Metode contemporane de screening și prevenire a preeclampsiei în primul trimestru de sarcină Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CZU: 618.3-06:616.8-009.24-074/-076

METODE CONTEMPORANE DE SCREENING SI PREVENIRE A PREECLAMPSIEI ÎN PRIMUL TRIMESTRU DE SARCINÄ

Vera OLEINIC,

IP Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie

Nicolae Testemitanu

Rezumat

Preeclampsia afecteaza 2-5% din femeile insarcinate si este una dintre principalele cauze ale morbiditatii si mortalitatii materne si perinatale, mai ales atunci cand debutul bolii este timpuriu. Scopul principal al acestui articol este revizuirea literaturii privind metodele eficiente de prezicere a preec-lampsiei in primul trimestru de sarcina pentru a identifica femeile cu risc ridicat de a dezvolta preeclampsie, astfel incat masurile necesare sa poata fi initiate cat mai devreme, pentru a preveni sau a reduce cel putin frecventa aparitiei acestei afectiuni. Pana in prezent au fost gasiti cativa biomarkeri promitatori pentru predictia preeclampsiei, folositi aparte sau in combinatie. Acestia includ: a) markeri biochimici, cum ar fi nivelul factorului de crestere placentar (PlGF), al tirozin-kinazei 1 solubile (sFlt-1) si al raportului sFlt-1/PlGF, precum si nivelul deproteina placentara 13 (PP13), endoglina solubila (sEng), proteina plasmatica A (PAPP-A) asociata cu sarcina; b) markeri fiziologici si biofizici, cum ar fipresiunea arteriala medie si indicele de pulsatilitate al arterei uterine. In concluzie, markerii biochimici s-au dovedit a fi promitatori in predictia preeclampsiei inca din primul trimestru de sarcina la gravidele cu factori de risc.

Cuvinte-cheie: preeclampsie, predictie, primul trimestru de sarcina

Summary

Contemporary methods of screening and preventing preeclampsia in the first trimester of pregnancy

Preeclampsia affects 2-5% of pregnant women and is one of the main causes of maternal and perinatal morbidity and mortality, especially when the state of onset is early. The main purpose of this article is the literature review of methods for predicting effective preeclampsia in the first trimester of pregnancy, to identify women at high risk of developing preeclampsia, so that the necessary measures can be initiated early enough to prevent or reduce at least the frequency of preeclampsia. So far, some promising biomarkers have been found for predicting preeclampsia, either alone or in combination. These include: a) biochemical markers, such as levels of placental growth factor (PlGF), soluble tyrosine kinase 1 (sFlt-1) and sFlt-1/PlGF ratio, as well as levels of placental protein 13 (PP13), soluble endoglin. (sEng), plasma protein A (PAPP-A) associated with pregnancy; b) physiological and biophysical markers, such as mean blood pressure and uterine artery pulsatility index. In conclusion, these biochemical markers proved to be promising in predicting preeclampsia from the first trimester of pregnancy on pregnant women with risk factors.

Keywords: preeclampsia, prediction, first trimester of pregnancy

Резюме

Современные методы скрининга и профилактики преэклампсии в первом триместре беременности

Преэклампсия встречается у 2-5% беременных женщин и является одной из основных причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, особенно в ранних стадиях. Основная цель этой статьи - обзор литературы об эффективных методах прогнозирования преэклампсии в первом триместре беременности, чтобы выявить женщин с высоким риском развития преэклампсии, а необходимые меры были бы приняты достаточно рано, чтобы предотвратить или уменьшить по крайней мере частоту этой болезни. До настоящего времени были найдены некоторые многообещающие биомаркеры для прогнозирования преэклампсии, отдельно или в комбинации. К ним относятся: а) биохимические маркеры, такие как уровни фактора роста плаценты (PlGF), соотношение растворимой тирозин-киназы l (sFlt-l) и sFlt-l/PlGF, а также уровни белка плаценты Is (PPl3), растворимого эндоглина (sEng), белка плазмы A (PAPP-A), связанного с беременностью; б) физиологические и биофизические маркеры, такие как среднее артериальное давление и индекс пульсирующей маточной артерии. Биохимические маркеры оказались многообещающими в прогнозировании преэклампсии у беременных женщин с факторами риска с первого триместра беременности.

Ключевые слова: преэклампсия, прогнозирование, первый триместр беременности

Introducere

Preeclampsia este o afectiune multisistemicá ce afecteazá circa 2-5% din femeile Ínsárcinate si este una dintre principalele cauze ale morbiditátii si mortalitátii materne si perinatale, mai ales atunci când are un debut timpuriu. La nivel mondial, 76.000 de femei si 500.000 de nou-náscuti mor în fiecare an din cauza acestei afectiuni. Mai mult, femeile din tárile cu resurse reduse prezintá un risc mai mare de a dezvolta preeclampsie, în comparatie cu cele din tárile dezvoltate [14].

Un sondaj realizat de Organizatia Mondialá a Sánátátii privind mortalitatea materná aratá cá numárul de decese cauzate de hipertensiunea arterialá indusá de sarciná este în continuare mare la nivel mondial, HTA fiind una dintre primele trei cauze ale deceselor materne [18]. Morbiditatea si mortalitatea femeilor si a copiilor provocate de

preeclampsie sunt probleme majore de sänätate publicä, în special în tärile cu venituri mici sau medii. La nivel mondial, 2-10% din femei sunt afectate de preeclampsie si circa 0,03-0,05% sunt afectate de eclampsie. Incidenta eclampsiei în tärile dezvoltate din America de Nord si Europa este similarä si este estimatä la aproximativ 5-7 cazuri la 10.000 nasteri. Incidenta mai mare a preeclampsiei din tärile în curs de dezvoltare este cauzatä de posibilitätile ratate de prevenire a hipertensiunii - tulburäri legate de calitatea joasä a asistentei medicale [7, 17]

Scopul acestui studiu este revizuirea literatu-rii privind cele mai eficiente metode de predictie a preeclampsiei, pentru a preveni aparitia ei si a complicatiilor severe pe care le poate cauza aceastä afectiune.

Materiale si metode

Metodologia de selectare a surselor literare: au fost folosite cuvintele-cheie preeclampsie, predictia preeclampsiei, markeri de predictie a preeclampsiei, fiind selectate aproximativ 730 de articole stiintifice. Ulterior au fost alese sursele ce au prezentat un interes mai sporit la tema datä dintre cele mai recente publicatii (anii 2019-2020), iar în aceastä revizuire a literaturii au fost incluse date din 20 de articole.

Preeclampsia a fost definitä anterior ca aparitia hipertensiunii arteriale însotite de proteinurie sem-nificativä dupä 20 de säptämäni de gestatie. Recent, definirea preeclampsiei a fost extinsä si actualmente la nivel international este acceptatä definitia propusä de Societatea International pentru Studiul Hipertensiunii Arteriale în Sarcinä (ISSHP). Conform ISSHP, preeclampsia este definitä ca tensiune arterialä sisto-licä >140 mm Hg si/sau tensiune arterialä diastolicä >90 mm Hg în cel putin douä ocazii mäsurate la patru ore distantä la femeile anterior normotensive, cu debut dupä 20 de säptämäni de gestatie, si este msotitä de una sau mai multe dintre manifestärile [2, 4, 19]: proteinurie (>300 mg/24 ore sau >2 + picäturä); evidenta altor disfunctii ale organelor materne, inclusiv leziuni renale acute (creatininä >90 pmol/L; 1 mg/dL); afectarea ficatului (transaminaze crescute, de ex., alanina aminotransferaza sau as-partat aminotransferaza >40 UI/L) cu sau färä dureri abdominale epigastrice; complicatii neurologice (de ex., eclampsie, status mental alterat, orbire, accident vascular cerebral, clon, dureri de cap severe si sco-toame persistente) sau complicatii hematologice (trombocitopenie <150.000/pL, coagulare intravascular diseminatä, hemolizä), sau disfunctie uteroplacental (de ex., restrictia de crestere intrauterina a fätului) [14, 20].

Ghidul Institutului National pentru Excelentä în Sänätate si Îngrijire (NICE) din 2019 (din Marea

Britanie) clasificä o femeie ca având un risc ridicat de preeclampsie dacä existä antecedente de boalä hipertensivä în timpul unei sarcini anterioare sau de boli materne, incluzänd boli renale cronice, ma-ladii autoimune, diabet, sau hipertensiune arterialä cronicä. Femeile prezintä un risc moderat dacä sunt nulipare, cu värsta >40 de ani, au un indice de masä corporalä (IMC) >35, un istoric familial de preeclampsie, o sarcinä multifetalä sau un interval de sarcinä mai mare de 10 ani [15].

Preeclampsia este o cauzä majorä a mortalitätii materne si e consideratä un factor de risc de morta-litate cardiovascularä. Preeclampsia creste riscul de deces prematur, boli ischemice si cardiovasculare, diabet zaharat de tip 2 si hipotiroidism la mame. Complicatiile maladiei se extind si la urmasi, cu un risc crescut de tulburäri cardiovasculare si metabo-lice mai târziu în viatä [1, 5]. Complicatiile materne asociate cu preeclampsia includ dezlipirea placentei si boala renalä acutä. În cazuri severe, preeclampsia duce la convulsii eclamptice si hemolizä, care pot pune viata în pericol, la enzime hepatice crescute si sindrom scäzut de trombocite (HELLP). Complicatiile fetale legate de preeclampsie includ cresterea fe-talä afectatä si sindromul de detresä respiratorie neonatalä.

Preeclampsia poate fi clasificatä în: preeclampsie cu debut timpuriu, care se dezvoltä înainte de 34 de säptämäni de gestatie, si preeclampsie cu debut tar-div, care se dezvoltä la sau dupä 34 de säptämäni de gestatie, mtälnitä mai frecvent. În ciuda consecintelor clinice grave, în prezent nu existä o mäsurä preven-tivä eficientä pentru preeclampsie. Supravegherea atentä si depistarea la timp, care permit monitoriza-rea rapidä a acesteia, constituie strategia principalä de management clinic [9]. Preeclampsia si restrictia cresterii fetale sunt cauzele majore ale morbiditätii perinatale atät în tärile dezvoltate, cät si în cele în curs de dezvoltare, msä boala are un impact sever în tärile mai putin dezvoltate din cauza prezentärii tardive a cazurilor, astfel cä prevenirea si tratamentul devin imposibile [12].

Cauzele exacte ale aparitiei preeclampsiei rämän necunoscute pänä în prezent, dar au fost propuse mai multe teorii. O ipotezä demnä de remarcat a postulat cä preeclampsia provine din disfunctia placentarä. Se pare cä factorii prohi-pertensivi sunt eliberati în circulatie ca räspuns la capacitatea adaptativä diminuatä a vascularizärii în unitatea utero-placentarä, la ischemia placentarä si reperfuzie [1, 5].

În prezent, cea mai popularä teorie este cä boala se dezvoltä în douä etape. Prima etapä apare în timpul dezvoltärii placentei timpurii, cänd invazia afectatä de trofoblastele extraviloase la arterele spi-

ralate materne determiná o remodelare defectuoasá a arterelor si o adaptare vasculará incompletá la sarci-ná. Acest lucru provoacá un flux de sânge neuniform În spatiul intervilos al placentei, hipoxie intermitentá si stres oxidativ. Urmeazá deteriorarea barierei din-tre placentá si sânge si existá o scurgere crescutá a produselor placentare si fetale În circulatia sângelui matern. Se stie cá placentatia slabá este asociatá cu preeclampsie cu debut timpuriu si cu nou-náscuti mici pentru vârsta gestationalá [8, 10, 19].

Pentru a evita ulterioarele complicatii severe cauzate de preeclampsie, toate femeile msárcinate cu factori de risc matern si hipertensiune arteri-alá ar trebui sá fie testate pentru preeclampsie timpurie În primul trimestru al sarcinii. Federatia International de Ginecologie si Obstetricá (FIGO) a reunit experti internationali pentru a discuta si a evalua cunostintele actuale despre preeclampsie si a elabora un document ce ar Încadra problemele si actiunile-cheie necesare pentru a aborda povara pentru sánátate pe care o prezintá preeclampsia. Obiectivele FIGO prezentate În acest document sunt: concretizarea legáturilor dintre preeclampsie si re-zultatele slabe ale mamei si ale perinatalelor, precum si a riscurilor viitoare pentru sánátatea mamei si a urmasilor; solicitarea unei agende de sánátate glo-balá clar definite, care sá abordeze aceastá problemá; crearea unui document de consens, care sá ofere mdrumári pentru screeningul din primul trimestru si prevenirea preeclampsiei timpurii, difuzându-l si Încurajând utilizarea lui.

Pe baza unor dovezi de maltá calitate, docu-mentul prezintá standardele globale actuale pentru screeningul si prevenirea preeclampsiei În primul trimestru, fiind În conformitate cu sfaturile de bune practici clinice ale FIGO În acest sens. Acesta oferá atât cele mai bune, cât si cele mai pragmatice reco-mandári În functie de nivelul de acceptabilitate, fe-zabilitate si usurintá de implementare, care pot produce cel mai semnificativ impact În diferite selectári de resurse. Sunt oferite sugestii pentru o varietate de optiuni regionale si de resurse, bazate pe resursele financiare, umane si de infrastructurá, precum si pentru prioritátile de cercetare cu scopul de a lichida diferenta actualá de cunostinte si dovezi.

Pentru a rezolva problema preeclampsiei, FIGO recomandá urmátoarele: atentie asupra sánátátii publice; o atentie international mai mare preeclam-psiei si legáturilor dintre sánátatea materná si bolile netransmisibile pe agenda Obiectivelor de Dezvoltare Durabilá; prioritate másurilor de sánátate publicá pentru cresterea gradului de constientizare, accesi-bilitate si acceptare a consilierii preconceptionale, precum si a serviciilor prenatale si postnatale pentru femeile În vârsta de reproducere. Sunt necesare

eforturi mai mari pentru a constientiza beneficiile vizitelor prenatale timpurii destinate femeilor În vârstá de reproducere, În special În tárile cu resurse reduse [14].

Federatia Internationalá de Ginecologie si Ob-stetricá mcurajeazá toate tárile si asociatiile membre sá adopte si sá promoveze strategii pentru a asigura o cercetare de calitate si un consens posibil. Consensul global privind parametrii specifici poate fi afectat atât de caracteristicile populatiei, cât si de alegerea resurselor. Cercetárile curente investigheazá pre-siunea arterialá medie (MAP), factorul de crestere placentar seric (PLGF), indicele de pulsatilitate al arterei uterine (UTPI) si proteina A plasmaticá asociatá sarcinii (PAPP-A) [l3, 14].

Biomarkerii oferá un potential de diagnostic timpuriu si de tratament eficient, cu toate acestea, comunitatea globalá recunoaste cá În aceastá etapá sunt necesare dovezi suplimentare privind aplicabili-tatea lor În toate populatiile si grupurile etnice. Desi mai multe studii au evaluat rolul biomarkerilor sau o combinatie de másurátori fizice si chimice, sunt necesare cercetári suplimentare pentru a le defini rolul În îmbunátátirea prezicerii timpurii a preeclampsiei. Cei mai promitátori biomarkeri fetali si placentari pentru identificarea preeclampsiei sunt factorul de crestere placentar (PlGF) si Flt-1 solubil (sFlt-1), care sunt discutati În continuare. Unele metaanalize au descris o asociere potentialá Între preeclampsie si nivelurile crescute de trigliceride serice, colesterol si markeri inflamatori, incluzând CRP, IL-6, IL-8 si TNFa, unele dintre acestea precedând debutul maladiei [15].

Circulatia materná a biomarkerilor proangioge-nici si antiangiogenici este modificatá În preeclampsie. În special, studiile au arátat cá raportul dintre tirozin-kinaza solubilá ca fms-1 (sFlt-1) si factorul de crestere placentar (PlGF) este crescut În preeclampsie si chiar Înainte de debutul clinic al bolii. Acest raport a fost utilizat cu succes În studiile clinice pentru a îmbunátáti predictia preeclampsiei la femeile cu risc de afectiune. S-a arátat ca raportul sFlt-1/PlGF are capacitate predictivá mai buná În comparatie cu utilizarea unui singur parametru (de ex., numai PlGF) [13]. Raportul sFlt-1/PlGF <38 a avut o valoare de predictie negativá cu privier la absenta preeclampsiei Într-o sáptámâná de la momentul testárii. Totodatá, raportul sFlt-1/PlGF >38 poate prezice aparitia afectiunii În urmátoarele patru sáptámâni. De asemenea, s-a demonstrat cá testarea femeilor cu preeclampsie suspectatá la douá sau trei sáptámâni dupá testul initial îmbunátáteste stratificarea riscului pentru preeclampsie. Aceste date sugereazá cá utilizarea raportului sFlt-1/PlGF poate asigura un management mai bun al femeilor cu preeclampsie suspectatá, deoarece clinicienii pot identifica pacientii cu risc

scäzut sau cu risc ridicat si se pot asigura cä acestia sunt monitorizati corespunzätor. Aceasta poate conduce la reducerea spitalizärii inutile si, prin urmare, la economisirea resurselor sistemului de asistentä medicalä [13].

Utilizarea testärii PlGF aläturi de un algoritm de management clinic le poate ajuta clinicienilor sä directioneze resursele cätre cei care au cea mai mare nevoie (femeile cu un PLGF <100 pg/ml). Acest lucru ar facilita luarea deciziilor clinice, permitând stratifi-carea adecvatä a riscurilor pentru îngrijire. Femeile cu PlGF normal (>100 pg/ml) ar putea fi suprave-gheate mai putin intens, aceasta oferind o reducere de costuri pentru fiecare femeie testatä. Ghidurile nationale din Marea Britanie au aprobat testarea PlGF pentru a exclude preeclampsia suspectatä. Modelele economice ipotetice au descoperit cä testarea bazatä pe PlGF oferä o economie de costuri [11].

Ecografia Doppler a arterei uterine a prezentat rezultate mixte în predictia preeclampsiei. O me-taanalizä recentä a raportat cä utilizarea acesteia între 11 si 14 säptämäni de sarcinä poate prezice preeclampsia cu o precizie similarä factorilor de risc clinici. Adäugarea testelor de specialitate, cum ar fi indicele de pulsatilitate al arterei uterine si proteina plasmaticä A (PAPP-A) asociatä sarcinii, în modelele de predictie a riscurilor clinice poate creste, de ase-menea, valoarea predictivä pozitivä pentru detecta-rea femeilor cu risc de preeclampsie [15].

Examenul Doppler este o metodä utilä pentru predictia preeclampsiei, deoarece manifestärile clinice ale maladiei s-au dovedit a fi precedate de dovezi de perfuzie placentarä afectatä la ecografie. Sângele din artera uterinä prezintä starea hemodi-namicä maternä, iar indicele de pulsatilitate (IP) si indicele de rezistentä (IR) crescute ale arterei uterine au fost asociate cu un risc înalt de preeclampsie. În plus, prezenta unei crestäturi diastolice timpurii în formä de undä a fost demonstratä în mai multe studii ca fiind asociatä cu rezultate adverse. Alte studii au inclus si artera ombilicalä ca vas relevant în evalua-rea preeclampsiei. Cu toate acestea, nu existä date complete despre parametrii Doppler cel mai frecvent modificati în forma lor individualä sau combinatä pentru fiecare arterä [3].

Actualmente, nu existä mcä metode neinvazive si exprese (în special pentru diagnosticul timpuriu sau predictia preeclampsiei), care nu ar necesita echi-pamente sofisticate si teste biochimice complexe si ar permite prevenirea sau începerea tratamentului preeclampsiei în timp util, înainte de manifestarea clinicä a bolii [6].

În ciuda progreselor medicale semnificative, preeclampsia nu poate fi prevenitä si tratatä în mod adecvat. Prin urmare, diagnosticul clinic al bolii si al

complicatiilor acesteia necesitä depistarea femeilor în värstä si inducerea nasterii fätului si a placentei atunci când este necesar, aceasta constituind în pre-zent singurul remediu pentru preeclampsie [16].

În obstetrica contemporanä se acordä o atentie deosebitä metodelor de predictie si de prevenire a preeclampsiei, deoarece aceastä afectiune duce la complicatii severe atât materne, cât si fetale.

Concluzii

1. Factorii de risc pentru aparitia preeclampsiei pot fi: boala hipertensivä în timpul unei sarcini an-terioare, diabetul zaharat, hipertensiunea arterialä cronicä, vârsta >40 de ani si <18 ani, IMC >35, istoricul familial de preeclampsie.

2. Preeclampsia poate duce la complicatii foarte severe pentru mamä: boli cardiovasculare, deregläri hepatice chiar si pânä la insuficientä hepa-ticä, boalä renalä acutä. Complicatiile fetale legate de preeclampsie sunt cresterea fetalä afectatä si sindromul de detresä respiratorie neonatalä.

3. Cea mai utilä metodä de predictie a pree-clampsiei se dovedeste a fi asocierea dintre markerii biochimici, precum factorul de crestere placentar (PlGF), tirozin-kinaza 1 solubilä, asemänätoare Fms-ului (sFlt-1), raportul sFlt-1/PlGF, nivelul proteinei placentare 13 (PP13), proteina plasmaticä A (PAPP-A) asociatä cu sarcina, în combinare cu parametrii Doppler ai arterei uterine. Indicii crescuti de pulsatilitate si de rezistentä ai arterei uterine au fost asociati cu un risc înalt de preeclampsie.

4. Utilizarea metodelor de screening timpuriu al preeclampsiei poate reduce spitalizarea inutilä, monitorizarea extinsä si, prin urmare, poate contribui la reducerea costurilor pentru sistemul de asistentä medicalä.

Bibliografie

1. Alec W.R. Langlois, Alison L. Park, Eric J.M. Lentz, et al. Preeclampsia Brings the Risk of Premature Cardiovascular Disease in Women Closer to That of Men. In: Canadian Journal of Cardiology. 2020, nr. 36, p. 60. Disponibil pe: http://www.onlinecjc.ca/article/ S0828282X19304647/pdf

2. Ali S. Khashan, Marie Evans, Marius Kublickas, et al. Preeclampsia and risk of end stage kidney disease: A Swedish nationwide cohort study. In: Journal PLOS Medicine. 2019, vol. 16, nr. 10, p. 4. Disponibil pe: ht-tps://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002977

3. Adekanmi A.J., Roberts A., Akinmoladun J.A., et al. Uterine and umbilical artery doppler in women with pre-eclampsia and their pregnancy outcomes. In: Nigerian Postgraduate Medical Journal. 2019, vol. 26, nr. 2, pp. 106-107. Disponibil pe: www.npmj.org

4. Cynthia Abraham, Natalya Kusheleva. Management of Pre-eclampsia and Eclampsia: A Simulation. In: The AAMC Journal of Teaching and Learning Resources. 2019, pp. 1-2. Disponibil pe: https://doi.org/10.15766/ mep_2374-8265.10832

5. Dalia Yousif, loannis Bellos' Ana Isabel Penzlin, et al. Autonomic Dysfunction in Preeclampsia: A Systematic Review. In: Journal Frontiers in Neurology. 2019, pp. 2-3. Disponibil pe: https://doi.org/10.3389/ fneur.2019.00816

6. Elizaveta M. Gerasimova, Sergey A. Fedotov, Daniel V. Kachkin, et al. Protein Misfolding during Pregnancy: New Approaches to Preeclampsia Diagnostics. In: International Journal of Molecular Sciences. 2019, vol. 20, nr. 24, pp. 1-4. Disponibil pe: www.mdpi.com/ journal/ijms

7. Frances I. Conti-Ramsden, Hannah L. Nathan, Annemarie De Greeff, et al. Pregnancy-Related Acute Kidney Injury in Preeclampsia Risk Factors and Renal Outcomes. In: Journal Hypertension. 2019, p. 1144. Disponibil pe: https://www.ahajournals.org/journal/ hyp

8. Jin Huang, Yating Qian, Qing Cheng, et al. Over expression of long non-coding RNA uc.187 induces preeclampsia-like symptoms in pregnancy rats. In: American Journal of Hypertension. 2020, vol. 17, p. 1. Disponibil pe: https://doi.org/10.1093/ajh/hpaa011

9. Jhee J.H., Lee S., Park Y., et al. Prediction model development of late-onset preeclampsia using machine learning-based methods. In: JournalPLOSOne. 2019, p. 2. Disponibil pe: https://doi.org/10.1371/journal. pone.0221202

10. Katja Murtoniemi, Grigorios Kalapotharakos, Tero Vahlberg, et al. Longitudinal changes in plasma hemopexin and alpha-1-microglobulin concentrations in women with and without clinical risk factors for pre-eclampsia. In: PLOS One Journal. 2019, pp. 1-3. Disponibil pe: https://doi.org/10.1371/journal. pone.0226520

11. Duhig K.E., Seed P.T., Myers J.E., et al. Placental growth factor testing for suspected pre-eclampsia: a cost-effectiveness analysis. In: International Journal of Obstetrics and Gynecology. 2019, pp. 1390-1391. Disponibil pe: https://doi.org/10.1111/1471-0528.15889

12. Lakshmy S., Ziyaulla T., Rose N. The need for implementation of first trimester screening for preec-lampsia and fetal growth restriction in low resource settings. In: Journal Matern Fetal Neonatal Med. 2020, vol. 3, nr. 6, pp. 1-2. Disponibil pe: https://doi.org/10. 1080/14767058.2019.1704246

13. Markus Hodel, Patricia R. Blank, Petra Marty, et al. sFlt-1/PlGF Ratio as a Predictive Marker in Women with Suspected Preeclampsia: An Economic Evaluation from a Swiss Perspective. In: Hindawi Disease

Markers. 2019, pp. 1-2. Disponibil pe: https://doi. org/10.1155/2019/4096847

14. Poon L.C., Shennan A., Hyett J.A. et al. Erratum to "The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) initiative on pre-eclampsia: A pragmatic guide for first-trimester screening and prevention". In: International Journal Gynecology and Obstetrics. 2019, pp. 1-5. Disponibil pe: https://doi.org/10.1002/ ijgo.12802

15. Rachael Fox, Jamie Kitt, Paul Leeson, et al. Preeclampsia: Risk Factors, Diagnosis, Management, and the Cardiovascular Impact on the Offspring. In: Journal of Clinical Medicine. 2019, pp. 2-4. Disponibil pe: www. mdpi.com/journal/jcm

16. Sarah Pasyar, Lauren M. Wilson, Jessica Pudwell, et al. Investigating the diagnostic capacity of uric acid in the occurrence of preeclampsia. In: Pregnancy Hypertension Journal 2019, pp. 106-108. Disponibil pe: https://doi.org/10.1016/j.preghy.2019.12.010

17. Titilayo Olaoye, Oyewole O. Oyerinde, Oluwatoyin J. Elebuji, et al. Knowledge, Perception and Management of Pre-eclampsia among Health Care Providers in a Maternity Hospital. In: International Journal of MCH and AIDS. 2019, vol. 8, nr. 2, p. 81. Disponibil pe: www.mchandaids.org

18. Wen-Fei Zheng, Jingqiong Zhan, Aihua Chen, et al. Diagnostic value of neutrophil-lymphocyte ratio in preeclampsia A PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis. In: JournalMedicini. 2019, pp. 1-2. Disponibil pe: http://dx.doi.org/10.1097/ MD.0000000000018496

19. Yanling Chang, Yunyan Chen, Qiong Zhou, et al. Short-chain fatty acids accompanying changes in the gut microbiome contribute to the development of hypertension in patients with preeclampsia. In: Clinical Science. 2020, vol. 134, nr. 2, pp. 289-291. Disponibil pe: https://doi.org/10.1042/CS20191253

20. Yiping Le, Jing Ye, Jianhua Lin. Expectant management of early-onset severe preeclampsia: a principal component analysis. In: Annals of TranslationalMedicine. 2019, p. 1. Disponibil pe: http://dx.doi.org/10.21037/ atm.2019.10.11

Vera Oleinic, doctorandâ, Departamentul Obstetrica si Ginecologie, IP USMF Nicolae Testemitanu, tel.: 069099090, e-mail: vera.oleinic@mail.ru