CC BY
33
УДК 616.-056.2+616-092+616.833+616.379-008.64 СКРИПКО A.A.
ДВНЗ «/вано-Франювський нащональний медичний ун/верситет»
ПОРУШЕННЯ ¡МУННОГО ГОМЕОСТАЗУ ЯК ОДНА З ПАТОГЕНЕТИЧНИХ ЛАНОК ПОЛНЕЙРОПАТП ПРИ ЦУКРОВОМУ ^АБЕП 2-го ТИПУ
Резюме. Метою до^дження було встановити роль iмунного фактора в nатогенезi полЫейропати у хворих на цукровий dia6eM (ЦД) 2-го типу шляхом визначення pienn ФНП-а, Ш-lß, показнитв системи комплементу С3 та С4, а також оцнити ступнь зв'язку даниххарактеристик iмунозапального процесу з показниками функцшнального стану неpвiв.
У процеа до^дження обстежено 76 хворих на ЦД 2-го типу: у 32 (42,1 %) дiагностовано дiабетичну полтейропатт (ДПН) IIA стади, у 26 (34,2 %) — ДПНIIIстади; у 18 (23,7 %) npоявiв полтейропатп виявлено не було. Проведено електpонейpомiогpафiчне до^дження малогомикових та великогомшкових неpвiв з визначенням стану функцпмieлiну, до^джували вмст Ш-lß, ФНП-а таpiвень компонентiв комплементу С3, С4.
У дослiджуваних хворих з прогресуванням ДПН вiдбуваeться активащя системи комплементу та прозапальних цитоктв, зокрема ФНП-а та Ш-lß, а також системи компонентiв комплементу С3 i С4. Встановлено кореляцшний зв'язок мiж зазначеними показниками та ступенем ураження мieлiнових оболонок рухових неpвiв нижшх кнщвок: мiж резидуальною латенщею (РЛ) при стимуляци малогомикових i великогомикових неpвiв та С3 (r = 0,47;p = 0,031 та r = 0,58;p = 0,027вiдповiдно), мiж показниками швидкостi проведення збудження (ШПЗ) малогомшковими i великогомшковими нервами та С3 (r = —0,38; p = 0,039 та r = —0,48; p = 0,032 вiдnовiдно); мiж РЛ при стимуляци великогомшкових неpвiв та Ш-lß (r = 0,53; p = 0,019), мiж показниками ШПЗ великогомшковими нервами та Ш-lß (r = —0,44; p = 0,036). Це свiдчить про те, що хрошчне низькоiнтенсивне запалення, характерне для ЦД2-го типу, е несприятливим фоном, на якому в подальшому розвиваються автоiмуннiреакци на структури мieлiновоi оболонки. При III стадП ДПН сnостеpiгаeться зменшення показника С4 на тлi високого piвня С3, що може характеризувати зниження оnipностi щфекщям i зростанняризикурозвитку виразкового процесу стопи у хворих на ЦД 2-го типу.
Ключовг слова: цукровий дiабет 2-го типу, дiабетична nолiнейpоnатiя, система комплементу, цитокти.
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ПРАКТИКУЮЧОМУ НЕВРОЛОГУ /TO PRACTICING NEUROLOGIST/
Вступ
Цукровий дiабет (ЦД) е основою розвитку складних супутшх захворювань та ускладнень, ранньо! швалщи-заци й смертность бдиним дебютним проявом ЦД 2-го типу може бути дiабетична полшейропатая (ДПН), i у 10—15 % випадюв дiагноз дiабету вериф^еться тльки шсля встановлення факту ураження периферичних нервiв [10]. Вщомо, що при початкових проявах ДПН типовим е аксональний тип ураження нервових стов-бурiв; з прогресуванням захворювання до патолопчного процесу залучаеться й мiелiн [17]. Демiелiнiзацiя може бути вторинним процесом, що не е специфiчним i спо-стертаеться при прогресуванш аксонального ураження
HepBiB будь-якого генезу, але, як вщомо, дeмieлiнiзацif периферичних нервових волокон можуть сприяти й автс^мунт процеси.
Хоча змши в нервових волокнах e результатом ri-пepглiкeмif, що сприяе виникненню мeтаболiчних та
Адреса для листування з автором:
Скрипко Леся Анатоливна
76000, Украша, м. 1вано-Франювськ, вул. Галицька, 2 1вано-Франивський нацюнальний медичний унверситет, кафедра неврологи та нейрожрурп! E-mail: lesya.skrypko@mail.ru
© Скрипко Л.А., 2014
© «М1жнародний невролопчний журнал», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
судинних розладiв на тш генетично! детермшованосл [18], останнiм часом стало вщомо, що хронiчна гшер-глiкемiя й гiперiнсулiнемiя стимулюють прозапальну активнiсть кштинних i гуморальних ефекторiв iмунноí системи [9]. Хрошчне запалення, асоцiйоване з ожи-рiнням, збiльшення числа Т-клгганних популяцiй, що вiдображаe автоiмунний процес, ураження панкреа-тичних острiвцiв, шдвищення концентраци розчинних медiаторiв апоптозу Р-кштин вiдображають наявнiсть клiтинно-опосредкованого автоiмунного процесу при ЦД 2-го типу [3]. Отже, хрошчне низькоштенсивне запалення, що виникло на тлi ЦД 2-го типу, е неспри-ятливим фоном, на якому в подальшому розвиваються автоiмуннi реакци на антигени органiв-мiшеней [7], у тому чи^ й нервових волокон.
До останнього часу розвиток автозапальних i авто-iмунних захворювань пояснювали саме стимуляцieю субпопуляци СБ4+ — прозапальних кштин. Пiсля вiдкриття штерлейшшв (1Л), зокрема 1Л-23, стало зрозумшо, що й iншi компоненти iмунноí системи можуть вiдiгравати провiдну роль у розвитку авто-iмунних захворювань. Подiбним ефектором може бути цитокш 1Л-17, який продукуеться окремою суб-популяцieю Т-клiтин — ТЫ7 [16]. Хрошчне запалення, що виникло на фош тканинного дисметаболiзму, збшьшуе експансiю ТЫ7-субпопуляци Т-клiтин [11], яка мае синерпчний ефект з фактором некрозу пух-лини а (ФНП-а) та прозапальним цитокiном 1Л-1Р [13]. Шшаторами синтезу цитокiнiв е вшьш радика-ли, продукти оксидативного стресу, а !х основними ефектами — пригшчення процесiв бiосинтезу бшшв i стимуляцiя апоптозу [2].
Крiм того, найважливiшим медiатором iмунноl вщповщ е система комплементу, що здатна шдтри-мувати рiзнi запальш реакци [4, 14]. Система комплементу — це комплекс термолабтьних сироваткових бшыв (компоненти С1-С9), каскадну активацш якого запускають iмуннi комплекси (класичний шлях активаци) або пряме розщеплювання компонента комплементу С3 (альтернативний шлях); крiм того, вщомий також лектиновий шлях активаци [15]. При активаци комплементу утворюються: 1) медiатори запалення; 2) опсонiни, що зв'язуються з клiтинами-мiшенями i полегшують !х фагоцитоз; 3) мембраноатакуючий комплекс, що руйнуе кштини-мшеш. Визначення рiвня С3 i С4 дозволяе встановити переважаючий шлях активаци комплементу. С4 мае важливе значен-ня в розвитку автоiмунних захворювань i використо-вуеться тiльки при активаци системи комплементу за класичним шляхом. С3 бере участь як у класичному, так i в альтернативному шляхах активаци [2]. Неза-лежно вщ вихiдного стимулюючого фактора кiнцевим продуктом активаци системи комплементу е складний бшок, здатний руйнувати мембрани кштин, що мю-тять чужорiднi антигени, а при надмiрнiй актiвацií — й автоантигени [4], джерелом яких можуть бути про-
дукти окисно! модифшаци бiлкiв, перекисного окис-нення лiпiдiв структур нервових CTOB6ypiB. Загалом неконтрольована активацiя комплементу, яка веде до гшерпродукци опсошшв, медiаторiв запальних процесiв i цитолгтичних комплексiв у патологiчних умовах, може призводити до пошкодження здорових тканин оргашзму [1].
Мета: встановити роль iмунного фактора в па-тогенезi полшейропати у хворих на ЦД 2-го типу шляхом визначення рiвня ФНП-а, Ш-lß, показни-кiв системи комплементу С3 та С4, а також оцшити ступiнь зв'язку даних характеристик iмунозапального процесу з показниками функцюнального стану нервових стовбурiв.
MaTepiaA i методи дослiдження
Обстежено 76 хворих на ЦД 2-го типу, яы перебу-вали на стацюнарному лiкуваннi в ендокринолопчно-му вщддленш йано-Франшвсько! обласно! кшшчно! лшарш. Хворими була пiдписана iнформована згода на участь у дослщженш Середнш вiк становив 51,23 ± ± 1,79 року. Серед обстежених були 42 (55,3 %) чоловiки та 34 (44,7 %) жшки. Ус пацieнти мали середньотяжку форму дiабету, що визначалось його компенсацieю за рiвнем глiкозильованого гемо-глобiну, який становив 9,18 ± 0,61 %. У 58 (76,3 %) обстежуваних хворих було дiагностовано ДПН, у 18 (23,7 %) пащенпв проявiв полшейропати виявлено не було. У дослщження включали хворих iз симптомною стадieю ДПН: з II та III стадieю за класифiкацieю P.J. Dyck та P.K. Tomas (1999). IIA стадiя виявлена у 32 (42,1 %) пацieнтiв, III стадiя ДПН — у 26 (34,2 %) хворих. Для порiвняння отриманих результапв було набрано 20 практично здорових оаб (ПЗО) вщповщ-ного вшу, що становили контрольну групу.
Пацieнтам було проведено загальнокшшчне об-стеження для виключення iнших причин ураження периферичних нервiв та клшчне неврологiчне об-стеження.
Електронейромiографiчне (ЕНМГ) дослщження малогомiлкових та великогомiлкових нервiв здш-снювали на комп'ютерному двоканальному електро-нейромiографi «Нейро-ЭМГ-Микро» («Нейрософт», РФ) тричi на обох кiнцiвках з усередненням показ-никiв. Для оцiнки функцюнального стану аксона вивчали амплпуду потеншалу максимально! рухово! вiдповiдi — М-вщповш (мВ) на стимуляцiю нерва в дистальнш точцi, для виявлення функцюнального стану мieлiну — резидуальну латенцш (РЛ) (мс) та швидкiсть проведення збудження (ШПЗ) (м/с) нервами.
Для оцшки цитокiнового статусу в обстежених хворих визначали вмiст IЛ-1ß, ФНП-а у сироватш кровi методом твердофазного iмуноферментного аналiзу з використанням моноклональних антитiл (набiр реактивiв Diaclone, Франшя).
Таблиця 1. Електронейром1ограф1чн1 показники функцИ малогомлкових та великогомлкових нерв1в у хворих на ЦД 2-го типу залежно вд ступеня ураження периферичних нерв1в (M ± m)
Показники ЕНМГ ПЗО, Даш ЕНМГ за стадieю ДПН
n = 20 Без ДПН, n = 18 ДПН II стадп, n = 36 ДПН III стадп, n = 26
Малогомiлковi нерви
Ампттуда М-вщповщ^ мВ 6,08 ± 0,45 6,12 ± 0,47 3,54 ± 0,12*'** 1,39 ± 0,08*7**7#
Резидуальна латенщя, мс 1,93 ± 0,07 1,86 ± 0,09 3,75 ± 0,11*'** 4,58 ± 0,13*/**/#
ШПЗ руховими волокнами нерва, м/с 48,38 ± 0,74 46,78 ± 0,81 41,67 ± 0,92*'** 36,96 ± 1,06*/**/#
Великогомiлковi нерви
Ампттуда М-вщповщ^ мВ 6,76 ± 0,38 5,97 ± 0,46 3,92 ± 0,17*'** 1,91 ± 0,12*z**/#
Резидуальна латенщя, мс 1,97 ± 0,04 1,99 ± 0,15 3,61 ± 0,10*'** 4,67 ± 0,08*'**
ШПЗ руховими волокнами нерва, м/с 48,70 ± 0,55 49,34 ± 0,49 40,37 ± 0,67*'** 35,11 ± 0,57*'**'#
Примтки: * — р1зниця в1рогщна щодо показниюв ПЗО (р < 0,05); ** — р1зниця в1рогщна щодо показниюв хворих без ДПН (р < 0,05); # — р'зниця в1рогщна щодо показниюв хворих з ДПНII стадП' (р < 0,05).
PiBeHb компоненпв комплементу С3, С4 у сиро-ватщ KpoBi визначали методом iмунотурбiдиметрп з використанням тест-системи Roche Diagnostics (Швейцарiя) за допомогою аналiзатора Cobas 6000.
Статистична обробка отриманих результапв проведена за допомогою статистичних методiв аналiзу Í3 використанням Statistica (StatSoft, Inc.) та MS Excel. Обчислювали середню арифметичну величину (М), стандартну похибку середнього (m), рiвень значу-щосп (р) перевiрки статистичних гiпотез. Для оцшки вiрогiдностi розбiжностей кiлькiсних ознак вико-ристовували непараметричний метод статистичного аналiзу — U-критерiй Манна — У1тш. Кореляцiйний аналiз проводили шляхом використання коефщента кореляцп Сшрмена.
Результати дослiдження та ix обговорення
У хворих iз симптомною II та III стадiею ДПН вщ-значалось вiрогiдне зниження амплiтуди М-в1дповщ при дослiдженнi малогомiлкових нервiв порiвняно з даними ПЗО на 41,8 % (р < 0,05) та 77,1 % (р < 0,05) вщповщно (табл. 1). Водночас спостерпали вiрогiдно змшеш показники маркерiв функцюнального стану мiелiну. Так, показник РЛ подовжувався щодо нор-мативних даних при II стадп ДПН у 2 рази (р < 0,05), при III стадп — у 2,5 раза (р < 0,05), а ШПЗ руховими нервами зменшувалась на 13,9 % (р < 0,05) та 23,6 % (р < 0,05) вщповщно. Така ж тенденщя щодо змши характеристик нервових структур вiдмiчалась i при аналiзi даних дослщження великогомшкових нервiв. У хворих на ЦД 2-го типу, ускладнений ДПН III стадп, помггне прогресування ураження периферичних нервiв: ус показники ЕНМГ-дослiдження вiрогiдно попршувались порiвняно з даними хворих iз ДПН II стадп (р < 0,05).
Отримаш данi свiдчать, що ураження моторних волокон нервiв у хворих на ЦД 2-го типу, ускладнений
симптомною стадieю ДПН, характеризувалось змша-ним характером i поглиблювалось iз прогресуванням полiнейропатii, що пiдтверджуe данi лiтератури [18]. Поряд iз ураженням аксона виявлялись ознаки демь eлiнiзацii не тiльки у найбшьш дистальних вщдшах нервових волокон, про що свщчило подовження РЛ, але й у бшьш проксимальних дшянках, на що вказу-вало сповшьнення ШПЗ.
Згiдно з отриманими даними у хворих без ДПН рiвень С4 у сироватцi кровi в 1,8 раза вищий за такий у ПЗО (р < 0,05) на rai несутгево пiдвищеноi концен-трацп С3 (p > 0,05), що свщчить про залучення сис-теми комплементу у процес iмунозапальноi активацп при ЦД 2-го типу, на що вказують i iншi науковцi [6] (табл. 2). При ДПН II стадп цей процес штенсифь куeться: спостерiгаeться пiдвищення С3 i С4 у 2 i 1,5 раза вiдповiдно навiть порiвняно з даними пацieнтiв без ДПН (р < 0,05). У хворих з III стадieю ДПН рiвень С3 залишаeться вiрогiдно високим, але без суттeвоi рiзницi з показником пацieнтiв iз II стадieю (р > 0,05); стаe помiтним зниження рiвня С4 до значень ПЗО (р > 0,05). При III стадп ДПН у 14 (53,8 %) хворих концентращя С4 була вищою за 0,45 г/л, у 6 (23 %) — нижчою за 0,25 г/л. Таш результати можуть бути зумовлеш тим, що вмют С4 зменшуeться при його активному споживанш внаслiдок активацП системи комплементу за класичним шляхом, i, як зазначають [4, 8], при цьому може знижуватися ошршсть шфекць ям, що сприяe формуванню виразок на стопах. Таким чином, як не парадоксально, але нормальний рiвень С4 у хворих iз III стадieю ДПН, можливо, e чинником ризику розвитку виразкового процесу стопи, хоча це e попередшм висновком, що потребуe подальших дослiджень. Отже, дисфункщя системи комплементу при ЦД 2-го типу характеризуeться гiперактивацieю його класичного шляху, а з прогресуванням ураження периферичних нервiв — i альтернативного й термшального шляхiв. Для ЦД 2-го типу характерна
Таблиця2. ПоказникисистемикомплементуС3, С4, цитоюниЛ-lß, ФНП-aухворихна ЦД2-го типу залежно вд ступеня ураження периферичних нерв1в (M ± m)
Показники ПЗО, Без ДПН, ДПН II стадп, ДПН III стадп,
n = 20 n = 18 n = 36 n = 26
С3, г/л 1,23 ± 0,14 1,71 ± 0,19 2,75 ± 0,18*'** 2,88 ± 0,22*/**
С4, г/л 0,36 ± 0,06 0,65 ± 0,11* 0,96 ± 0,08*7** 0,45 ± 0,15#
ФНП-а, пг/мл 7,16 ± 0,75 9,79 ± 0,88* 12,85 ± 0,68*/** 15,37 ± 0,64*/**/#
1Л-1 р, пг/мл 4,31 ± 0,23 5,80 ± 0,46 7,47 ± 0,38*7** 9,19 ± 0,64 */**/#
Примтки: * — р1зниця в1рогщна щодо показниюв ПЗО (р < 0,05); ** — р1зниця в1рогщна щодо показниюв хворих без ДПН (р < 0,05); # — р'зниця в1рогщна щодо показниюв хворих з ДПНII стадП' (р < 0,05).
штенсиф1кац1я апоптозу в нейрональнш та судиннш тканинах. У зв'язку з цим, враховуючи отримаш нами даш, не виключено, що певний внесок в цей процес роблять продукти протеолггично! активацН С3 i С4 компоненпв комплементу, яы е вщомими тригерами апоптозу [14].
У процес1 досл1дження виявлено вар1ацшну роз-б1жн1сть м1ж концентрац1ею ФНП-а у хворих на ЦД 2-го типу без ДПН та 1з симптомними стад1ями полшейропатИ. Нав1ть у пащенпв без ДПН р1вень ФНП-а був шдвищеним на 26,9 % пор1вняно з да-ними ПЗО (р < 0,05) при нормальному р1вш Ш-ф (р > 0,05). В1ропдно п1двищен1 показники ФНП-а та Ш-ф при II стадН ДПН щодо даних як ПЗО, так i па-ц1ент1в без ДПН (р < 0,05) свщчать про виражену ак-тивац1ю 1мунокомпетентних клгган з прогресуванням ускладнень ЦД 2-го типу. У хворих з III стад1ею поль нейропати спостер1галось подальше наростання р1вня зазначених 1нтерлейк1н1в (р < 0,05), що е свщченням поглиблення 1мунно! дисфункцп на тл1 запального процесу при ЦД 2-го типу. Власне активащя системи комплементу, зокрема Ш-ф, зумовлюе широкий спектр патоф1зюлопчних ефект1в: 1ндукц1ю синтезу гострофазових бшыв у печ1нц1, посилення експресп адгезивних молекул, стимуляц1ю вившьнення вазоде-пресорних простагландин1в та шдуцибельно! синтета-зи оксиду н1трогену з ендотелш [12], що п1дтверджуе судинну теорш розвитку та прогресування ДПН. I, як зазначено в наших попередшх публ1кащях [5], при цьому може посилюватися кл1тинна в1дпов1дь, тобто актив1зуються резервн1 ланки 1мун1тету як адекватна вщповщь орган1зму на запальш процеси.
Встановлений кореляц1йний зв'язок м1ж показ-никами системи комплементу та маркерами функ-ц1онального стану м1елшу: м1ж РЛ при стимуляцН малогомшкових i великогом1лкових нерв1в та С3 (г = 0,47; p = 0,031 та г = 0,58; p = 0,027 вщповщно), м1ж показниками ШПЗ малогом1лковими i велико-гом1лковими нервами та С3 (г = —0,38; p = 0,039 та г = —0,48; p = 0,032 вщповщно); м1ж показниками автозапальних i авто1мунних процес1в та маркерами функцюнального стану м1ел1ну: м1ж РЛ при стимуляцН великогомшкових нерв1в та IЛ-1ß (г = 0,53; p = 0,019), м1ж показниками ШПЗ великогомшкови-
ми нервами та LH>1ß (г = —0,44; p = 0,036). Кр1м того, слщ зауважити, що виявлена роль 1мунозапальних зм1н у розвитку аксонопатН: показник кореляцН м1ж ампл1тудою М-вщповщ при стимуляцН малого-м1лкових i великогом1лкових нерв1в та С3 становив г = -0,59; p = 0,016 та г = -0,64; p = 0,009 вщповщно; м1ж ампл1тудою М-в1дпов1д1 при стимуляцН малогомшкових i великогом1лкових нерв1в та ФНП-а — г = -0,49; p = 0,022 та г = -0,57; p = 0,017 вщповщно. Це свщчить про те, що у хворих на ЦД 2-го типу, ускладнений ДПН, м1елшопат1я, що супроводжуе аксональне ураження периферичних нерв1в, е також i наслщком авто1муноагресН.
Таким чином, при ЦД 2-го типу на еташ форму-вання такого ускладнення, як ДПН, вщбуваеться г1перактивац1я системи комплементу, починаючи з класичного каскаду, а при розвитку вже симптомно! стадН — й альтернативного та термшального каскаду. Це може бути зумовлено комплексом гормонально-метабол1чних порушень, що спостер1гаються при ЦД 2-го типу. З шшого боку, накопичення продукт1в активацН системи комплементу може значною м1рою сприяти подальшому прогресуванню ускладнень ЦД, зокрема ДПН.
На тл1 гшергл1кемй' в1дбуваеться неферментативне гл1козилювання б1лкових i л1п1дних структур пери-феричного м1елшу, тобто гл1кол1п1д1в i гл1копроте-шв, як1 набувають антигенних властивостей. Це, у свою чергу, призводить до вироблення автоантитш, як1, проникаючи через гематоневральний бар'ер, пошкоджують м1ел1нову оболонку, призводячи до дем1елш1зацп.
Висновки
1. Ыунозапальш зм1ни, що виникають у хворих на ЦД 2-го типу, сприяють розвитку та прогресуванню ДПН, що вщображаеться активащею системи комплементу та прозапальних цитошшв, зокрема ФНП-а та LH>1ß, р1вень яких корелюе з1 ступенем по-шкодження м1ел1нових оболонок моторних волокон периферичних нерв1в нижн1х к1нц1вок.
2. Шдвищеш показники ФНП-а та IЛ-1ß при симптомних стад1ях ДПН пор1вняно 1з ПЗО та пац1ен-тами 1з ЦД 2-го типу без ДПН свщчать про виражену
активацш iмунокомпетентних клiтин при прогресу-ваннi ускладнень ЦД 2-го типу.
3. Рiвень компонентiв комплементу, а саме С3 i С4, вiрогiдно зростаe iз прогресуванням ДПН, але при III стадп спостерiгаeться унормування показника С4 на тлi високого рiвня С3. За таких обставин, зпдно з лiтературними даними, умют С4 зменшуeться вна-слiдок його активного споживання при активацп сис-теми комплементу за класичнiм шляхом. При цьому характерне зниження ошрносп шфекщям i зростаe ризик розвитку виразкового процесу стопи у хворих на ЦД 2-го типу.
4. Встановлений кореляцшний зв'язок мiж по-казниками системи комплементу, показниками автозапальних i автоiмунних процесiв та маркерами функцюнального стану мieлiну свiдчить про те, що хрошчне низькоiнтенсивне запалення, характерне для ЦД 2-го типу, e несприятливим фоном, на якому в подальшому розвиваються автоiмуннi реакци на структури мieлiновоi оболонки, що визначаe майбутнi стратегИ лiкування ДПН.
Список лператури
1. Аракелова Э.А. Мембраноатакующий комплекс как показатель гиперактивации комплемента при сахарном диабете 2 типа/Э.А. Аракелова, М.Р. Овсепян, А.С. Бояджян// Сахарный диабет. — 2011. — № 3. — С. 17-20.
2. Иммунология / Д. Мейл, Дж. Бростофф, Д.Б. Рот, А. Ройт. — М.: Логосфера, 2007. — 568 с.
3. Кайдашев И.П. Аутоиммунные повреждения панкреатических островков при сахарном диабете/И.П. Кайдашев// Клiнiчна iмунологiя. Алергологiя. Iнфектологiя. — 2013. — № 1. — С. 12-15.
4. Назаренко Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований/Г.И. Назаренко, А.А. Кишкун — М.: Медицина, 2006. — 543 с.
5. Скрипко Л.А. Особливостi порушень iмунного гомео-стазу у хворих на цукровий дiабет 2-го типу, ускладнений полiнейропатieю / Л.А. Скрипко, В.А. Гриб, В.1. Боцюрко // Галицький лкарський вкник. — 2013. — № 3. — С. 112-115.
6. Сравнительное определение уровней терминального комплекса комплемента при ишемическом инсульте, отягощен-
ном и не отягощенном сахарным диабетом / Э.А. Аракелова, А.А. Аракелян, А.С. Бояджян [и др.] //Иммунология. — 2010. — № 6.
7. Brooks-WorrellB. Immunology in the Clinic Review Series; focus on metabolic diseases: development of islet autoimmune disease in type 2 diabetes patients: potential sequelae of chronic inflammation / B. Brooks-Worrell, J.P. Palmer// Clin. Exp. Immunol. — 2012. — Vol. 167. — P. 40-46.
8. Chernecky C.C. Laboratory tests and diagnostic procedures / C.C. Chernecky, B.J. Berger; 5th ed. — Saunder Elsevier, 2008. — 1232p.
9. Donath M.Y. Type 2 diabetes as an inflammatory disease / M.Y. Donath, S.E. Shoelson // Nat. Rev. Immunol. — 2011. — V 11(2). — P. 98-107.
10. Eddy J.J. Topical honey for diabetic foot ulcers / J.J. Eddy, M.D. Gideonsen // J. Fam. Pract. — 2005. — Vol. 54, № 6. — P. 533-535.
11. Furuzawa-Carballeda J. Autoimmune inflammation from the Th17 perspective/ J. Furuzawa-Carballeda, M.I. Vargas-Rojas, A.R. Cabral//Autoimmun. Rev. — 2007. — 6(3). — P. 169-175.
12. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6/A. Woods, D.J. Brull, S.E. Humphries, H.E. Montgomery // Eur. Heart J. — 2000. — Vol. 21. — P. 1574-1583.
13. Miossec P. Interleukin-17 and type 17 helper T cells / P. Miossec, Т. Korn, V.K. Kuchroo //N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 361(9). — P. 888-898.
14. Mollnes T.E. Complement in inflammatory tissue damage and disease / T.E. Mollnes, W.C. Song, J.D. Lambris // Trends Immunol. Today. — 2002. — V. 23(2). — P. 61-66.
15. Nauta A.J., Roos A., Daha M.R. A regulatory role for complement in innate immunity and autoimmunity / A.J. Nauta, A. Roos, M.R. Daha // Int. Arch. Allergy Immunol. — 2004. — Vol. 134, № 4. — P. 310-323.
16. Obesity predisposes to Th17bias /S. Winer, G. Paltser, Y. Chan [et al.]//Eur. J. Immunol. — 2009. — 39(9). — P. 2629-2635.
17. Rickey E. Modeling nerve conduction criteria for diagnosis of diabetic polyneuropathy / E.C. Rickey, J. William // Muscle and Nerve. — 2011. — Vol. 44. — P. 340-345.
18. Ziegler D. Treatment ofdiabetic neuropathy and neuropathic pain/D. Ziegler//Diabetic Care. — 2008. — Vol. 33. — P. 255-261.
Отримано 02.09.14 U
Скрипко Л.А.
ГВУЗ «Ивано-Франковский национальный медицинский университет»»
НАРУШЕНИЕ ИММУННОГО ГОМЕОСТАЗА КАК ОДНО ИЗ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ЗВЕНЬЕВ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ
ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2-го ТИПА
Резюме. Целью исследования было установить роль иммунного звена в патогенезе полинейропатии у больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа путем определения уровня ФНО-а, ИЛ-1Р, показателей системы комплемента С3 и С4, а также оценить степень связи указанных характеристик иммуново-спалительного процесса с показателями функционального состояния нервов.
В процессе исследования обследовали 76 больных СД 2-го типа: у 32 (42,1 %) диагностировали диабетическую полинейро-
патию (ДПН) 11А стадии, у 26 (34,2 %) — ДПН III стадии; у 18 (23,7 %) признаков полинейропатии не было выявлено. Проведено электронейромиографическое исследование малоберцовых и большеберцовых нервов с определением состояния функции миелина, также исследовали содержание ИЛ-ф, ФНО-а и уровень компонентов комплемента С3, С4.
У исследуемых больных наряду с прогрессированием ДПН происходит активация системы комплемента и провоспали-тельных цитокинов, в частности ФНО-а и ИЛ-1Р, а также
компонентов комплемента С3 и С4. Установлена кореляци-онная связь между указанными показателями и степенью поражения миелиновых оболочек двигательных нервов нижних конечностей: между резидуальной латенцией (РЛ) при стимуляции малоберцовых и большеберцовых нервов и С3 (г = 0,47; p = 0,031 и г = 0,58; p = 0,027 соответственно), между показателями скорости проведения возбуждения (СРВ) по малоберцовым и большеберцовым нервам и С3 (г = —0,38; p = 0,039 и г = —0,48; p = 0,032 соответственно); между РЛ при стимуляции большеберцовых нервов и ИЛ-lß (г = 0,53; p = 0,019), между показателями СРВ по большеберцовым не-
рвам и ИЛ-1Р (г = —0,44; р = 0,036). Это свидетельствует о том, что хроническое низкоинтенсивное воспаление, которое характерно для СД 2-го типа, является неблагоприятным фоном, на котором в дальнейшем развиваются аутоиммунные реакции к структурам миелиновой оболочки.
При III стадии ДПН наблюдается снижение показателя С4 на фоне высокого уровня С3, что может провоцировать ухудшение сопротивляемости инфекциям и повышение риска развития язвенного процесса стопы у больных СД 2 типа.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, диабетическая полинейропатия, система комплемента, цитокины.
Skrypko L.A.
SHEI «Ivano-Frankivsk National Medical University», Ukraine
IMMUNE HOMEOSTASIS IMBALANCE AS ONE OF PATHOGENETIC POLYNEUROPATHY COMPONENTS
IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS
Summary. The investigation aimed to ascertain the immune factor role in polyneuropathy pathogenesis in patients with type 2 diabetes mellitus (DM) by determining TNF-a, IL-1p, indices of C3 and C4 ofcomplement system, as well as to estimate the degree ofcorrelation of the immuno-inflammatory process parameters with indices of the nerves functional state.
This study involved 76 patients with type 2 DM: 32 (42.1 %) patients were diagnosed with stage IIA diabetic polyneuropathy (DPN), 26 (34.2 %) patients had stage III of diabetic polyneuropathy, and polyneuropathy wasn't detected in 18 (23.7 %) persons. Electroneu-romyographic study of the fibular and tibial nerves with the myelin function state evaluation was performed, the concentration of IL-1p, TNF-a and C3 and C4 level in complement system were investigated.
Activation of complement system and pro-inflammatory cytokines, specifically TNF-a and IL-1 p, as well as C3 and C4 was determined in patients with progressive DPN. We ascertained correlation between the above mentioned indices and the degree ofmotor nerve myelin sheaths
damage in the lower extremities: between resistant latency (RL) in the stimulation of fibular and tibial nerves and C3 (r = 0.47; p = 0.031 and r = 0.58; p = 0.027, respectively), between indices of fibular and tibial nerve conduction velocity (NCV) and C3 (r = -0.38; p = 0.039 and r = -0.48; p = 0.032, respectively); between RL in tibial nerves stimulation and IL (r = 0.53; p = 0.019), between indices of tibial NCV and IL-1P (r = -0.44; p = 0.036). It shows that low-intensity inflammation common in type 2 DM, is an unfavorable background for the development of autoimmune responses to various components of myelin sheath.
In stage III of DPN the reduction of C4 index following C3 high level is observed, that can provoke the decrease in infections resistance and the increase of the risk of foot ulcer development in patients with type 2 DM.
Key words: type 2 diabetes, diabetic polyneuropathy, complement system, cytokines.
