CC BY
21
Summary
CARDIO-ANKLE VASCULAR INDEX AS A NEW FACTOR FOR CARDIOVASCULAR DISEASE RISK PREDICTION Udovychenko M.M., Rudyk I.S.
Key words: cardio-ankle vascular index, arterial stiffness, risk factors, atherosclerosis, prognosis.
Arterial stiffness, especially in aorta, can be considered as an attribute of vascular aging and as an integral indicator of the damaging effect of traditional cardiovascular risk factors on them. The stiffness of the arteries reflects the real damage of vascular wall, in contrast to the blood pressure, glycaemia and lipid parameters that can vary in the patient over a long period of life. Thus, changes in cardio-ankle vascular index can also be a predictive factor for the development of cardiovascular adverse events and correlate with well-known risk factors, such as age, presence of arteriosclerosis of the carotid arteries, cerebral atherosclerosis, chronic kidney disease, left ventricular hypertrophy, metabolic syndrome, obesity, smoking, obstructive sleep apnoea syndrome, hyperuricemia and stress. Assessment of arterial stiffness allows health care professionals to stratify patients who have been by mistake identified into the group of low or medium cardiovascular risk, but who have increased arterial stiffness, into the group of high cardiovascular risk. In this regard, cardio-ankle vascular index can be recommended as an accurate predictive measurement to be widely introduced in clinical practice.
УДК 616.13.002.2-004.6-08 Чекaлiнa Н.1.
МОЖЛИВОСТ1 МЕДИКАМЕНТОЗНО1 КОРЕКЦП ХРОН1ЧНОГО СИСТЕМНОГО ЗАПАЛЕННЯ ПРИ 1ШЕМ1ЧН1Й ХВОРОБ1 СЕРЦЯ
ВДНЗУ «Украшська медична стоматолопчна акаде1^я», м. Полтава
У огляд! наведено сучасн пдходи до терапи '¡шем'нноУ хвороби серця шляхом впливу на запальний компонент патогенезу атеросклерозу. Висвiтлено механiзми протизапальноУ да лiкарських засоб/'в на епгенетичному, молекулярному, клтинному рiвнях. Широко представлен результати багато-центрових клiнiчних досл'джень та метаанал'шв, що пдтверджують протизапальну активнсть наведених препарат'т, а також результати окремих досл'дник'т. Зазначено основн ланки патогенезу атеросклерозу — морфологiчноУ основи '¡шем'нноУ хвороби серця — з точки зору системного запалення та можливост/ медикаментозного впливу на них. П'дкреслено визначальну роль /муно-компетентних клтин й ендотелю у формуваннi атеросклеротичного ураження судин шляхом ре-ал'зацИ хронiчного системного запалення, ключовим фактором якого е ядерний фактор каппа В, та зазначено засоби з властивстю пригнчувати його транскрип^йну активнсть. Вказано новiтнi напрямки розробки протиатеросклеротичних лiкарських засоб/'в з протизапальним механзмом дн, пром/'жн/' експериментальнi та клiнiчнi результати та перспективи Ухнього застосування.
Ключовi слова. iaieMi4Ha хвороба серця, атеросклероз, хроычне властивостями.
Захворювання серцево-судинно'Т системи, i в першу чергу, iшемiчна хвороба серця (1ХС), е одшею з провщних причин смертност в розви-нених краТнах св^у, у тому числ^ в Укра'Тш [1,2,3]. Прогноз для хворих на 1ХС залежить, пе-реважно, вщ прогресування коронарного атеросклерозу (АС). Результати нов^шх наукових до-слщжень довели провщну роль хрошчного системного запалення (ХСЗ) у розвитку та прогре-суванш атеросклеротичного процесу. Проте, жо-дш протоколи ведення хворих на 1ХС у рiзних краТнах св^у не мютять препарати, дiя яких спрямована безпосередньо на ХСЗ [4,5]. На сьо-годш проводиться активний науковий пошук у цьому напрямку.
Серед затверджених стандартами лкуваль-них засобiв 1ХС плейотропним протизапальним ефектом володшть статини [6,7]. Незалежш вщ впливу на лтщний спектр кровi протизапальш властивост статишв були пщтверджеш рандомн зованими кл^чними дослщженнями PRINCE, MIRACL, ALLIANCE, JUPITER та рядом шших [8,9,10,11].
системне запалення, препарати з протизапальними
Статини пщвищують активнють ендотелiаль-ноТ NO-синтази (eNOS), шпбують пролiферацiю гладеньком'язових кл^ин у iнтимi артерш, акти-вують супероксиддисмутазу, сприяють знижен-ню експресп молекул адгезп, утворення проза-пальних цитомыв (ЦК), пщвищують ктькють ци-ркулюючих стовбурових прогешторних ендоте-лiальних штин, сприяючи регенерацп ендотелш [6,7].
Молекулярний мехашзм протизапальноУ дм статишв полягае у зниженш ними шдукованоТ' С-реактивним бтком (СРБ) активацп ядерного фактору каппа В (NF-kB), експресп молекул судин-ноТ адгезп та CD32 [8,9,11,12]. Протизапальш ефекти статишв, також, можуть реалiзовуватися шляхом активацп рецепторiв-активаторiв пролн фераци пероксисом Y (РР^^), що призводить до збтьшення апоптозу макрофагiв й шших iму-нокомпетентних клiтин та зменшення утворення ними активних форм кисню та прозапальних ЦК [13,14]. В процеа гальмування статинами синтезу холестерину (ХС), вщбуваеться блокада утворення шрофосфа^в, що регулюють постт-рансляцiйну модифiкацiю ГТФ-зв'язуючих проте-
i'híb Ras i Rho. OcTaHHi накопичуються у неактив-нiй формi у штинах, активуючи PPAR-y [15].
Статини шпбують розвиток патологiчних ста-híb, залежних вщ Т-лiмфоцитiв-хелперiв субпо-пуляцп 1 (Th1), до яких належить i АС, блокують транскрипцiйний фактор STAT4, штерферон г (IFNr) та опосередковану ними шдукцш молекул гiстосумiсностi (HLA) II класу [7,16].
Для отримання плейотропного протизапаль-ного ефекту необхщы великi терапевтичнi дози статинiв, але, як показали великомасштабн кт-hí4hí дослiдження TNT, IDEAL, з нарощуванням дози збтьшуеться вiрогiднiсть ускладнень, особливо за умов хроычних форм 1ХС [17].
За даними метааналiзу Cholesterol Treatment Trialists' (CTT), проведеному за результатами 27 найбтьших кл^чних дослiджень, зниження ХС лтопроте'Тфв низькоТ щiльностi (ЛПНЩ) пiд впливом статишв у осiб з низьким ризиком роз-витку кардiоваскулярних захворювань зменшуе ризик основних серцево-судинних подiй прибли-зно на одну п'яту. Проте, збер^аеться невизна-ченiсть щодо того, чи е терашя статинами дос-татньо обфунтована для первинноТ профтакти-ки, тому що принаймнi половина уах судинних подiй вiдбуваеться саме у оаб з низьким абсо-лютним ризиком [18].
Iнгiбiтори ангютензин-перетворюючого ферменту (iАПф) та блокатори рецепторiв ангютен-зину II (АТ11) (БРА) мають доведет протизапа-льнi властивостi. Результатом ТхньоТ дм е зниження вазоконстрикцп, що покращуе стан ендо-телш, зменшення активностi втьно-радикального окислення, збтьшення рiвня бра-дикiнiну, який шдукуе утворення NO^ [19,20,21]. Молекулярною основою протизапальноТ актив-ностi iАПФ та БРА е попередження взаемодп ATII зi своТм основним рецептором АТ1, що пов'язаний з компонентом системи комплементу Cq. Наслiдком такоТ взаемодп е активацiя внут-ршньокттинного генерування вiльних радика-лiв, що спричиняе пошкодження тканин, мтохо-ндрiальну дисфункцiю, збiльшення експресй прозапальних ЦК, хемоаттрактантiв, активацiю сигнальноТ трансдукцп за NF-kB шляхом [21,22,23]. Hernandez-Presa M.A. зi спiвавторами визначили, що квшаприл сприяв зниженню рiвнiв ЦК, зменшення шфшьтрацп судинноТ стiнки макрофагами та шпбщп NF-kB на експерименталь-них моделях АС у кролiв [24]. Проте, призначен-ня iАПФ та БРА е обфунтованим за умов пщви-щення артерiального тиску, що е обмеженням у Тх застосуванш.
Протизапальною активнiстю володiють ы-3-ненасиченi жирнi кислоти (ЖК), що проявляеться зменшенням продукцп прозапального лейкотрiе-ну В4, модуляцiею активностi протеТнкшази С, характеру Т- i В- кл^инноТ вiдповiдi, зменшенням секрецп ЦК та кл^инноТ пролiферацiТ, iнгiбiцiею експресй Толл-подiбних рецепторiв TLR (TLR2/TLR4). Доведена кл^чна ефективнiсть ы-3-ненасичених ЖК щодо зменшення проявiв ХСЗ при !ХС [25,26,27].
У клiнiчних дослщженнях ARBITER 1-6, AIM-
HIGH, HPS2-THRIVE продемонстрована проти-запальна активнiсть ыацину [28,29,30]. Ыкоти-намiд, похiдне шацину, зв'язуеться з кофермен-тами НАД i НАДФ, бере участь у окисно-вiдновних реакцiях. Нiацин дie посередництвом рецептору GPR109A адипоцитiв, пов'язаного з G-протеТном, що призводить до пщвищення у кровi вмiсту адипонектину, зниженню СРБ, прозапальних ЦК, нормалiзацil фракцш ХС. Нiацин е субстратом для утворення НАД-залежних деа-цетилаз — артуТшв (SIRT). Протиатерогенна ак-тивнiсть пов'язана також з дiею препарату на периваскулярний жир [28,29]. Проте, для досяг-нення фармаколопчноТ ефективностi нiацину необхiднi висок дози, що обмежуе можливостi його застосування через числены побiчнi ефекти [30,31].
ефекти обмежують застосування й фiбратiв — агонiстiв PPAR-a, що, також, володн ють протизапальними властивостями та регу-люють метаболiзм лiпопротеТдiв, синтез апопро-теТнiв, окислення ЖК [32].
Доведено ефективнють при АС антиоксидан-тiв. Протизапальна активнють антиоксидантiв полягае у прямiй протирадикальнш активностi та у захистi кл^ини посередництвом ядерного ери-троцит-2-зв'язаного транскрипцшного фактору (N2t2), й далi, через антиоксидантний респонси-вний елемент (ARE). Ця система е протилежною сигнальним каскадам за участю NF-kB та акти-вуючого протеТну 1 (АР-1) [33].
Щойно закiнчилося клiнiчне дослщження CATALYST, що пiдтвердило позитивний вплив селену на рiвень антитиреоТдних антитт, прозапальних ЦК, СРБ та показники якост життя [34]. Ефективнють селену пов'язують з його участю у функцюнуванш системи глутатiону [35].
Проте, останн клiнiчнi дослiдження (ARISE та шшО не виявили впливу антиоксидан^в на кш-цевi точки, за як були прийнятi виживаемють та кардiоваскулярна смертнiсть [36]. Бтьшють до-слiджень ефективностi антиоксидантiв при Ас не дала тривалих значущих позитивних результат, або мала певн обмеження чи недостатню ктькють спостережень [37].
1снують позитивнi результати застосування iмунокоректорiв, модуляторiв, переважно, клн тинного iмунiтету — тималiну, Т-актившу, ербн солу, що продемонстрували свою ефективнють при АС. Проте, у науковш лiтературi в^^чаеть-ся короткочаснють позитивного ефекту iмуноко-ректорiв [38].
Сучасн дослiдження АС, в значнш мiрi, зосе-редженi на корекцп порушень лiпiдного обмiну. Обфунтуванням цього е роль модифкованих ЛПНЩ, окислених фосфолт^в, тощо, у розвит-ку прозапальних змш. Активно дослiджуються ш-гiбiтори лiпопротеТн-асоцiйованоТ фосфолiпази А2 (Lp-PLA2) (клiнiчнi дослiдження STABILITY, SOLID-TIMI52), шпбп'ори протеТну-переноснику ефiрiв холестерину (СЕТР) (кл^чы дослiдження ILLUMINATE, REVEAL, Dal-OUTCOMES). Проте, попри позитивну дш на сурогатн маркери (ЛПВЩ, ЛПНЩ, ЦК, СРБ, тощо), результати цих
дослщжень не виявили впливу на кiнцевi точки, а саме — кардюваскуляры поди або смертнють, та подекуди нав^ь зареeстровано пiдвищення кардюваскулярно!' смертностi, як у випадку з ш-гiбiтором CETP торцетрапiбом [39,40,41].
Розпочато широкомасштабн клiнiчнi дослн дження — CANTOS, з вивчення протизапальноГ дiï препарату антитiл до штерлейкшу 1 ß (IL1ß) канакiнумабу, дослщження CIRT з вивчення про-тизапально1 активностi малих доз метотрексату при кардюваскулярнш патологiï, що можуть вщ-крити новi терапевтичнi перспективи [42,43].
Останшм часом вивчалися CD36 та SR-А ре-цептори модифiкованих ЛПНЩ як можливi тера-певтичнi ц^ при АС, проте експериментальний етап надав суперечливi висновки [44]. Так само неоднозначними були результати застосування антитт до фактору некрозу пухлини а (TNFa), таких як шфлкамаб, етанерцепт або тоц^зу-маб при АС [45].
Регуляцiя утворення ЦК, складно1 взаeмодiï мiж рiзними ЦК та 1х впливу на рiзнi компоненти iмунноï системи в контекст конкретних захворю-вань може вщкривати важливi терапевтичнi пер-спективи.
Тим не менш, за винятком застосування ста-тинiв (клiнiчне дослiдження JUPITER), жоден з пiдходiв неспецифiчного лкування запалення, з тим, щоб запоб^и або зменшити розвиток АС в клшщ^ не був успiшним [11]. Виявлено також, що рiвень ЛПНЩ не e настiльки корисними сурогат-ним маркером для прогнозування несприятли-вих серцево-судинних подiй i у якост терапевти-чноï мiшенi [46,47].
Вплив на ХСЗ шляхом гальмування його сиг-нально1 трансдукцiï на сьогодн e найбiльш пер-спективним напрямком у лкуванш IXC та, вщпо-вiдно, АС. Проте, ряд дослщникв вiдмiчаe, що NF-kB сигналшг за фiзiологiчних умов маe важ-ливе значення для клiтинного гомеостазу [48]. Тому, e доцтьним спрямування коригуючо1 дiï за умов !ХС на аберантну активнiсть NF-kB, його конкретн субодиницi, особливо р65, бтки шпбь тору каппа В (IkB) та ферменти шпбтор-каппа-В-кiнази (!КК), чим може бути досягнута тканинна специфiчнiсть, мiнiмальна токсичнiсть та тера-певтична ефективнiсть [49,50].
Вплив на окремi ланки NF-kB сигнального шляху на сьогодн вважають ключем до ткани-носпецифiчноï протизапальноï терапп, проте за-собiв, що мають таку спрямованють дiï дуже об-маль, або ж вони знаходяться у стадп розробки та експериментальних випробувань [49].
Серед вщомих лкарських засобiв, що прямо або опосередковано пригшчують NF-kB сигналн зацiю, окрiм вже згаданих статишв, iАПФ, БРА, також, глюкокортикощи (iндуктори IkBa та реак-тиватори RelA), нестероïднi протизапальнi засо-би (iнгiбiтори IKK-залежного фосфорилювання), цитостатики (блокатори протеасом або трансло-кацп сRel) [23,24,51,52,53]. Проте, суттeвi побiчнi ефекти глюкокортикоïдiв й цитостатикiв не до-зволяють застосовувати ïх у лкувально-
профiлактичних цiлях при АС, за виключенням ключного випробування малих доз метотрексату, результати якого ще не опублковаш. Астрин продемонстрував вплив на сигнальну трансдук-цш за участю NF-kB у малих дозах на тваринних експериментальних моделях, проте не виявив тако1 активносп у людей у дозах, як використо-вують для пригнiчення агрегаци тромбоцитiв [51,53].
У останнi клька рокiв було розроблено ряд нових терапевтичних стратегш, спрямованих на специфiчне iнгiбування ключових елементiв в NF-kB шляху.
У дослщженнях Mallavia В. зi спiвавторами на мишачих моделях АС показано, що гальмування пептидом-шпбтором ядерно1 транслокацiï р65 NF-kB зменшуe запальну вiдповiдь i оксидатив-ний стрес в кл^инах судин i у макрофагах та маe атеропротективний ефект [54].
Chiba T. iз ствавторами визначили суттeве зменшення розмiрiв атеросклеротичного ураження у АроE-дефiцитних мишей та зменшення рiвню TNFa у кровi пiд впливом дегидрокси-метил-епоксиквиномицину, шпбггору NF-kB, при цьому рiвнi лiпiдiв в плазмi кровi не змшювалися [55].
У дослiдженнях на тваринних моделях ол^о-дезоксiнуклеотид-приманка, що маe ДНК-послiдовнiсть, гомологiчну сайту зв'язування NF-kB, попереджав зв'язування р65 з цтьовими генами, чим сприяв зменшенню експресп проза-пальних молекул [56].
Також, у експериментальних дослщженнях вивчалися блокатори нуклеотид-зв'язуючого домену олигомеризацп (NOD), шпбтори протеасом, пептиди, що специфiчно блокують ядерну локалiзацiю NF-kB, IkB-суперрепресори, малi iн-терферуючi РНК, шпбтори IkBa [49,56].
Проте, на даний час уа цi речовини не впро-вадженi у клiнiчну практику через ряд обмежень, вщсутнють розроблено1 лiкарськоï форми та клi-шчних випробувань.
Cьогоднi вектор наукових дослщжень спря-мований на похiднi натуральних речовин. Пере-думовою такого напрямку були результати чис-ленних багатоцентрових кл^чних дослiджень.
За даними дослщження CHAOS, виявлено зменшення госттально1 смертносп вiд iнфаркту мiокарду за умов прийому в^амшу Е [57]. У дос-лiдженнi ARIS було продемонстровано вплив вн тамiну С на товщину стшки сонноï артерiï [58]. Результати дослщження CUDAS та шших про-демонстрували превентивний вплив на розвиток АС каротино^в [59]. Дослщження KAPS вияви-ло пiдвищення ризику АС у працездатному вiцi за умов дефщиту вiтамiну С [60]. У дослiдженнi Zutphen Elderly Study визначено, що прийом флавоноïдiв сприяв зниженню смертносп вiд ССЗ у оаб похилого вiку на 50% [61].
Подальший розвиток наукових знань у галузi молекулярноï бiологiï, епiгенетики та генетики дозволив визначити, що багато натуральних речовин володшть протизапальною активнютю, як
виявилося, шляхом прямого або опосередкова-ного впливу на сигнальну трансдукцш NF-kB [62]. Одними з таких сполук е похщн полiфено-лiв (ресвератрол, кверцетин, куркумш, та iншi). [62,63,64,65]. У експерименп визначено Т'хнш по-зитивний вплив на Th1/Th2 баланс, функцюна-льну активнiсть Treg та активнють SIRTi [66,67].
Проте, незважаючи на експериментальш i клiнiчнi дослiдження, як проводяться щодо по-лiфенольних сполук, доа не досягнуто консенсусу вщносно Тхнього широкого використання у терапи серцево-судинних захворювань.
Таким чином, скриншг новiтнiх наукових да-них обфунтовуе високу актуальнiсть розробки, пошуку та впровадження у клiнiчну практику лн карських засобiв, що пригшчують ХСЗ при 1ХС, а саме — модуляторiв Th1/Th2 балансу, функцп Treg, активностi SIRT1 та сигнального каскаду NF-kB, й гарними кандидатами у якост таких за-собiв е похiднi полiфенольних сполук.
Лтература
1. Гандзюк В.А. Аналiз захворюваност на iшемiчну хворобу серця в УкраТш / В.А. Гандзюк // УкраТнський кардiологiчний журнал. -2014. - № 3. - С. 45-52.
2. бвропейська база даних статистичноТ шформацп «Здоров'я для вЫх» [Електронний ресурс]. - Режим доступу: http://medstat.gov.ua/ukr/ normdoc.html.
3. Mozaffarian D. Heart disease and stroke statistics — 2016 update: a report from the American heart association / D. Mozaffarian, E.J. Benjamin, A.S. Go [et al.] // Circulation. - 2016. - Vol. 133. - Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1161/ CIR.0000000000000350.
4. Montalescot G. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease / G. Montalescot, U. Sechtem, S. Achenbach [et al.] / European Heart Journal. - 2013. - № 34. - Р. 2949-3003.
5. Ушфкований кшшчний протокол первинноТ, вторинноТ (спе^а-лiзованоТ) та третинноТ (високоспецiалiзованоТ) медичноТ допо-моги. Стабтьна iшемiчна хвороба серця / Новости медицины и фармации. Кардиология и ревматология (тематический номер).
- 2016. - Т. 572. - С. 27-60.
6. Antonopoulos A.S. Statins as anti-inflammatory agents in atherogenesis: molecular mechanisms and lessons from the recent clinical trials curr / A.S. Antonopoulos, M. Margaritis, R. Lee [et al.] // Pharm. des. - 2012. Vol. 18, № 11. Р. 1519-1530.
7. Bu D.X. Mechanisms for the anti-inflammatory effects of statins / D.X. Bu, G. Griffin, A.H. Lichtman // Curr. Opin. Lipidol. - 2011. -Vol. 22, № 3. - P. 165-170.
8. Albert M.A. Effect of statin therapy on C reactive protein levels. The pravastatin inflammation / CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study / M.A. Albert, E. Danielson, N. Rifai [et al.] // JAMA. - 2001. - Vol. 286. - Р. 64-70.
9. Kinlay S. Effect of atorvastatin on C-reactive protein in patients with acute coronary syndromes: a substudy of the MIRACL trial (abstract) / S. Kinlay, N. Rafai, P. Libby [et al.] // J. Amer. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39. - Р. 322-323.
10. Koren M.J. Clinical outcomes in managed-care patients with coronary heart disease treated aggressively in lipid-lowering disease management clinics: the ALLIANCE study / M.J. Koren, D.B. Hunninghake, on behalf of the AI // J. Am. Coll. Cardiol. -2004. - Vol. 44. - Р. 1772-1779.
11. Ridker P.M. JUPITER Study Group Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein / P.M. Ridker, E. Danielson, F.A. Fonseca [et al.] // N. Engl. J. Med.
- 2008. - Vol. 359, № 21. - Р. 2195-2207.
12. Ridker P.M. C-reactive рrotein levels and outcome after statin therapy / P.M. Ridker, C.P. Cannon, D. Morrow [et al.] // New Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352. - Р. 20-28.
13. Расин М.С. Pоль ядерных транскрипционных факторов в синтропии современной внутренней патологии (обзор литературы) / М.С. Расин, И.П. Кайдашев // Укр. Мед. Часо-пис. - 2014. - №1(99). - С. 17-21.
14. Marx N. Peroxisome proliferator-activated receptors and atherogenesis: regulators of gene expression in vascular cells / N. Marx, H. Duez, J.C. Fruchart [et al.] // Circ. Res. - 2004. - Vol. 94. -Р. 1168-1178.
15. Ricote M. The peroxisome proliferator-activated receptor-г is a negative regulator of macrophage activation / M. Ricote, A.C. Li, T.M. Willson // Nature. - 1998. - Vol. 391. - P. 79-82.
16. Bekkering S. Trained innate immunity and atherosclerosis / S. Bekkering, L.A. Joosten, J.W. van der Meer [et al.] // Curr. Opin. Lipidol. - 2013. - Vol. 24. - Р. 487-492.
17. Nissen E. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial / E. Nissen, E.M. Tuzcu, P. Schoenhagen [et al.] // JAMA. - 2004. - Vol. 291. - Р. 1071-1080.
18. Mihaylova B. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials / Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators B. Mihaylova, J. Emberson, L. Blackwell [et al.] // Lancet. - 2012. - Vol. 380, № 9841. - Р. 581590.
19. Духанин А.С. Актуальные вопросы применения ангиопротекто-ров / А.С. Духанин, Н.Л. Шимановский // М^жнародний медичний журнал. - 2015. - Том 21, № 2. - С. 79-85.
20. Садляк О.В. Ендотелш як регулятор iмунних, запальних та Bi-льнорадикальних процеЫв, опосередкованих системою L-арпнш-оксид азоту / О.В. Садляк // Мед. хiмiя. - 2013. - Т. 15, № 4. - С. 96-99.
21. Sowers J.R. Hypertension, angiotensin II, and oxidative stress / J.R. Sowers // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346, № 25. - P. 1999-2001.
22. Schulman I.H. The angiotensin II type 2 receptor: what is its clinical significance / I.H. Schulman, L. Raij // Curr. Hypertens. Rep. -2008. - Vol. 10. - Р. 188-193.
23. Benigni A. Angiotensin II revisited: new roles in inflammation, immunology and aging / А. Benigni, P. Cassis, G. Remuzzi // EMBO Mol. Med. - 2010. - Vol. 2, № 7. - Р. 247-257.
24. Hernandez-Presa M.A. ACE inhibitor quinapril reduces the arterial expression of NF-kappaB-dependent proinflammatory factors but not of collagen I in a rabbit model of atherosclerosis / M.A. Hernandez-Presa, C. Bustos, M. Ortego [et al.] // Am. J. Pathol. - 1998. -Vol. 153. - Р. 1825-1837.
25. Kromhout D. Omega-3 fatty acids and coronary heart disease. The final verdict? / D. Kromhout // Curr. Opin. Lipidol. - 2012. - tol. 23, № 6. - Р. 554-559.
26. Mozaffarian D. Omega-3 Fatty Acids and Cardiovascular Disease: Effects on Risk Factors, Molecular Pathways, and Clinical Events / D. Mozaffarian, J.H.Y. Wu // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 58, № 20. - P. 2047-2067.
27. Simopoulos A.P. Omega-3 fatty acids in inflammation and autoimmune diseases / A.P. Simopoulos // J. Am. Coll. Nutr. -2002. - Vоl. 21, № 6. - Р. 495-505.
28. Lee J.M. Effects of high-dose modified-release nicotinic acid on atherosclerosis and vascular function: a randomized, placebo-controlled, magnetic resonance imaging study / J.M. Lee, M.D. Robson, L.M. Yu [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol. 54, № 19. - Р. 1787-1794.
29. Yadav R. Effect of extended-release niacin on high-density lipoprotein (HDL) functionality, lipoprotein metabolism, and mediators of vascular inflammation in statin-treated patients / R. Yadav, Y. Liu, S. Kwok [et al.] // J. Am. Heart. Assoc. - 2015. - Vol. 4, № 9. - Режим доступу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mc/articles/PMC4599486/.
30. Ruparelia N. Effects of niacin on atherosclerosis and vascular function / N. Ruparelia, J.E. Digby, R.P. Choudhury // Curr. Opin. Cardiol. - 2011. - Vol. 26, № 1. - Р. 66-70.
31. Jackevicius C.A. Use of niacin in the United States and Canada / C.A. Jackevicius, J.V. Tu, D.T. Ko [et al.] // JAMA Intern. Med. -2013. - Vol. 173. - Р. 1379-1381.
32. Tziomalos K. Anti-inflammatory effects of fibrates: an overview / K. Tziomalos, V.G. Athyros, A. Karagiannis [et al.] // Curr. Med. Chem. - 2009. - Vol. 16, № 6. - Р. 676-684.
33. Salonen J.T. Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention (ASAP) study: a randomized trial of the effect of vitamins E and C on 3-year progression of carotid atherosclerosis / J.T. Salonen, K. Nyyssonen, R. Salonen [et al.] // J. Intern. Med. -2000. - Vol. 248, № 5. - Р. 377-386.
34. van Zuuren E.J. Selenium supplementation for Hashimoto's thyroiditis / E.J. van Zuuren, A.Y. Albusta, Z. Fedorowicz [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2013. - Vol. 6. - Режим доступу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23744563.
35. Gartner R. Selenium supplementation in patients with autoimmune thyroiditis decreases thyroid peroxidase antibodies concentrations / R. Gartner, B.C.H. Gasnier, J.W. Dietrich [et al.] // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2002. - Vol. 87. - Р. 1687—1691.
36. Tardif J.C. Effects of succinobucol (AGI-1067) after an acute coronary syndrome: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial / J.C. Tardif, J.J. McMurray, E. Klug [et al.] // Lancet. - 2008. -Vol. 371, № 9626. - Р.1761-1768.
37. Steinhubl S.R. Why have antioxidants failed in clinical trials? / S.R. Steinhubl // Am. J. Cardiol. - 2008. - Vol. 22, № 101(10A). - Р. 14D-19D.
38. Шустваль Н.Ф. Влияние тималина на липидный обмен и клиническое течение ишемической болезни сердца / Н.Ф. Шустваль // Врачебное дело. Лкарська справа. - 1992. - № 9. - С. 73-76.
39. Kosmas C.E. CETP Inhibition: Past Failures and Future Hopes / C.E. Kosmas, E. DeJesus, D. Rosario [et al.] // Clin. Med. Insights. Cardiol. - 2016. - Vol. 10. - № 37-42.
40. Barter P.J. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events / ILLUMINATE Investigators: P.J. Barter, M. Caulfield, M. Eriksson [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357, № 21. - Р. 2109-2122.
41. Toth P.P. high-density lipoproteins: a consensus statement from the National Lipid Association / P.P. Toth, P.J. Barter, R.S. Rosenson [et al.] // J. Clin. Lipidol. - 2013. - Vol. 7, № 5. - Р. 484525.
42. Ridker P.M. Inter^uton-^ inhibition and the prevention of recurrent cardiovascular events: rationale and design of the canakinumab anti-inflammatory thrombosis outcomes study (CANTOS) / P.M. Ridker, T. Thuren, A. Zalewski [et al.] // Am. Heart. J. - 2011. - Vol. 162. - Р. 597-605.
43. Ridker P.M. Testing the inflammatory hypothesis of atherothrombosis: scientific rationale for the cardiovascular inflammation reduction trial (CIRT) / P.M. Ridker // J. Thromb. Haemost. - 2009. - Vol. 7. - Р. 332-339.
44. Manning-Tobin J.J. Loss of SR-A and CD36 activity reduces atherosclerotic lesion complexity without abrogating foam cell formation in hyperlipidemic mice / J.J. Manning-Tobin, K.J. Moore, T.A. Seimon [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2009. -Vol. 29, № 1. - Р. 19-26.
45. Bili A. Tumor necrosis factor б inhibitor use and decreased risk for incident coronary events in rheumatoid arthritis / A. Bili, X. Tang, S. Pranesh [et al.] // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2014. - Vol. 66, № 3. - Р. 355-363.
46. Go A.S. Executive summary: heart disease and stroke statistics — 2014 update: a report from the American Heart Association / A.S. Go, D. Mozaffarian, V.L. Roger [et al.] // Circulation. - 2014. - Vol. 129, № 3. - Р. 399-410.
47. Luscher T.F. High-density lipoprotein: vascular protective effects, dysfunction, and potential as therapeutic target / T.F. Luscher, U. Landmesser, A. von Eckardstein [et al.] // Circ. Res. - 2014. - Vol. 114, № 1. - Р. 171-182.
48. Smale S.T. Transcriptional control of inflammatory responses / S.T. Smale, G. Natoli // Cold Spring Harbor Perspect. Biol. - 2014. -Vol. 6, № 11. - Режим доступу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25213094.
49. Linden F. Inflammatory therapeutic targets in coronary atherosclerosis — from molecular biology to clinical application / F. Linden, G. Domschke, C. Erbel [et al.] // Front. Physiol. - 2014. -Vol. 5. - Режим доступу: http://dx.doi.org/10.3389/fphys.2014.00455.
50. Кайдашев И.П. NF-kB сигнализация как основа развития системного воспаления, инсулинорезистентности, липотоксичнос-ти, сахарного диабета 2 типа и атеросклероза / И.П. Кайдашев // Международный эндокринологический журнал. - 2011. - Т. 3 (35). - С. 35-40.
51. De Bosscher K. Glucocorticoids repress NF-kappaB-driven genes by disturbing the interaction of p65 with the basal transcription machinery, irrespective of coactivator levels in the cell / K. De Bosscher, W. Vanden Berghe, L. Vermeulen [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97. - Р. 3919-3924.
52. Cyrus T. Effect of low-dose aspirin on vascular inflammation, plaque stability, and atherogenesis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice / T. Cyrus, S. Sung, L. Zhao [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - Р. 1282-1287.
53. Marienfeld R. Cyclosporin A interferes with the inducible degradation of NF-kappa B inhibitors, but not with the processing of p105/NF-kappa B1 in T cells / R. Marienfeld, M. Neumann, S. Chuvpilo [et al.] // Eur. J. Immunol. - 1997. - Vol. 27. - Р. 16011609.
54. Mallavia B. Peptide Inhibitor of NF-kB Translocation Ameliorates Experimental Atherosclerosis / B. Mallavia, C. Recio, A. Oguiza [et al.] // The American Journal of Pathology. - 2013. - Vol. 182, № 5. - Р. 1911-1921.
55. Chiba T. A selective NFkB inhibitor, DHMEQ, reduced atherosclerosis in ApoE-deficient mice / T. Chiba, Y. Kondo, S. Shinozaki [et al.] // Journal of atherosclerosis and thrombosis. -2007. - Vol. 13, № 6. - Р. 308-313.
56. Tabas I. Recent insights into the cellular biology of atherosclerosis / I. Tabas, G. Garcia-Cardena, G.K. Owens // J. Cell Biol. - 2015. -Vol. 209, № 1. - Р. 13-22.
57. Stephens N.G. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS) / N.G. Stephens, A. Parsons, P.M. Schofield [et al.] // Lancet. - 1996. - Vol. 347, № 9004. - Р. 781-786.
58. Kritchevsky S.B. Dietary antioxidants and carotidartery wall thickness. Atherosclerosis Riskin Communities Study / S.B. Kritchevsky, T. Shimakawa, G.S. Tell [et al.] // Circulation.- 1995. -92. - P. 2142 -2150.
59. McQuillan B.M. Antioxidant vitamins and the risk of carotid atherosclerosis: The perth carotid ultrasound disease assessment study (CUDAS) / B.M. McQuillan, J.Hung, J.P. Beilby [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2001. - Vol. 38, № 7. - P. 1788-1794.
60. Salonen R. Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS). A population-based primary preventive trial of the effect of LDL lowering on atherosclerotic progression in carotid and femoral arteries / R. Salonen, K. Nyyss^en, E. Porkkala [et al.] // Circulation. - 1995. - Vol. 92, № 7. - Р. 1758-1764.
61. Hertog M.G. Dietary antioxidant flavonoids and risk of coronary heart disease: the Zutphen Elderly Study / M.G. Hertog, E.J. Feskens, P.C. Hollman [et al.] // Lancet. - 1993. - Vol. 23, № 342. -Р. 1007-1011.
62. Rangel-Huerta O.D. A Systematic review of the efficacy of bioactive compounds in cardiovascular disease: Phenolic compounds concepcion / O.D. Rangel-Huerta, B. Pastor-Villaescusa, M. Aguilera [et al.] // Nutrients. - 2015. - Vol. 7, № 7. - Р. 5177-5216.
63. Falchetti R. Effects of resveratrol on human immune cell function / R. Falchetti, M.P. Fuggetta, G. Lanzilli [et al.] // Life Sci. - 2001. -Vol. 70, № 1. - Р. 81-96.
64. Pfeuffer M. Effect of quercetin on traits of the metabolic syndrome, endothelial function and inflammation in men with different APOE isoforms / M. Pfeuffer, A. Auinger, U. Bley [et al.] // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2013. - Vol. 23. - Р. 403-409.
65. Wang Z.M. Flavonol intake and stroke risk: a meta-analysis of cohort studies / Z.M. Wang, D. Zhao, Z.L. Nie [et al.] // Nutrition. -2014. - Vol. 30, № 5. - Р. 518-523.
66. Poulsen M.M. Resveratrol and inflammation: Challenges in translating pre-clinical findings to improved patient outcomes / M.M. Poulsen, K. Fjeldborg, M.J. Ornstrup [et al.] // Biochim. Biophys. Acta.- 2015. - Vol. 1852, № 6. - Р. 1124-1136.
67. Кайдашев И.П. Система сиртуинов и возможности регулирования её состояния в клинической практике (обзор литературы) / И.П. Кайдашев // Журнал НАМН Украины. - 2012. - Т.18, №4. -С.418-429.
Реферат
ВОЗМОЖНОСТИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРЕКЦИИ ХРОНИЧЕСКОГО СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА Чекалина Н.И.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, хроническое системное воспаление, препараты с противовоспалительными свойствами.
В обзоре представлены современные подходы к терапии ишемической болезни сердца путем воздействия на воспалительный компонент патогенеза атеросклероза. Описаны механизмы противовоспалительного действия лекарственных средств на эпигенетическом, молекулярном, клеточном уровнях. Широко освещены результаты многоцентровых клинических исследований и метаанализов, подтверждающие противовоспалительную активность приведенных препаратов, а также результаты отдельных исследователей. Указаны основные звенья патогенеза атеросклероза — морфологической основы ишемической болезни сердца — с точки зрения системного воспаления и возможности медикаментозного воздействия на них. Подчеркнуто определяющую роль иммунокомпетентных клеток и эндотелия в формировании атеросклеротического поражения сосудов путем реализации хронического системного воспаления, ключевым фактором которого является ядерный фактор каппа В, и указаны средства, способные подавлять его транскрипционную активность. Представлены новейшие направления разработки противоатеросклеротических лекарственных средств с противовоспалительным механизмом действия, промежуточные экспериментальные и клинические результаты, перспективы их применения.
Summary
POSSIBILITIES OF MEDICAMENTAL CORRECTION OF CHRONIC SYSTEMIC INFLAMMATION IN ISCHEMIC HEART DISEASE Chekalina N.I.
Key words: ischemic heart disease, atherosclerosis, chronic systemic inflammation, medicines with anti-inflammatory properties.
The review presents modern approaches to the therapy of coronary heart disease by affecting the inflammatory component of the pathogenesis of atherosclerosis. The mechanisms of anti-inflammatory action of drugs at epigenetic, molecular, cellular levels are described. The results of multicenter clinical trials and meta-analyzes confirming the anti-inflammatory activity of the given preparations, as well as the results of individual researchers, are widely covered. The main links of the pathogenesis of atherosclerosis — the morphological basis of coronary heart disease — from the point of view of systemic inflammation and the possibility of drug exposure to them are indicated. The decisive role of immunocompetent cells and endothelium in the formation of atherosclerotic vascular lesion by implementing chronic systemic inflammation, the key factor of which is the nuclear factor kappa B, and the medicines that can suppress its transcription activity are indicated. The newest directions in the development of anti-atherosclerotic drugs with anti-inflammatory mechanism of action, intermediate experimental and clinical results, and prospects of their application are presented.
УДК 616.37-002.3-06-022.7-089:616-07
Черкун О.Ю., Кас'ян В.В., Калюжка А.С., Шейко В.Д.
ПРОГНОЗУВАННЯ ЕТАПНИХ Х1РУРГ1ЧНИХ ВТРУЧАНЬ ПРИ 1НФЕКЦ1ЙНО-СЕПТИЧНИХ УСКЛАДНЕННЯХ ДЕСТРУКТИВНОГО ПАНКРЕАТИТУ
ВДНЗУ «УкраТнська медична стоматолопчна академiя», м. Полтава
Останн'ш часом з'являються роботи про роль гормонiв щитопод'бноУ залози у прогнозуванн роз-витку бактер'ально'У ¡'нфекцУУ. На сучасному етап для д'агностики гншно-септичних ускладнень (ГСУ) використовують визначення серологiчних маркерiв запалення: прокальцитонну, С-реактивного блку. Проте використання цих маркерiв не дозволяе достов'рно визначити термiни для етапного хiрургiчного втручання при нфекцйно-септичних ускладненнях деструктивного панкреатиту. Синдром низького трийодтиронну (синдром ^Т3) е предиктором синдрому полюрган-но'У недостатност/ та несприятливого перебгу соматичноУ патолога. При панкреатит/ даний синдром не вивчався. Очкуеться, що синдром ^Т3 пдвищить прогностичну значимсть прокальци-тонну, ! дасть змогу чтко визначати термiни для етапного хiрургiчного лкування iнфекцiйно-септичних ускладнень деструктивного панкреатиту.
Ключов1 слова: деструктивний панкреатит, синдром ^Т3, Ыфекцмно-септичы ускладнення, етапна некрсеквестректом1я.
Гострий панкреатит (ГП) е одним iз найтяж-чих хiрургiчних захворювань оргашв черевноТ порожнини з високою летальнютю.
За даними рiзних авторiв захворюванють на ГП складае вщ 8,6 до 47 на 10 000 населення. Деструктивы форми цього захворювання розви-ваються у 15-25% па^етчв. Загалом леталь-нють при гострому панкреатин становить 4-15%, при деструктивному гострому панкреатин (ДГП) досягае 60%. В УкраТш захворюванють на ГП ко-ливаеться в межах 9-17 на 10 000 населення. В свою чергу, ДГП розвиваеться приблизно у 1520%, а в деяких регюнах — до 30% хворих на ГП [10].
Консервативне ведення па^енИв з ДГП в пе-ршi два тижш захворювання е загальноприйня-тою тактикою. Вщтермшування проведення опе-рацп та застосування останшх досягнень штен-сивноТ терапи дозволило вщчутно знизити лета-льнють вщ ДГП на раншх стадiях до 35% [9]. По-чинаючи з третього тижня захворювання, основ-ним чинником, що зумовлюе летальнють вважа-ють гншно-септичш ускладнення (ГСУ). Рання
дiагностика останшх мае остаточне значення для вибору оптимально!' хiрургiчноТ тактики. Проведення комп'ютерноТ томографп оргашв черевноТ порожнини чи бактерюлопчний аналiз матерiалу, отриманого при тонкоголковш пункцп, е стандартними та обов'язковими методами дiа-гностики ГСУ, проте в першому випадку «спе-цифiчнi» пухирц газу можуть свщчити не про шфкування вогнища некрозу, а про його зв'язок з просвтом травного каналу [3]. Бактерюлопчне дослщження матерiалу, взятого при тонкоголковш пункцп, займае певний промiжок часу, та i за даними л^ератури майже у третиш випадкв результат е хибнонегативним; до того ж не завжди е можливють для проведення самоТ пункцп вна-слщок вщсутносп «ехо-вкна» [2,5].
Отже, незважаючи на велику ктькють шформацп щодо дiагностики та лкування ДГП, летальнють при даному захворюванн все ще зали-шаеться досить високою. Незважаючи на те, що близько третини хворих на ДГП помирае через розвиток ГСУ, лкувальна тактика ^еТ категорп па^енИв залишаеться ч^ко не визначеною. В
