CC BY
58
УДК616.9-056.7-0532; 511-018.84 ОО!: 10.22141/2224-0713.4.90.2017.107256
КириловаЛ.Г.1, ТкачукЛ.1.1, Мiрошников О.О.1, Юзва О.О.1, Цюбко О.!.2 1ДУ «¡нститутпед1атрп, акушерства I пнекологИ'НАМН Украни», м. Ки!в, Укра'на 2ДУ «¡нститутнейроюрурп!¡м. А.П. Ромоданова НАМН Украни», м. Ки!в, Укра'/на
Порушення метаболiзму нейромедiаторiв у д^ей iз розладами аутистичного спектра (огляд лтератури та власш дат)
Резюме. Тодг, коли збльшуеться число дтей, хворих нарозлади аутистичного спектра (РАС), зростае кльксть доЫджень, в яких вивчаються клтчш особливост1 перебегу, патогенез, етюлог1чт фактори
I методи лкування даного захворювання. €диногдумки щодо етюлоггг та патогенезу РАС на сьогодт не гснуе. У статт1 подано сучасш дат лтератури, що висвтлюють проблему порушень обмту нейромед1-атор1ву дтей гз РАС. Також наведенI дат, отримат при визначент концентрацИ' гамма-амтомасляног кислоти (ГАМК) в плазм1 кров1 дтей 1з когнтивною еплептиформною дезттегращею (п = 45) I дтей гз РАС без етлептичних напад1в (п = 15). За результатами доЫдження в1дзначалося зниження середньог концентрацИ' ГАМК у дтей гз когнтивною еплептиформною дезттегращею пор1вняно з контрольною групою (п = 12). 1стотних в1дмтностей у середтй концентрацИ'ГАМКм1ж групою дтей 1з РАС без етлептичних напад1в I контрольною групою виявлено не було (р < 0,001). Отримат нами результати I огляд лтературних даних дозволяють стверджувати про необх1дтсть застосування в лшуванш дтей 1з РАС препарат1в, що регулюють метабол1зм нейромед1атор1в, особливо ГАМК.
Ключовi слова: розлади аутистичного спектра; когнтивна етлептиформна дезттегращя; етлепая; нейромед1атори; гамма-ам1номасляна кислота
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL 1
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ОРИГШАЛЬШ ДОСЛЩЖЕННЯ /ORIGINAL RESEARCHES/
Вступ
Розлади аутистичного спектра (РАС) залишаються одшею з найбшьш важливих медико-сощальних проблем сучасно! нейропедiатрri. Захворювашсть на РАС продовжуе збтьшуватися з кожним роком як в Укра-1ш, так i в ушх крашах свггу, що призвело до появи вислову «ешдемiя РАС». Наприклад, у США вщ РАС страждае 1 iз 50 дггей шильного вшу. Глобальш досль дження показали, що у свт на 2012 рш поширешсть розладiв аутистичного спектра серед дией становила 62 випадки на 10 000 дитячого населення (1 випадок на 161 дитину) i мае тенденцш до зростання [1]. Зпд-но з офщшними статистичними даними Мшютерства охорони здоров'я Укра!ни, за п'ять роыв — з 2009 по 2013 р. захворювашсть на РАС збтьшилась на 194 %: iз 0,55 до 1,61 на 100 тис. дитячого населення [2].
Проте можемо з великою впевнешстю стверджувати, що наведеш цифри не вщповщають дшсним показ-никами поширеност РАС у нашш державi та е зани-женими, оскшьки бшьша частина пащенпв iз РАС не фшсуеться у звггаих документах закладiв охорони здоров'я, ф^уруючи в них iз такими дiагнозами, як «розумова вщсталють» або «затримка психомовлен-невого розвитку».
На жаль, все ще вiдсутнi единi стандарти медично-го обстеження та лiкування дггей iз РАС. Багато питань щодо дiагностики i лiкування РАС та супутшх розла-дiв у дией дано! групи залишаються дискутабельни-ми. Фахiвцю, який працюе з дпъми, якi страждають вiд РАС, доводиться щоденно мати справу з великим обсягом нових фактав, що вш отримуе з наукових дже-рел та засобiв масово! iнформацií. Часто ця шформащя
© «Мiжнародний невролопчний журнал», 2017 © «International Neurological Journal», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп': Кирилова Людмила ^ropiBHa, доктор медичних наук, професор, Державна установа «1нститут педiатрiï, акушерства та пнекологп' НАМН Укра'ши», вул. Платона Майбороди, 8, м. Ки!'в, 04050, Укра'ша; e-mail: kirilova.lgr@gmail.com
For correspondence: L. Kirillova, MD, PhD, Professor, State Institution "Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of NAMS of Ukraine", Platona Mayborody st., 8, Kyiv, 04050, Ukraine; e-mail: kirilova.lgr@gmail.com
е малоструктурованою та розрiзненою, що призводить до вщсутносп узагальнених уявлень про РАС як про складну гетерогенну групу захворювань.
Вiдомо, що серед датей i3 РАС значно поширеними е супутш розлади, такi як ептептичш напади, пору-шення сну, шлунково-кишковi та метаболiчнi пору-шення. У науковш лiтературi продовжуеться обгово-рення значення подiбних порушень у патогенезi РАС. Зокрема, у дiтей iз РАС можуть спостерiгатися як кла-сичнi метаболiчнi захворювання (наприклад, феншке-тонурiя, мiтохондрiальнi захворювання, дефiцит бю-тинiдази), так i метаболiчнi порушення, що не мають конкретно! нозолопчно! назви (наприклад, мггохон-дрiальнi дисфункцп) [3]. Метаболiчнi захворювання можуть проявлятися в першi мiсяцi життя (наприклад, фенiлкетонурiя) або мати бiльш шзнш дебют на пер-шому або другому рощ життя (наприклад, дефщит бю-тинiдази або церо!дний лшофусциноз) та призводити до розвитку ептептичних енцефалопатiй, що призво-дять до регресу ранiше набутих навичок та формуван-ня РАС [4].
На сьогодш iснуе значна кiлькiсть доказiв щодо ролi генетичних факторiв в етюлоги РАС. Проте хромосомнi аберацп та моногеннi мутаци е причиною лише мен-шо! частини випадюв РАС (близько 10 %). Дослщження показали, що певна кiлькiсть випадыв РАС можуть ви-никати внаслщок так званих варiацiй числа копш генiв (CNV), що призводять до порушення функцюнування нейронiв або ушкодження мiжнейрональних зв'язкiв [5, 6]. На думку дослщниыв, подiбнi мутаци виникають переважно de novo та, можливо, е наслiдком порушення геному зовшшшми або внутрiшнiми агресивними факторами, наприклад оксидантним стресом або токсинами. Таким чином, на сьогодш домшуючою е точка зору, що розвиток РАС е наслщком взаемоди генетичних факторiв iз факторами зовшшнього середовища, а роль еколопчних факторiв у генезi розладу може бути бтьшою, нiж вважалося рашше [7, 8].
Нещодавнi дослiдження показали роль у патогенезi РАС порушення окисно-вщнових процесiв, мггохон-дрiального метаболiзму, обмiну нейромедiаторiв, вгта-мiнiв, амшокислот та iнших бiологiчно активних ре-човин. Подiбнi метаболiчнi порушення також можуть спостериатися при деяких генетичних захворюваннях, що часто супроводжуються РАС, наприклад при синдромах Ретта, Ангельмана, Дауна, Фелана — Макдер-мща, PTEN-асоцiйованих синдромах, септооптичнiй дисплази, синдромi дуплiкацií 15q11-q13 тощо [9].
Дiагностика метаболiчного захворювання або мета-болiчних порушень у конкретного пащента з РАС може мати ршаючу роль у виробленнi тактики лшування. Деякi метаболiчнi розлади потребують специфiчного лiкування, що здатне в багатьох випадках покращити перебiг симптомiв аутистичного розладу та супутшх клiнiчних проявiв, зокрема епiлептичних нападiв.
У нашш роботi ми спробуемо проаналiзувати вь домi на сьогоднi данi стосовно порушень метаболiзму нейромедiаторiв у дггей iз РАС, пiдходи до !х дiагнос-тики та потенцiйнi способи корекци. Також наводимо
результати власних дослiджень щодо рГвня нейромедь атора гамма-амшомасляно! кислоти (ГАМК) у плазмi кровГ дiтей i3 РАС.
Матерiали та методи
Ми проводили визначення концентрацй' ГАМК у плазмГ кровi дггей i3 РАС, яи перебували на обстежен-ш у вiддiленнi психоневрологй' ДУ «1нститут педiатрií, акушерства i гiнекологií НАМН Украши» протягом 2013—2016 рр. Усього було обстежено 72 дитини вюэм вщ 1 до 7 роив i3 рiзних регiонiв Укра!ни. Серед них були 60 дггей i3 порушеннями когнiтивного i сощально-кому-шкативного розвитку, ознаками аутистично! поведiнки та 12 дггей контрольно! групи. Середнш вГк обстежених дiтей становив 33,74 ± 2,12 мюядя. Уш дти мали встанов-лений дiагноз РАС вщповщно до критерй'в DSM-V, а також ознаки аутизму згщно з опитувальником M-CHAT.
ВГковий дiапазон обстежених обумовлений тим, що звернення з приводу когштивних та поведшкових порушень здебiльшого вiдбуваeться у вщ тсля трьох роив, хоча початок патологи припадае на перiод ран-нього вГку.
Пацieнтам, яы брали участь у дослщженш, було проведено ЕЕГ-мошторинг та вимiрювання концентрацй' ГАМК у плазмГ кровь Концентрацш ГАМК визна-чали на базГ лабораторп ГмунологГ! ДУ «1нститут ней-рохГрургп НАМН» спектрофотометричним методом, що Грунтуеться на утворент високофлюоресцентно-го продукту при взаемоди з о-фталевим альдепдом та ß-меркаптоетанолом при високому значенш рН.
Проводили шдготовку зразыв: для екстракци гам-ма-амшомасляно! кислоти до 1 мл сироватки кровГ додавши 1 мл хГмГчно! сумшг, що мютить 10 мл перхлор-но! кислоти, 0,1 мл 10-вгдсоткового тюсульфгду натрш та 0,2 мл 20-вГдсотково1' натрш-етилендГамштетраоц-тово! кислоти (Na-ЕДТА), потГм центрифугували при 8000 об/хв протягом 15 хвилин, супернатант пропускали через мкрофтьтри, кислотнють (рН) екстракту доводили до рН 3,0, використовуючи п'ятинормальний вуглекислий калш. Заморожений екстракт зберГгали при мшус 20 °С протягом декГлькох дшв. ГАМК була очищена колонковою хроматографГею на сильному ка-тюнообмшнику Dowex 50. Колонка була промита 20 мл двонормального ггдроксиду натрш, 1-вГдсотковою натрш-етилендГамштетраоцтовою кислотою, водою до рН 7,0. Колонку промивали 20 мл двонормально! со-ляно! кислоти та водою до рН 7,0. УрГвноважували колонку 20 мл 0,1М-фосфатного буферу, рН 6,5, що мютив 0,1-вГдсоткову натрш-етилендГамштетраоцтову кислоту. РозмГр колонки — 4,0 х 75 мм2. Флуоресценцш, що роз-вивалася протягом 30 хв, вимГрювали на флуориметрГ «Квант» (Рошя) при довжиш хвит у межах 335—455 нм. Кислотнють (рН) екстракту гамма-амшомасляно! кислоти визначали за допомогою рН-метра HANNA.
Результати
При проведенн дослгдження було сформовано три групи дггей: 1-ша група (n = 45) — дгти з РАС та когш-тивною епшептиформною дезштегращею. Для дано!
BiK, роки
«
0 5 10 15 20 25
Концентращя ГАМК, мкг/мл
групи дГгей характерними були наявнiсть епшептич-них нападiв або епiлептиформних патершв на ЕЕГ; 2-га група (п = 15) — дiти з РАС без ептептиформних патернiв на ЕЕГ; 3-тя група (контрольна, п = 12) — здоровi дгги.
Середнiй показник концентраци ГАМК плазми кро-вi в дiтей 1-1 групи становив 17,8 ± 2,3 мкг/мл (рис. 1); 2-1 групи — 25,14 ± 7,05 мкг/мл (рис. 2), а в дггей контрольно! групи — 24,65 ± 0,85 мкг/мл (рис. 3.)
Показники концентраци ГАМК плазми кровi в дiтей даних груп наведеш в табл. 1.
Таблиця 1. Концентрац1я гамма-ам1номасляноУ кислоти в плазмi KpoBi дтей, мкг/мл
Значення концентрацГГ ГАМК у групах д1тей (мкг/мл)
1-ша, n = 45 2-га, n = 15 3-тя, n = 12
17,8 ± 2,3 25,14 ± 7,05 24,65 ± 0,85*
Примтка: * — Bipor^Ha в 'щм 'шшсть вщповщно до р < 0,001.
З табл. 1 видно, що концентращя ГАМК у плазмГ кровГ дггей 1-ï групи з РАС та когштивною епГлепти-формною дезштегращею була нижчою на 29,2 % поргв-няно з концентращею ГАМК у дггей контрольно! групи (ргзниця статистично вгроггдна, р < 0,001). Найнижчг значення концентрацГ! ГАМК були зафшсоваш в плазмГ кровГ на ргвнг 12,6 та 12,8 мкг/мл.
Таким чином, результати дослГджень свГдчать про статистично вгроггдне зменшення концентрацГ! ГАМК у плазмг кровг дГгей гз когштивною епГлептиформною дезштегращею поргвняно з контрольною групою. Зо-крема, найменша концентращя ГАМК була зафгк-сована в плазмг кровг в дитини з вродженою вадою розвитку головного мозку в поеднаннг з вираженою затримкою психомоторного розвитку i аутистично-подгбною поведГнкою та в дитини з епшептичною енцефалопатГею з полГморфними нападами, шк-хвильовою активнГстю у фазГ повГльного сну, з ви-раженими порушеннями Гнтелектуального розвитку i поведшки.
З урахуванням того, що ГАМК утворюеться в мозку шляхом декарбоксилювання глутамГново! кислоти, одним Гз пояснень низько! концентрацГ! ГАМК у плаз-мГ кровГ хворих може бути те, що за умови епГлептич-них нападГв знижуеться активнГсть ферменту, що бере участь у синтезГ ГАМК, — глутаматдекарбоксилази, що спричиняе пГдвищення судомно! готовностГ головного мозку.
КонцентрацГя ГАМК у плазмГ кровГ дГтей друго! групи з когнГтивною дезГнтеграцГею та РАС була такою ж порГвняно зГ значенням ГАМК у дГтей контрольно! групи (середне значення ГАМК 24,65 ± 0,85 мкг/мл, рГзниця статистично не вГрогГдна, р > 0,001). Таким чином, у дГтей Гз РАС без епГлептичних нападГв та епГлеп-тиформних змш на ЕЕГ концентращя ГАМК у плазмГ кровГ суттево не вГдрГзнялась та навГть виявилась дещо вищою, нГж у здорових дГтей.
Рисунок 1. Концентращя ГАМК у дтей iз когнтивною еплептиформною дезнтеграцею
Рисунок 2. Концентращя ГАМК у дтей ¡з РАС без ептептиформних патерн1в на ЕЕГ
Рисунок 3. КонцентраЩя ГАМК у дтей контрольноï групи
BiK, роки
ь -
5
2
1
0
0 5 10 15 20 25 30 35
Концентращя ГАМК, мкг/мл
BiK, роки
0 5 10 15 20 25 30 35
Концентращя ГАМК, мкг/мл
Обговорення
Зв'язок аутизму й ептепси вказуе на наявнють явно! оргашчно! мозково! дисфункци i пiдтверджуе бюлопч-ну причину аутизму. З урахуванням численних свщчень про поеднання аутистичних розладiв з ептептичними нападами, постае питання: чи юнують загальнi базовi патофiзiологiчнi мехашзми, що можуть допомогти по-яснити взаемозв'язок цих двох сташв? Зроблено при-пущення, що в основi патогенезу як РАС, так i епiлепсií лежить порушення синаптично! пластичноста, що ви-кликаеться дисбалансом збудження i гальмування в мозку, що розвиваеться. В!домо, що змiни в гальм!в-нiй трансмiсií впливають на процес навчання, порушу-ючи його нормальний перебiг [6, 11].
З огляду на це виникае необхщнють ретельно! оцш-ки i визначення показниыв нейромедiаторноí' системи, що вщграе важливу роль у механiзмах виникнення i роз-витку ептептиформно! активност в головному мозку. Вiдомо, що для розвитку ептептичного нападу необ-хiдна наявнiсть стiйкого патологiчного вогнища бю-електрично! активностi в деяких структурах головного мозку. Виникнення такого вогнища можливе при пору-шеннi метаболiчних процешв або структурно! цiлiсностi в нейронально-синаптичнш системi мозково! тканини, що бере участь в обробщ i передачi бiоелектричних сиг-налiв. Основним мюцем, де розiгруються процеси, що шдукують або блокують нервовий iмпульс, е мембра-ни — оболонки, що вкривають тiла нейронiв, !х аксо-ни та дендрити. При цьому за рахунок спiввiдношення iонiв натрш, калiю, кальцiю, хлору формуеться р!зни-ця потенцiалiв мiж позаклiтинним i внутрiклiтинним простором, яка становить для рiзних нейронiв вiд 70 до 90 мВ. Внутршне середовище кштини виявляеться за-рядженим негативно, зовшшне — позитивно. Бiльша частина ще! рiзницi потенцiалiв спричинена надлиш-ком юшв натрiю в позаклiтинному простора Саме вона становить потенцiал покою. Наявнють потенцiалу покою е необхщною умовою для розвитку основних збу-джуючих i гальмуючих процешв у нейрош Збудження або гальмування нейрошв розвиваються внаслiдок збу-джень, що приходять до нього в!д iнших нейронiв через синапси, яю розташованi у сво!й бiльшостi на дендри-тах, а також у меншш кiлькостi — на аксонах та тш ней-ронiв. Структура цих синапшв однакова: синаптична бляшка (пресинаптична мембрана), синаптична щти-на, постсинаптична мембрана [12—15].
Нейротрансмiтери вщграють ключову роль у пе-редачi нервових iмпульсiв. При переходi збудження до нервового закшчення везикули з нейротрансмь тером, що знаходяться в синаптичнш бляшцi, розри-ваються, видтяючи в синаптичну щiлину деяку його ктькють. Нейротрансмiтер, сягаючи постсинаптично! мембрани, вступае у взаемодiю з рецепторами синапсу, чим змшюе його конф^урацш i вiдчиняе канали для перемщення iонiв. Деякi трансмiтери е збуджуючими, iншi — гальмiвними [11—13]. Для нормального функщ-онування мозку важливе значення мае баланс мiж збуд-ливими та гальмiвними нейромедiаторами. Порушення
спiввiдношення мiж гальмуючим нейротрансмiтером — ГАМК i збуджуючими — глутаматом i аспартатом е одним iз механiзмiв ептептогенезу в мозку. Виникнення вогнища ептептогенезу можливе при порушеннi ме-таболiчних процесiв або структурно! цiлiсностi в ней-ронально-синаптичнiй системi мозково! тканини, що бере участь в обробщ i передачi бiоелектричних сигналiв [14—16]. Пригшчення ГАМКергiчних синапсiв призводить до порушення контролю ГАМК над юнно-електролиною рiвновагою з наступним формуванням стшкого синаптичного потенцiалу деполяризацГ!. Фор-мування стiйко! деполяризац!! призводить до наростан-ня процесу збудження нейрошв [17—20].
ГАМК е найбтьш поширеним гальмiвним медiато-ром, наявнiсть якого в центральнш нервовiй системi було вщкрита в 1950 роц!, але до 60-х рок!в ХХ стор1ч-чя його роль лишалась невщомою [21—23]. Окр!м нер-вово! системи, ГАМК також наявна i в шших органах та тканинах. У разi нервово! передачi !з залученням ГАМКергiчних синапсiв вивiльнена ГАМК частково поглинаеться астроцитами нейроглп, де метаболiзу-еться. Ц! втрати ГАМК компенсуються переносом в зворотному напрямку речовини, що е попередни-ком при синтез! ГАМК (ГАМК-прекурсором). Таким прекурсором е глутамш, що синтезуеться винятково в астроцитах. Глутамш залучаеться до циклу трикар-бонових кислот, де перетворюеться на глутамат, а той, з! свого боку, — на ГАМК (за допомогою ферменту Ь-глутаматдекарбоксилази) [18, 20].
ГАМКерпчна шпбуюча система е принципово важ-ливою для функцюнування мозку. Важливють та роль ГАМК для нормального функцюнування мозку вивче-ш при деяких патолопчних станах, що спричинюються порушенням и метабол!зму або порушенням функц!о-нування ГАМК-рецептор!в. У раз! еп!лептичних напа-д!в ГАМКерг!чна регуляц!я порогу судомно! готовност! знаходиться в т!сн!й взаемоди з !ншими мед!аторними системами ! зд!йснюеться на пресинаптичному р!вн!. При цьому змшюеться функц!я ГАМКерг!чних преси-наптичних рецептор!в, що регулюють синтез ! вив!ль-нення ГАМК. Незбалансовашсть збудливих та гальм!в-них процешв упродовж тривалого часу супроводжуеться надм!рними енерговитратами, що потребують компенсаторного використання р!зних альтернативних ланок енергетичного метабол!зму для забезпечення функц!о-нування нейрошв, у тому числ! ептептогенно! спрямо-ваност!. В!домо, що ептептичне вогнище формуеться за умов порушень функцюнально! взаемод!! значно! к!лькост! нейрошв ! характеризуеться дисбалансом ак-тивносп мед!аторних систем мозку, надм!рною збудли-в!стю та дефектн!стю гальм!вних мехашзм1в. Фарма-колог!чний анал!з зрушень бюелектрично! активност! мозку ! судомно! готовносп експериментальних тва-рин, цитох!м!чн! та бюмм1чш досл!дження активност! хол!нестерази та вмюту моноам!н!в у тканинах мозку виявили посилення активносп хол!нерг!чно! системи в зонах коркового ептептичного вогнища та прогресу-юче зменшення вмюту дофамшу в тканинах хвостатого ядра та гшоталамусу. Кр!м того, було встановлено,
що зв'язування ГАМК синаптосомами тканин коркового епГлептичного вогнища збгльшуеться, а це свщчить про дефщит медГаторного пулу ГАМК за умов збере-ження ГАМК-чутливих рецепторГв. Такого типу дисбаланс у ГАМК-дофамшхолшерпчних корково-стрГарних системах е характерним для ептептогенезу та форму-вання моторних порушень ептептогенного типу. Таю ептептогенш порушення активност медГаторних систем потребують своечасно! корекцп з пгдтриманням балансу мГж збуджуючими ! гальмГвними регуляторами [24]. Переконлива шформащя щодо концентраци ГАМК у кров! дггей Гз когштивною ептептиформною дезштеграшею майже вгдсутня в зарубГжних публшаш-ях ! зовшм вгдсутня у вгтчизняшй лггературь
Деяю дослгдники при вивченш дано! проблеми опи-сували низький рГвень ГАМК у тромбоцитах дггей, яю страждають вгд аутизму [25]. 1ншГ дослгдження, навпа-ки, показали пГдвищений рГвень ГАМК у плазмГ Г сечГ дггей Гз РАС [26]. Во^аШ та ш. повгдомили про вгдсут-шсть ютотних вгдмшностей у рГвш ГАМК у плазмГ дггей Гз РАС вшом 4—14 роив та здорових дггей (контрольна група) [27].
Одним Гз негативних ефекпв ептептогенезу на мо-зок е порушення роботи нейротрансмггерних систем. Зокрема, п!д впливом епшептичних нападГв вгдбува-еться змша дГ! ГАМК на СА1-нейрони гшокампа — Гз деполяризуючо! (ГнгГбуючо!) на гГперполяризуючу (збу-джуючу). Деполяризуюча дГя ГАМК е критично важли-вою для багатьох нормальних процесГв розвитку, вклю-чаючи пролГферацш нейронГв, мГграцГю, таргетинг та синаптогенез [6, 22].
Порушення балансу мГж системами збудження та гальмування, зокрема, у виглядГ зменшення концентраци ГАМК, призводить до розвитку серйозних пато-логГчних зрушень в центральнш нервовГй систем!. Такг порушення е одним Гз ключових факторГв, що вгдповГ-дають за виникнення епГлептичних нападГв, а також мо-жуть проявлятися в патогенез! РАС. На основ! цих фак-тГв можемо зробити висновок, що в багатьох випадках розвиток РАС е наслгдком ептептично! енцефалопати, яка розвиваеться в мозку внаслгдок нейрометаболГч-них порушень. Тому одним Гз кардинальних напрямыв лГкування РАС за наявносп епГлептичних нападГв або епГлептиформно! активностГ е застосування ГАМКер-гГчних препаратГв, що сприяють вГдновленню балансу в систем! «збудження — гальмування» в центральнш нервовГй систем!, зокрема, та нормалГзацГ! концентраци ГАМК [4, 9].
Даш окремих дослгджень вказують на наявшсть у дггей Гз РАС порушень таких нейромедГаторГв, як до-памш, норадреналГн, серотонГн, глутамат, ацетилхо-лГн та гамма-амГномасляна кислота. Таи порушення можуть виникати внаслгдок деяких мутацГй або бути вторинними щодо шших метаболГчних розладГв. На-приклад, дефГцит фолГево! кислоти або тетрапдробюп-терину може призводити до зниження продукци мон-оамГнових нейромедГаторГв (допамш, норадреналГн, серотонГн). Порушення окисно-вгдновного метаболГзму можуть призводити до розладГв метаболГзму глутамату
[3, 4, 9]. Також у дггей Гз РАС можуть спостериатися специфГчш метаболГчш порушення, наприклад дефГцит сукцинат-напГвальдегГд-дегГдрогенази порушуе обмш ГАМК, а мГтохондрГальнГ порушення впливають на об-мГн ГАМК та ацетилхолшу [4, 28].
Уперше в 1981 р. описано дефГцит сукцинат-нашв-альдепд-депдрогенази — ргдюсний розлад метаболГзму ГАМК, що виникае внаслгдок мутацп гена АЬОН5А1. Цей ензим вГдповгдальний за деградацГю ГАМК, при порушенш його синтезу спостерГгаеться надлишок ГАМК. Надлишок ГАМК утилГзуеться шшим шляхом, у результат! якого продукуеться у-гГдроксимасляна кислота, пГдвищений рГвень яко! виявляеться часто в дггей Гз РАС. Дослгдження за допомогою позитронно! емГсш-но! томографи виявили, що пГдвищений рГвень ГАМК знижуе актившсть ОЛВЛА-рецепторГв [29, 30].
Симптоми порушення обмшу ГАМК включають загальну затримку розвитку, гГпотонГю, гшорефлек-сш, РАС, судоми, атаксГю, хореоатетоз, дистонш, мГоклонус, страбГзм, нГстагм, ретинГт, блщсть дискГв зорових нервГв, окорухову апраксш. Магштно-резо-нансна томографГя показуе пгдвищення Т2-сигналу в базальних ганглГях, субкортикальнш бГлГй речовинГ, стволГ та мозочку. У сечГ, сироватцГ кровГ та лшворГ вГдмГчаеться пГдвищення 4-гГдроксимасляно! кислоти. Секвенування гена АЬБН5А1 може пгдтвердити дГагноз [31—33].
Важливим для синтезу ГАМК е шридоксин та його бюлопчно активна форма шридоксаль-5-фосфат. Вони вГдГграють провГдну роль у нормальному функцюну-ваннГ бГльше 60 рГзних ензимГв. ПГридоксаль-5-фосфат е кофактором декарбоксилази глутамГново! кислоти — ензиму, що перетворюе глутамшову кислоту на ГАМК. Наслгдком дефГциту пГридоксину або шридоксаль-
5-фосфату в дГтей е шридоксинзалежш епГлептичнГ напади, що е резистентними до антиконвульсантГв та мають адекватну кшшчну вГдповГдь на лГкування шридоксином. ПГридоксинзалежнГ епГлептичнГ напади, як правило, е тошко-клошчними та виникають у ранньому вод переважно через дефГцит такого ферменту, як альфа-амшоадишнова нашвальдепд-деп-дрогеназа (а-АА8А), який спостерГгаеться внаслГдок мутацГ! гена АЬБН7А1 (антиквГтину). Ця мутацГя призводить до збшьшення продукцГ! А1-шперидин-
6-карбоксилату, що Гнактивуе пГродоксаль-5-фосфат. 1нактивацГя шродоксаль-5-фосфату призводить до зниження продукцГ! декарбоксилази глутамГново! кислоти, що в результат! перешкоджае синтезу ГАМК [34-38].
Спроби застосовувати препарати, що впливають на обмш нейромедГаторГв у дггей Гз РАС, показали су-перечливГ результати. Зокрема, метилфенгдат, хоча Г продемонстрував позитивш результати в лГкуванш гГ-перактивносп, також виявив бгльшу частоту побГчних ефектГв у дггей Гз РАС [39]. Атомоксетин також може бути корисним при гшерактивносп Г дефщип уваги, однак не мае позитивного впливу на порушення сощ-ально! взаемодГ! [40]. АтиповГ нейролептики, наприклад респГридон, мають значний спектр побГчних ефекпв:
тзня дискiнезiя, збiльшення ваги, порушення обмшу холестерину i глюкози та пiдвищення ризику розвитку цукрового дiабету 2-го типу [41]. Зважаючи на таю нега-тивнi побiчнi ефекти психотропних зaсобiв, у прaктицi ми надаемо перевагу ноотропним засобам, зокрема по-хщним ГАМК.
Серед iнших порушень обмшу нейромедiaторiв, що вiдiгрaють роль у пaтогенезi РАС, видiляють соць альш порушення, у виникненнi яких велике значення мае окситоцин. Останш дослщження показали, що ш-траназальний прийом одше! дози окситоцину активуе aктивнiсть дiлянок мозку, вiдповiдaльних за сошальне сприйняття, емоцiйне усвiдомлення, та тимчасово по-кращуе обробку сощально! шформаци, а також активне мовлення в дггей iз РАС [42].
Висновки
Таким чином, результати проведеного дослщження виявили зниження концентраций ГАМК у кровi дiтей iз когнiтивною ешлептиформною дезiнтегрaцiею. Нато-мiсть суттевих вщмшностей м1ж групою дiтей iз РАС без ептептичних нaпaдiв та контрольною групою виявлено не було.
Дане дослщження, безумовно, мае ряд обмежень, серед яких насамперед малий обсяг дослщжувано! ви-бiрки, вiдсутнiсть розподту пaцiентiв за вiковими гру-пами, рiвнем iнтелекту i соцiaльного функцюнування. Незважаючи на цi обмеження, отримаш результати вказують на роль ГАМК як одного з важливих фaкторiв у розвитку епiлептичних нaпaдiв у датей iз РАС, а також перспектившсть подальших дослiджень у даному на-прямку.
Визначення концентраций ГАМК у плaзмi кровi може бути важливим iнструментом для проведення диферен-щально! дiaгностики та вибору тактики л^вання дiтей iз РАС. Порушення балансу мiж системами збудження та гальмування, зокрема, у виглядi зменшення концентраций ГАМК призводить до розвитку серйозних пато-логiчних зрушень у центральнш нервовiй системi. Так1 порушення е одним iз ключових фaкторiв, що вщповь дають за виникнення ептептичних нaпaдiв. Тому одним iз кардинальних нaпрямкiв лiкувaння когштивно! дезштеграци з епiлептичними нападами та РАС е засто-сування протисудомних препаратав, що сприяють вщ-новленню балансу в системi «збудження — гальмування» в центральнш нервовш системi завдяки пщвищен-ню рiвня ГАМК, а також застосування ГАМКерпчних ноотропних зaсобiв. З цiею метою дни з епiлептичними нападами повинш отримувати адекватну антиконвуль-сивну та нейропротекторну терашю.
Конфлiкт штереив. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлшту iнтересiв при пiдготовцi дано! статп.
Список лiтератури
1. Elsabbagh M, Divan G., Yun-Joo Koh Y.J. et al. Global prevalence ofautism and other pervasive developmental disorders // Autism Res. — 2012. — 5(3). — P. 160-79.
2. Розлади аутистичного спектра (розлади загального розвитку). Утфжований клтчний протокол первинног, вторинног (спецiалiзованоi), третинног (високоспецiалiзованог) медичног допомоги та медичног реабштаци: Наказ Мтстерства охорони здоров'я Украгни вiд 15 червня 2015р. № 341.
3. Manzi B. Autism and metabolic diseases // J. Child Neurol. — 2008 Mar. — 23(3). — Р. 307-14. — Epub 2007, Dec 13.
4. Frye R.E. Metabolic and mitochondrial disorders associated with epilepsy in children with autism spectrum disorder // Epilepsy Behav. — 2015 Jun. — 47. — P. 147-57. — doi: 10.1016/j.ye-beh.2014.08.134. — Epub 2014, Nov 4.
5. Голимбет В.Е., Корень Е.В. Вариации числа копий в геноме — новая страница в генетических исследованиях в области психиатрии: международный проект PsychCNVs//Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2010. — № 1. — С. 107-109.
6. Brooks-Kayal A. Molecular mechanisms of cognitive and behavioral comorbidities of epilepsy in children //Epilepsia. — 2011. — 52 (Suppl. 1). — P. 13-20.
7. Гречанина Е.Я. Аутизм. Генетические и эпигенетические проблемы/Е.Я. Гречанина //Науковий журнал МОЗ Украгни. — 2013. — № 2. — С. 29-48. — Режим доступу: http://nbuv.gov.ua/ UJRN/njmoz_2013_2_5.
8. King B.H. Promising forecast for autism spectrum disorders // Journal of the American Medical Association. — 2015. — 313(15). — 1518-1519. — doi:10.1001/jama.2015.2628.
9. Frye R.E., Rossignol D.A. Identification and Treatment of Pathophysiological Comorbidities of Autism Spectrum Disorder to Achieve Optimal Outcomes // Clin. Med. Insights Pediatr. — 2016, Jun 15. — 10. — 43-56. — doi: 10.4137/CMPed.S38337. — Collection 2016.
10. Bowery N.G. Pharmacology ofGABAB receptors// Glutamate and GABA Receptors and transporters: Structure, Function and Pharmacology /Egebjerg J., Schousboe A., Krogsgaard Larsen P., eds. — London: Taylor and Francis, 2002. — P. 287-304.
11. Brooks-Kayal A. Epilepsy and autism spectrum disorders: are there common developmental mechanisms?//Brain & Development. — 2010. — V. 32. — P. 731-738.
12. Блинов Д.В. Общность ряда нейробиологических процессов при расстройствах деятельности ЦНС // Эпилепсия и па-роксизмальные состояния. — 2011. — № 3(2). — С. 28-33.
13. Веселовский Н.С., Федулова С.А., Костюк П.Г. Биофизика одиночного синапса. — Киев: Наукова думка, 2004. — 117 с.
14. Зенков Л.Р. Клиническая электроэнцефалография с элементами эпилептологии. — М.: МЕДпресс-информ, 2002. — С. 78; 85; 109-173; 203-223.
15. Menkes J.H., Sarnat H.B., Maria B.L. Child Neurology. — 7h ed. — Lippincott Williams & Wilkins, 2006. — 1156p.
16. David R.B., Bodeinsteiner J.B., Mandelbaum D.E. Clinical pediatric neurology. — New York: Demos Medical Publishing, 2009. — 622p.
17. Абрамец И.И., Комиссаров И.В. Глутаматергические механизмы ишемических повреждений мозга (обзор литературы и собственных исследований) // Журнал АМН Украгни. — 2001. — № 7(4). — С. 613-633.
18. Olsen R.W., Macdonald R.L. GABA A receptor complex structure and function// Glutamate and GABA Receptors and Transporters: Structure, Function and Pharmacology / Egebjerg J., Schousboe A., Krogsgaard Larsen P., eds. — London: Taylor and Francis, 2002. — Р. 202-235.
19. Schousboe A., Kanner B. GABA transporters: Functional and pharmacological properties // Glutamate and GABA Receptors and Transporters: Structure, Function and Pharmacology / Egebjerg J., Schousboe A., Krogsgaard Larsen P., eds. — London: Taylor and Francis, 2002. — P. 337-349.
20. Watanabe M, Maemura K, Kanbara K, Tamayama T., Hayasaki H. GABA and GABA receptors in the central nervous system and other organs// Int. Rev. Cytol. — 2002. — Vol. 213. — P. 1-47.
21. Li K, Xu E. The role and the mechanism of gamma-amino-butyric acid during central nervous system development // Neurosci. Bull. — 2008. — Vol. 24(3). — P. 195-200.
22. Foster A.C., Kemp J.A.. Glutamate- and GABA-based CNS therapeutics // Curr. Opin. Pharmacol. — 2006. — Vol. 6(1). — P. 7-17.
23. Bormann J. The 'ABC'of GABA receptors// Trends Pharmacol. Sci. — 2000. — Vol. 21(1). — P. 16-19.
24. Johnston G.A.R. Molecular biology, pharmacology and physiology of GABAC receptors// The GABA Receptors/Enna S.J., Bowery N.G., eds. — New Jersey: Humana Press Inc., 1997. — P. 297-323.
25. Rolf L, Haarmann F, Grotemeyer K.-N, Kehrer H. Serotonin and amino acid contents in platelets of autistic children // Acta Psychiatr. Scand. — 1993. — 87. — P. 312-6.
26. Cohen B. Elevated levels of plasma and urine gamma-ami-nobutyric acid: a case study of an autistic child (letter) // Autism. — 1999. — 3. — P. 437-40.
27. Hussman J. Suppressed GABAergic inhibition as a common factor in suspected etiologies of autism (letter) // J. Autism Dev. Disord. — 2001. — 31. — P. 247-8.
28. Rossignol D.A., Frye R.E. Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis // Mol. Psychiatry. — 2012. — 17(3). — P. 290-314.
29. Jakobs C. et al. Urinary excretion of gamma-hydroxybutyric acid in a patient with neurological abnormalities. The probability of a new inborn error ofmetabolism // Clin. Chim. Acta. — 1981. — 111. — P. 169-78.
30. Pearl P.L. et al. Decreased GABA-A binding on FMZ-PET in succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency // Neurology. — 2009. — 73. — P. 423-9.
31. Knerr I. et al. Neuropsychiatric morbidity in adolescent and adult succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency patients // CNS Spectr. — 2008. — 13. — P. 598-605.
32. Pearl P.L., Gibson K.M. Clinical aspects of the disorders of GABA metabolism in children // Curr. Opin. Neurol. — 2004. — 17. — P. 107-13.
33. Pearl P.L. et al. Succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency in children and adults // Ann. Neurol. — 2003. — 54(Suppl. 6). — P. 73-80.
34. Basura G.J. et al. Clinical features and the management of pyridoxine-dependent and pyridoxine-responsive seizures: review of 63 North American cases submitted to a patient registry // Eur. J. Pediatr. — 2009. — 168. — P. 697-704.
35. Gupta V.K. et al. Pyridoxine-dependent seizures: a casereport and a critical review of the literature // J. Paediatr. Child Health. — 2001. — 37. — P. 592-6.
36. Mills P.B. et al. Mutations in antiquitin in individuals with pyr-idoxine-dependent seizures // Nat. Med. — 2006. — 12. — P. 307-9.
37. Plecko B. et al. Biochemical and molecular characterization of 18patients with pyridoxine-dependent epi-lepsy and mutations of the antiquitin (ALDH7A1) gene // Hum. Mutat. — 2007. — 28. — P. 19-26.
38. Gospe S.M. Pyridoxine-dependent seizures: findings from recent studies pose new questions // Pediatr. Neurol. — 2002. — 26. — P. 181-5.
39. Mahajan R, Bernal M.P., Panz.er R. et al. Autism Speaks Autism Treatment Network Psychopharmacology C. Clinical practice pathways for evaluation and medication choice for attention-deficit/ hyperactivity disorder symptoms in autism spectrum disorders // Pediatrics. — 2012. — 130(Suppl. 2). — P. 125-38.
40. Arnold L.E., Aman M.G., Cook A.M. Atomoxetine for hyperactivity in autism spectrum disorders: placebo-controlled crossover pilot trial // J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. — 2006. — 45(10). — P. 1196-205.
41. Ji N, Findling R.L. An update on pharmacotherapy for autism spectrum disorder in children and adolescents// Curr. Opin. Psychiatry. — 2015. — 28(2). — P. 91-101.
42. Gordon I. et al. Oxytocin enhances brain function in children with autism // Proc. Natl Acad. Sci USA. — 2013, Dec 24. — 110(52).
OTpuMaHO 07.04.2017 ■
КирилловаЛ.Г.1, ТкачукЛ.И.1, Мирошников A.A.1, ЮзваА.А.1, Цюбко О.И.2
1ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», г. Киев, Украина
2ГУ «Институт нейрохирургии им. А.П. Ромоданова НАМН Украины», г. Киев, Украина
Нарушения метаболизма нейромедиаторов у детей с расстройствами аутистического спектра
(обзор литературы и собственные данные)
Резюме. В то время, когда увеличивается число детей, больных расстройствами аутистического спектра (РАС), возрастает количество исследований, в которых изучаются клинические особенности течения, патогенез, этиологические факторы и методы лечения данного заболевания. Единого мнения относительно этиологии и патогенеза РАС на сегодняшний день не существует. В статье представлены современные данные литературы, освещающие проблему нарушений обмена нейромедиаторов у детей с РАС. Также приведены данные, полученные при определении концентрации гамма-аминомас-ляной кислоты (ГАМК) в плазме крови детей с когнитивной эпилептиформной дезинтеграцией (п = 45) и детей с РАС без эпилептических припадков (п = 15). По результатам иссле-
дования отмечалось снижение средней концентрации ГАМК у детей с когнитивной эпилептиформной дезинтеграцией по сравнению с контрольной группой (п = 12). Существенных различий в средней концентрации ГАМК между группой детей с РАС без эпилептических припадков и контрольной группой выявлено не было (р < 0,001). Полученные нами результаты и обзор литературных данных позволяют утверждать о необходимости применения в лечении детей с РАС препаратов, которые регулируют метаболизм нейромедиаторов, особенно ГАМК.
Ключевые слова: расстройства аутистического спектра; когнитивная эпилептиформная дезинтеграция; эпилепсия; нейромедиаторы; гамма-аминомасляная кислота
L.G. Kirillova1, L.I. Tkachuk1, A.A. Miroshnikov1, A.A. Yuzva1, O.I. Tsubko2
1State Institution "Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Kyiv, Ukraine
2State Institution "Institute of Neurosurgery named after A.P. Romodanov of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Disorders of neurotransmitter methabolism in children with autism spectrum disorders
(review of literature and own data)
Abstract. At the time when the number of children with autism spectrum disorders (ASD) is increasing, the number of studies that investigate the clinical features of the disease, pathogenesis, etiological factors and methods of treatment is increasing too. There is no single answer to the questions of etiology and pathogenesis of this disorder for today. In this article, we present modern literature data regarding the problem of neurotransmitter metabolism in children with ASD. Also, the data obtained during the determination of gamma-aminobutyric acid (GABA) concentration in the blood plasma of children with cognitive epileptiform disintegration (n = 45) and children with ASD without epileptic seizures
(n = 15) are given. According to the results of the study, there was a decrease in the average concentration of GABA in children with cognitive epileptiform disintegration as compared to the control group (n = 12). There were no significant differences in the mean concentration of GABA between the group of children with ASD without epileptic seizures and the control group (p < 0.001). Our results and a review of literature data allow us to state the necessity of using drugs that regulate the metabolism of neurotransmitters, especially GABA, in the treatment of children with ASD. Keywords: autism spectrum disorders; cognitive epileptiform disintegration; epilepsy; neurotransmitters; gamma-aminobutyric acid
