности к диуретической терапии.
Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению артериальной гипертензии, «исследования, которые ставили своей задачей регистрацию новых случаев развития сахарного диабета, показали, что иАПФ имеют преимущества в сравнении с плацебо, антагонисты кальция предпочтительнее диуретиков, иАПФ более эффективны, чем диуретики и бета-блокаторы, антагонисты рецепторов к ан-гиотензину II имеют преимущества перед бета-блока-торами и стандартной терапией» [7].
Повышение риска развития сахарного диабета при терапии диуретиками было четко показано в исследовании SHEP — Systolic Hypertension in the Elderly Program [38,39].А в исследовании АЛЛХАТ было показано, что риск развития сахарного диабета при лечении оксодолином был на 30-40% выше, чем при терапии амлодипином, и на 40-60% выше, чем при терапии лизиноприлом [18].
А.О. Конради в весьма качественном обзоре «Комбинированная антигипертензивная терапия у больных сахарным диабетом» констатирует:
«У больных без сахарного диабета лечение ТД сопровождается увеличением риска развития СД, а применение их в больших дозах ухудшает углеводный и липидный обмен. Применение диуретиков в качестве основного лечения повышает риск сердечно-сосудистых осложнений даже при условии сопоставимого контроля АД» (табл. 6), [76] .
Применение диуретиков предпочтительно в комбинированной терапии, в первую очередь, с иАПФ и антагонистами рецепторов к А11, что позволяет устранить ряд их негативных эффектов. Лечение индапа-мидом имеет нефропротекторный эффект. ТД и ХТ не следует назначать при хронической почечной недостаточности (СКФ менее 40 мл/мин) [76].
А.А.Некрасова считает, что «у больных СД 2 типа ТД и ТПД, обладающие свойством снижать чувствительность тканей к инсулину и усиливать метаболические сдвиги, свойственные этому заболеванию, могут способствовать его прогрессированию, развитию нефропатии» [12] .
Эволюция величин дозировок диуретиков при монотерапии и комбинированной терапии ГБ.
Вопрос о дозировках диуретиков при лечении ГБ не прост. Дозировка диуретика зависит от возраста, пола, массы тела, диеты больных ГБ, выраженности диуретического и гипотензивного эффекта. Если больной с тяжелой ГБ находится «на свободном солевом режиме» и потребляет 12-20 г поваренной соли в день, то желаемого гипотензивного эффекта можно добиться лишь при ежедневном приеме диуретика в высоких или в средних дозах. Так часто и бывало: больной ежедневно принимал 3-6 таблеток трирезида (или бринердина, кристепина), т. е. 30-60 мг тиазида в день, что, в свою очередь, усиливало «солевой голод» и вело к увеличению потребления натрия. Комбинации резерпина с ТД сейчас применяются реже, но те же 25-50 мг ТД или ТПД принимаются больными ГБ в комбинациях с другими гипотензивными препаратами. Если же лечение проводится на фоне умеренного ограничения хлорида натрия и увеличения калия в диете, то гипотензивного эффекта можно добиться при добавлении к гипотензивной терапии всего лишь 12,5-25 мг ТД или ТПД в день 1-2-3 раза в неделю в зависимости от тяжести гипертонии.
Дозировки диуретиков, приведенные в таблицах, отражают данные литературы, и в настоящее время имеется тенденция к снижению последних.
Лечение ГБ высокими дозировками диуретиков имело место в клинической практике в 60-х-70-х годах истекшего века и в настоящее время не применяется, но является ценным научно-клиническим опытом. Лечение ГБ средними дозами диуретиков началось с конца 70-х годов ХХ века и продолжается в настоящее время; малыми дозами — началось в середине 80-х годов и продолжается в настоящее время; ультрамалыми дозами — с конца 90-х годов и по настоящее время.
Лечение ГБ высокими дозировками диуретиков
Гипотензивный эффект при лечении диуретиками в высоких дозировках в виде монотерапии представлен в табл. 8, из которой следует, что в среднем эффект хлортиазида составил 20/7,8 мм рт.ст.; гидрох-лорметиазида — 30,2/11,7 мм рт.ст.; хлорталидона — 18,5/8 мм рт.ст.; спиронолактона — 14,5/5,2 мм рт.ст. Согласно усредненным данным разных авторов, менее продолжительное лечение фуросемидом в дозах 75-160 мг/день оказывает гипотензивный эффект, равный 10/4 мм рт.ст., что составляет менее половины эффекта тиазидов.
Диуретики усиливают эффект гипотензивных препаратов, что позволяет уменьшить дозы последних. Прирост гипотензивного эффекта препаратов при комбинации с ТД и ТПД в высоких дозировках составил: метилдопа + ГХТ — 21/6,3 мм рт.ст.; проп-роналон + ГХТ — 10/7 мм рт.ст.; резерпин + хлортиа-зид — 17/7 мм рт.ст. (табл. 9 ).
Гипотензивный эффект средних величин дозировок диуретиков при лечении ГБ.
По гипотензивной активности при длительном лечении ГБ диуретиками в средних дозировках между собой конкурируют ТД, из которых наиболее эффективны гидрохлорметиазид и хлортиазид, и ТПД с наибольшей эффективностью — ХТ (отечественный ок-содолин) и клопамид (бринальдикс). Влияние различных диуретиков на величину снижения АД при 6-месячном лечении больных гипертонической болезнью (в скобках дана средняя доза мг/день) таково: ХТ (62) — 26/13 мм рт.ст.; гидрохлорметиазид (54) — 16/8 мм рт.ст.; спиронолактон (58) — 18/7 мм рт.ст.; фуросемид (72)— 0/+4 мм рт.ст. (табл.10 ).
Применение диуретиков в малых и ультрамалых дозировках в комбинации с гипотензивными препаратами.
Как уже говорилось, с конца 70-х — начала 80-х годов начали изучать возможность применения ТД и ТПД в в суточных дозах 12,5-25 мг[8-11;25-28].
В реальной клинической практике широкое применение гидрохлортиазида в дозе 12,5 мг началось всего лишь несколько лет назад (одним из первых был препарат ко-ренитек — табл. 2). В настоящее время начато применение диуретиков для лечения ГБ в «очень низких дозах» — назовем их «ультранизкими» [4,77-79].
«Очень низкодозовые» фиксированные комбинации препаратов [4]:
нолипрел = периндоприл 2 мг+индапамид 0,625 мг; лодоз = бисопролол 2/5/10 мг+гидрохлортиазид 6,25 мг — табл. 2 [4, 2];
амлодипин 5 мг + гидрохлортиазид 6,25 мг [2].
Однако, в таких дозах указанные комбинации эффективны далеко не у всех больных АГ, особенно если их не назначают ежедневно [25-28]. Успех терапии низкими дозами сильно зависит от величины ежедневного потребления хлорида натрия: чем ниже потребление натрия, тем выше гипотензивный эффект приема диуретиков [25-28].
Исходя из собственного клинического опыта, мы считаем, что малые и ультрамалые дозировки ТД и ТПД приверженцам такого способа лечения ГБ следует назначать на фоне довольно строгого ограничения хлорида натрия в диете и только в комбинации с гипотензивными препаратами, что практически никогда не применяется в клинической практике.
Если больной «находится на свободном солевом режиме», то гипотензивный эффект комбинации с
использованием ультрамалой или малой дозы ТД или ТПД, если и был отмечен в начале лечения, быстро «ускользает» и больные высказывают сожаление о напрасно затраченных средствах на приобретение такого лекарства. Поэтому мы считаем, что тактика ежедневного назначения ТД и ТПД, в том числе и в малых дозировках, в том виде, как это имеет место в настоящее время в реальной клинической практике, нерациональна для лечения АГ. Эти препараты обладают гипотензивным эффектом у больных с «мягкой» гипертонией, когда, как известно, в 40% случаев эффективно и плацебо, но неэффективны у больных с тяжелым течением АГ.
Клинический опыт применения ГХТ в дозе 12,5 мг требует накопления и осмысления. Трудно представить, что ТД или ТПД в дозе 12,5 мг и, особенно, в дозе 6,25 мг, могут оказать диуретический, натрийу-ретический и дополнительный гипотензивный эффект у больного ГБ с массой тела 110-120 кг, если эти диуретики назначать ежедневно и без ограничения хлорида натрия в диете! Также не ясна возможность ТД и ТПД в указанных дозировках вызывать побочные явления метаболического и функционального характера.
Широкое применение диуретиков, их гипотензивная эффективность привели к тому, что наступил период пренебрежения диетой и бесконтрольного приема диуретиков при лечении ГБ, что имеет место и в настоящее время. Больные и большинство врачей и раньше, и сейчас относятся к диуретикам как к своеобразной «индульгенции», дающей право не соблюдать диету с ограничением хлорида натрия.
Пренебрежение диетой при лечении ГБ — тот же нонсенс, как и пренебрежение диетой при лечении сахарного диабета, дислипопротеидемии, ожирения или алиментарного истощения, подагры и т. п.
Данный постулат мы обосновали в ряде работ и показали на практике , что альтернативой широкому, нередко ежедневному, применению диуретиков при лечении АГ является умеренное ограничение натрия в диете и обогащение диеты калием за счет назначения калийных заменителей поваренной соли. Мы показали, что у больных со стабильным течением АГ для удаления избытка натрия и нормализации его содержания в организме требуются дозировки ТПД примерно на 80% меньшие, чем при традиционной тактике лечения, а эффективные дозировки бета-блокаторов — примерно на 50% меньшие, чем при монотерапии [19, 20, 23, 24, 33, 34].
Заключение
Мы считаем, что тактика назначения диуретиков больным АГ в России должна быть упорядочена.
Диуретики должны применяться при наличии для этого соответствующих показаний, основным из ко-
торых является задержка натрия в организме. Прежде, чем приступить к коррекции водно-электролитных нарушений у больных гипертонией, врач должен иметь ответы на ряд вопросов.
1. Есть ли основания (показания) для проведения корригирующей терапии водно-электролитных нарушений у данного больного?
2. Каково ежедневное потребление больным натрия и калия с пищей, каково потребление фармакологических препаратов, есть ли сопутствующие заболевания и каков их характер?
3. Какова опасность выведения калия диуретиком, который предполагается включить в лечение, и каковы другие возможные осложнения от лечения?
3. Какой способ коррекции водно-электролитного обмена возможен и оптимален для данного больного (выбор диуретика, диета, калийный заменитель поваренной соли).
4. Возможно ли проведение адекватного контроля за проводимой терапией?
Необходимо помнить, что:
♦ тиазидные диуретики в ныне применяемых дозах (в среднем 25 мг в день) обладают выраженными неблагоприятными побочными явлениями и осложнениями;
♦ тактика применения диуретиков должна быть гибкой, с использованием минимальных дозировок на фоне ограничения натрия в диете и увеличения приема калия;
♦ коррекция водно-электролитных нарушений при АГ должна проводиться с применением диуретиков, обладающих минимумом побочных явлений — по возможности препаратами калий-сберегающего действия, а также индапамидом;
♦ при выраженной задержке жидкости в организме больных АГ целесообразно использовать адекватные дозы фуросемида.
По нашему мнению, необходима разработка методов и тактики коррекции водно-электролитных нарушений при АГ с использованием минимальных дозировок диуретиков, а в перспективе — замена этих диуретиков на более современные, обладающие минимумом побочных эффектов и осложнений. Мы считаем, что при лечении ГБ должны более широко применяться калий-сберегающие диуретики — триамтерен Литература
1. Капланов Т.Д., Иваненко В.В., Рязанцева Н.В. и др. Оценка эффективности и безопасности стартовой терапии артериальной гипертонии фиксированной комбинацией эналаприла и гидрохлортиазида (Энап -Н)//Кардиология, 2005, №2, с.30-34.
2. Лопатин Ю.М. Фиксированные низкодозовые комбинации антигипертензивных средств с позиции препаратов первого выбора для лечения артериальной гипертонии//Сердце. 2005, том 4, №3(21), с. 151-153.
3. Преображенский Д.В.,Сидоренко Б.А., Шатунова И.М. Диуретики в лечении артериальной гипертензии:место гид-рохлортиазида // Артериальная гипертензия. Репринт, 2005.с. 3-7.
и амилорид — и их комбинация с ТД (триампур и мо-дуретик), особенно при сочетании ГБ с недостаточностью кровообращения или при тенденции быстрого развития гипокалиемии при лечении ТД и ТПД.
Выводы
1. Назначению диуретиков больным артериальной гипертонией в виде монотерапии и/или в виде фиксированных комбинаций гипотензивного препарата с диуретиком без наличия для этого клинических, лабораторных и инструментальных показаний должен быть положен конец.
2. Недопустимо ежедневное и длительное (без перерывов — иногда в течение нескольких месяцев или даже лет) назначение диуретиков больным артериальной гипертонией в виде монотерапии и/или в виде фиксированных комбинаций гипотензивного препарата с диуретиком.
3. «Гибкое комбинирование» гипотензивных препаратов, диеты с умеренным ограничением натрия (с использованием соли с пониженным содержанием натрия, повышенным содержанием калия и магния или использование калийного заменителя поваренной соли, если нет противопоказаний) и с увеличением потребления калия и низких доз диуретиков более физиологично, чем ежедневная монотерапия диуретиком или длительное лечение фиксированными комбинациями: диуретик+гипотензивный препарат. На фоне вышеуказанной диеты при необходимости следует назначать прием небольших доз диуретиков.
4. Диуретики следует добавлять в низких дозировках не чаще 1-2-3-раз в неделю лишь при неэффективности сочетания диеты и гипотензивного препарата [11,19-20,23-24,33-34].
5. «Чрезмерное снижение АД» опасно в плане возможности более частого развития инфарктов миокарда и коронарной смерти, особенно у больных с выраженным стенозированием коронарных артерий : у таких больных снижение ДАД ниже 85 мм рт. ст. считается нецелесообразным[80,81], хотя и оспаривается некоторыми исследователями[38,39,82]. Снижение ДАД до 70 мм рт.ст. и ниже приводит к увеличению числа инсультов в два и более раз [83], вероятно чаще у больных с атеросклеротическим стенозированием мозговых артерий.
4. Сидоренко Б.А. Минушкина Л.О. Диуретики при лечении атериальной гипертонии// Руководство по артериальной гипертонии. / Под редакцией Е.И.Чазова и И.Е. Чазовой. М.: Медиа Медика, 2005.с.581-586.
5. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии.// Руководство по артериальной гипертонии. / Под редакцией Е.И.Чазова и И.Е. Чазовой. М.: Медиа Медика, 2005.655-677.
6. Joint National Committee on detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The 5-th report of Joint National Committee on detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure// Arch Intern. Med. 1993, 153, 154-183.
7. Рекомендации по диагностике и лечению артериальной ги-пертензии . Европейское общество по артериальной гипер-тензии. Европейское общество кардиологов, 2003// Артериальная гипертензия, Том10, №2 с.65-90.
8. Мареев В.Ю.,Беленков Ю.Н. Должны ли измениться взгляды российских врачей на принципы лечения артериальной гипертонии в свете результатов исследования АЛЛХАТ// Сердце. 2003; т.2,№1.с.44-50.
9. Беленков Ю. Н. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. и др. Всероссийская программа пол восстановлению навыков применения отечественного тиазидоподобного диуретика препарата оксодолин (хлорталидон) в лечении больных с артериальной гипертонией (Программа «Восток»)// Сердце. 2005, Том 4, №3(21), с. 256-161.
10. МареевВ.Ю. Должны ли мы сомневаться в перспективах применения тиазидных диуретиков в лечении артериальной гипертонии и каково место хлорталидона? (дискуссиям/Сердечная недостаточность, 2005, Том 5, №4с.154-158).
11. Беленков Ю.Н. и рабочая группа исследования ЭПИГРАФ-2. Эналаприл Плюс Индапамид в лечении АГ: оценка эффективности и безопасности Рациональной Фармакотерапии. Применение нефиксированной комбинации Эналаприла и Индапамида (Энзикс). Дизайн и основные результаты исследования ЭПИГРАФ-2// Сердце. репринт 2005, т. 4, №4, с.3-10.
12. Некрасова А.А. Когда и как использовать тиазидные и тиа-зидоподобные диуретики в лечении больных артериальной гипертонией (дискуссия)// Сердечная недостаточность 2005, т. 5, №4, с. 152-154.
13. Hansson L,Zanchetti A, CarrutbersSG et al.. Effects of intensive blood-pressure low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial //Lancet 1998:351:1755-1762.
14. Леонова М,В Захаревич Щ.А., Мясоедова Н.В. Фармакоэко-номический анализ гипотензивной терапии/Актуальные вопросы клинической фармакологии: Сб. научных трудов кафедры клинической фармакологии/ Под ред. Проф. Ю.Б.Белоу-сова и проф. М.В. Леоновой.- М.: Реглант,2004.-с.52-61. -Вып.3.
15. Леонова М.В.,Белоусов Д.Ю. Результаты фармакоэпидемио-логического исследования артериальной гипертонии в России (Пифагор). Там же. C. 53-73.
16. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group- Major outcomes in high- risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme or calcium channel blocker vs diuretic the antihyperten-sive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial ( ALLHAT)// JAMA. 2002; v.288;p.2981-2997.
17. Chobanian A.V.,Bakris G.L.,Black H.R. еt al. The seventh report of the joint national committee onprevention, detection, avalua-tion and treatment of high blood pressure / The JNS 7 report // JAMA. 2003; V.289; p.2560-2572.
18. Шляхто Е.В., Конради А.О. Анализ "Седьмого отчета Совместной национальной комиссии по предупреждению, выявлению, оценке и лечению высокого артериального давления США" (JNC 7)// Сердце. 2005, том 4, №3(21), с. 154-155.
19. Харченко В.И. Состояние водно-электролитного обмена при ишемической болезни сердца. Дисс. канд., М., 1977.
20. Харченко В.И. Роль электролитных и гормональных нарушений при гипертонической болезни ( вопросы патогенеза, диагностики и лечения). Дисс. докт. М., 1988.
21. Евсиков Е.М. Распределение воды, обменных натрияи калия в организме больных гипертонической болезнью. Дисс канд. М.,1981.
22. Евсиков Е.М. Гормональные, гемодинамические и водно-электролитные факторы и механизмы развития и прогресси-рования гипертонической болезни у женщин. Дисс. докт. М.,1994.
23. Люсов В.А., Харченко В.И.,Евсиков Е.М. и др."Использова-ние радионуклидов в диагностике нарушений кинетики, содержания и распределения воды и электролитов в организме при сердечно-сосудистых заболеваниях". М., МЗ РСФСР, 1987.
24. Люсов В.А., Харченко В.И.,Евсиков Е.М. и др. Выбор показаний и тактика коррекции водно-электрорлитных гарушений при гипертонической болезни. М., МЗ РСФСР, 1986.
25. Bengtson C., JohnssonG., Sannerstedt R. e.a. Effect of different doses of chlorthalidone on blood pressure, serum potassium, and serum urate// Br Med J 1975;1:197-199.
26. Korduner I, Kabin I, Hagharth G. Low dose chlorthalidone treatment in previously untreated hupertension // Curr Ther Res 1981;29:208-215.
27. Mac Gregor G, Bancs RA, Marcandu ND e.a. Lack of effect of beta-blocker on flat dose responce to thiazide in hypertension: efficacy of low dose thiazide combined with beta-blocker// Br Med J 1983;286:1535-1538..
28. Materson B.J., Oster J.R., Michael U.F. e.a. Dose response to chlortalidone in patients with mild hypertension: efficacy of a lower dose// Clin. Pharmacol. Ther. 1978;24:192-198.
29. Parijs J, Joossens JV, Van der Linden L. e.a. Moderate sodium restriction and diuretics in the treatment of hypertension // Am Heart J 1973, 85:22-34.
30. Ram CVS,.Garret.BN,.Kaplan NM. Moderate sodium restriction and various diuretics in treatment of hypertension: effect of potassium wastage and blood pressure control// Arch Intern Med 1981;141:1015-1019.
31. Mc Mahon FG. Management of essential hupertension. The new low- dose era. 2nd edition. Mt. Kisko,NY: Future Publishing, 1984.
32. Pecker MS. Pathophysiologic Effects and Strategies for Long-Term Diuretic Treatment of Hypertension. ^apter137. In:Hypertension:Pathophysiology,Diagnosis,and Management/ Ed. J.H.Laragh and B.M.Brenner. Raven Press,Ltd., New York,1990, pp.2143-2167.
33. Люсов В.А., Харченко В.И., Евсиков Е.М. и др. Метод оптимизации гипотензивной терапии больных гипертонической болезнью диуретиками и заменителями поваренной соли// Кардиология. 1985, №10,с.76.
34. Люсов В.А., Харченко В.И., Евсиков Е.М. и др. Потенцииро-вание гипотензивного эффекта лабеталола у больных гипертонической болезнью при воздействии на баланс натрия в организме// Кардиология. 1987, №2,с.71.
35. HDFP-Hypertension Detection and Follow-up Program// JAMA .1979;242:2562-2571//JAMA 1988;259:2113-2122.
36. Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Research Group. The effect of anti-hypertensive drug treatment on mortality in the presense of resting electrocardiographic abnormalities at baseline; the HDFP experience//Circulation 1984;70:996-1003.
37. HAPPY-Heart Attack Primary Prevention in Hypertension Trial // J. Hypertens 1987;5:561-572.
38. Hulley SB,Furberg CD, Gurland B. e.a. The systolic hypertension in the elderly program(SHEP): antihypertensive efficacy of chlor-talidone //Am. J. Cardiol. 1985;56:913-920.
39. SHEP- Systolic Hypertension in the Elderly Program// JAMA 1991;265:3255-3264.
40. EWPHE-European Working Party on High Blood Pressure in elderly Trial// Lancet 1985;1:1349-1354// Am J Med; 1990:3A-IS-64S.
С остальными источниками (41-86) можно ознакомиться в редакции.
Поступила 12/09-2006
