CC BY
291
Естественные и точные науки ••• 1
ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ
УДК 541.128
МЕТАЛЛОПОЛИМЕРЫ В СИНТЕЗЕ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ (обзор)
© 2°13 Абдуллаев М.Г., Клюев М.В.*, Гебекова З.Г.**
Дагестанский государственный университет ^Ивановский государственный университет "Дагестанский государственный педагогический университет
В работе представлен обзор методов получения синтетических местных анестетиков - анестезина, новокаина, лидокаина, мепивакаина, бупивакаина, тримекаина и пиромекаи-на - в присутствии палладийсодержащих катализаторов.
The authors of the article represent the overview of methods of receiving the synthetic local anesthetics, such as anesthesine, novocaine, lidocaine, mepivacaine, bupivacaine, trimecaine and pyromecaine in the presence of the palladium- containing catalysts.
Ключевые слова: местные анестетики, синтез, палладийсодержащие аниониты, гидрирование, гидроаминирование, гидроацилирование.
Keywords: local anaesthetics, synthesis, palladium containing anionites, hydrogenation, gidroaminylation, gidroacylation.
Синтез анестезина
Реализованная в промышленности классическая [15, 35-37] схема получения важнейшего фармацевтического препарата анестезина (этилового эфира п-аминобензойной кислоты) включает в себя стадию восстановления этилового эфира п-нитробензойной кислоты (I) железными стружками в присутствии уксусной кислоты. В процессе восстановления образуется уксуснокислая соль анестезина, из которой выделяют анестезин действием соды.
Примеси, в основном, являются продуктами неполного восстановления нитрогруппы - этиловый эфир п-нитро-зобензойной кислоты (II); этиловый эфир п-гидроксиламинобензойной кислоты (III); диэтиловые эфиры азоксибенола - (IV); азобензол - (V) и гидроазобензол - (VI) 4,4'-дикарбоновых кислот. Количество и скорость образования продуктов неполного восстановления нитрогруппы зависят от
температуры, природы восстановителя и растворителя.
В работе [1] показано, что в выбранных условиях каталитического гидрирования соединений I-VI реакции протекают в кинетической области и имеет первый порядок по катализатору и водороду.
Зависимость скорости реакции от концентрации субстрата неоднозначна: в том случае, когда концентрация субстрата становится соизмеримой с количеством активных центров катализатора, порядок реакции по субстрату меняется от нулевого к первому.
Вид зависимости эффективной константы скорости гидрирования нитросоединения I от содержания палладия в катализаторе имеет экстремальный характер. При содержании металла до 4 масс. % скорость реакции возрастает пропорционально количеству палладия. Дальнейшее увеличение содержания металла
приводит к снижению скорости реакции, что, по-видимому, связано с уменьшением каталитической активности за счет образования микрокристаллов палладия. Таким образом, оптимальное содержание металла в катализаторах составило 4 масс.%.
Восстановление нитросоединения I на всех изученных нами катализаторах протекало до анестезина без образования заметных количеств продуктов неполного восстановления нитрогрупп. Эффективные константы скорости реакции в расчете на 1 кг катализатора представлены в таблицах 1, 2.
Таблица 1
Эффективные константы скорости гидрирования I и продуктов его неполного вос-
Соединение Кэф., моль/(л*с*кг кат) + (5-12)%
АН-1-Ра АВ-17-8-Ра ра/с
этанол толуол этанол толуол этанол толуол
I 0,100 0,020 0,150 0,025 0,23 0,16
II 0,077 0,018 0,120 0,016 0,21 0,14
III 0,080 0,015 0,130 0,013 0,22 0,14
IV 0,060 0,013 0,010 0,011 0,18 0,12
V 0,056 0,009 0,090 0,010 0,17 0,11
VI 0,030 0,007 0,060 0,008 0,15 0,10
Условия: растворитель - 10-50 мл, субстрат - 0,1-0,5 моль/л, давление водорода 45°С, катализатор - 0,2 г ^=0,075-0,102 мм), время реакции - 100-300 мин
1 атм., температура -
Таблица 2
Гидрирование II на различных катализаторах в этаноле
№ п/п Т,°С ра/с АН-1-ра АВ-17-8-Ра
Кэф выход, % Кэф выход, % Кэф выход, %
1 20 0,04 88,5 0,015 99,2 0,02 99,6
2 25 0,09 88,3 0,03 99,1 0,04 99,5
3 30 0,15 88,0 0,05 99,4 0,07 99,4
4 35 0,17 88,6 0,07 99,5 0,10 99,5
5 40 0,20 88,8 0,09 99,6 0,12 99,7
6 45 0,23 89,4 0,10 99,8 0,15 100
7 50 0,27 88,0 0,09 99,8 0,11 99,3
8 60 0,35 87,0 0,08 99,3 0,095 99,4
Примечание: условия приведены в таблице 1; Кэф., моль/(л*с) ± (6-10)%
Гидрирование проводили на палладиевых катализаторах Pd/C и палладийсодержащих анионитах АВ-17-8 и АН-1 (АВ-17-8-Pd и АН-1-Pd). Политримети-лолмеламин АН-1 практически не набухает в органических растворителях и является слабоосновным анионитом, в то время как АВ-17-8 (аминированный хлорметилированный сополимер стирола 92% и дивинилбензола 8%) ограниченно набухает в органических растворителях и представляет собой сильноосновный анионит.
Катализаторы получали по стандартной методике [1].
Для АВ-17-8-Pd температурная зависимость носит экстремальный характер. Максимальная скорость наблюдается при 45°С. Дальнейшее увеличение темпера-
туры приводит к снижению скорости реакции (табл. 2). По-видимому, наличие максимума обусловлено, с одной стороны, возрастанием парциального давления паров растворителя и, как следствие, снижением концентрации водорода в реакционной смеси, а с другой - полимерной природой катализаторов АН-1-Pd и АВ-17-8-Ра [6].
На активность и селективность гидрирования нитросоединения I в присутствии всех изученных катализаторов существенное влияние оказывает растворитель. Так, в этаноле (табл. 1) скорость реакции значительно выше, чем в толуоле, однако в спирте на Pd/C происходит алкилирование анестезина.
По стабильности в изученном процессе катализаторы располагаются в ряд АВ-
17-8-Pd > АН-1-Pd > Pd/C, хотя начальная скорость на Pd/C существенно выше, чем на палладийсодержащих полимерах. Снижение активности при повторном использовании Pd/C обусловлено смыванием палладия с поверхности катализатора, тогда как на анионитах этого не происходит из-за прочности связи атомов палладия с функциональными группами полимера.
Таким образом, можно сделать вывод
о том, что гидрирование этилового эфира п-нитробензойной кислоты следует проводить в этаноле при температуре 45°С на катализаторах AB-17-8-Pd и АН-1-Pd, которые превосходят гетерогенный катализатор Pd/C в селективности и стабильности и позволяют получать анестезин высокого качества без специальной очистки [13].
Синтез новокаина
Синтез новокаина осуществлен в начале ХХ века [21-24, 33]. Затем на их основе разработано несколько промышленных способов синтеза новокаина -гидрохлорида диэтиламиноэтилового эфира п-аминобензойной кислоты (VII) [10, 18, 31]; во всех случаях первой стадией процесса является этерификация п-нитробензойной кислоты (VIII), при этом образуется этиловый эфир п-нитробензойной кислоты I.
Далее I восстанавливают железными опилками в присутствии уксусной кислоты, в процессе восстановления образуется уксуснокислая соль анестезина, из которой анестезин (IX) выделяют действием соды.
Полученный IX очищают перекристаллизацией и получают основание, которое переводят в новокаин действием спиртового раствора соляной кислоты.
В работе [1] изучена возможность совмещения реакций гидрирования I и переэтерификации генерируемого in situ IX. Принципиальная возможность осуществления одновременного гидрирования нитрогруппы и переэтерификации сложноэфирной группировки на палладийсодержащих полимерах нами была показана неоднократно [12, 13, 16]. Гидрирование I и переэтерификацию при этом IX проводили на палладиевых ката-
лизаторах Pd/C и палладийсодержащих анионитах АВ-17-8 и АН-1.
Предварительные исследования показали, что в выбранных условиях гидрирование I и переэтерификация IX протекают в кинетической области, оба процесса имеют первый порядок по катализатору. Зависимость эффективной константы скорости переэтерификации IX от количества катализатора носит линейный характер. В этой зависимости катализаторы располагаются в ряд АВ-17-8-Pd > АН-1-Pd > Pd/C, совпадающий с их основностью. По-видимому, именно свойства металлополимерных катализаторов как оснований позволяют эффективно их использовать в совмещении реакций гидрирования и переэтерификации. Очевидно, что при закреплении исходного количества палладия (4 масс.%) функциональные группы анионитов в своем большинстве остаются свободными [18], выступая в качестве активных центров в реакции переэтерификации.
Независимость константы скорости образования VII от начальной концентрации I свидетельствует о нулевом порядке реакции гидрирования I до IX, что согласуется с более ранними исследованиями [1, 12]. Следовательно, в условиях одновременного протекания реакций гидрирования и переэтерификации закономерности гидрирования нитросоединения сохраняются, в том числе и высокий выход продукта реакции.
В то же время зависимость константы от начальной концентрации диалкилами-ноэтанола (X) неоднозначна. Так, для металлополимерных катализаторов наблюдается первый порядок реакции, а на гетерогенном катализаторе порядок близок к нулевому, хотя незначительное возрастание скорости реакции с увеличением концентрации X имеет место. С возрастанием начальной концентрации X растет не только скорость образования, но и выход конечного продукта - новокаина (табл. 3).
Таблица 3 Выход новокаина в зависимости от ________концентрации X и КОН
Соединение
Концентрация,
моль/л
Выход, масс.%
Pd/C АН-1- Pd АВ-17- 8-Pd
X 0,04 72 84 87
0,08 73 88 89
0,10 74 89 91
0,14 78 93 95
0,18 80 94 97
КОН 0,02 73 91 91
0,06 73 92 95
0,10 74 94 97
0,14 76 91 96
0,20 80 90 92
Условия: этанол - 10-50 мл; t = 45°С; давление
водорода - 1 атм.; количество катализатора - 0,10,5 г (содержание палладия 4 масс.%, диаметр гранул - 0,075 -0,102 мм); концентрация I - 0,1-0,7 моль/л; время реакции - 4-6 ч
В процессе дальнейшего совершенствования метода получения VII нами исследовано влияние кислоты и основания на константу скорости образования VII из I, поскольку известно [19], что реакция переэтерификации ускоряется в присутствии кислот или оснований.
Как показывают экспериментальные данные, предпочтение следует отдать реакции, катализируемой основанием, так как на металлополимерных катализаторах не требуется применения больших концентраций основания. Металлополимеры, как отмечалось выше, содержат свободные функциональные группы, которые и катализируют переэтерификацию. Из данных таблицы 3 видно, что зависимость выхода новокаина от концентрации КОН носит экстремальный характер, по-видимому, связанный с гидролизом новокаина. Тогда как с увеличением концентрации нуклеофила X выход новокаина возрастает постоянно.
Таким образом, экспериментальные данные позволяют полагать, что каталитический синтез новокаина из этилового эфира п-нитробензойной кислоты путем совмещения реакций гидрирования и пе-реэтерификации образующегося при этом анестезина, является перспективным методом получения важнейшего фармацевтического препарата - новокаина [5].
Синтез дикаина
Дикаин является структурным аналогом новокаина, в котором аминогруппа в бензольном кольце замещена бутильным радикалом, поэтому и методы синтеза дикаина [25] во многом схожи с методами синтеза новокаина [10, 18, 31].
Промышленный синтез дикаина -гидрохлорида ß-диметиламиноэтило-вого эфира п-бутиламинобензойной кислоты (XI ■ HCl) - проводится аналогично синтезу новокаина из п-нитробензойной кислоты с той лишь разницей, что в данном случае появляется еще одна стадия - ал-килирование аминогруппы, образующейся в результате восстановления п-нитробензойной кислоты (XII) до п-аминобензойной кислоты (XIII).
Предлагаемый в работе [4] способ получения XI с применением методов каталитического гидрирования позволяет устранить, частично или полностью, многие указанные недостатки. В качестве катализаторов использовали традиционный Pd/C и палладийсодержащие аниониты (АН-1-Pd и AB-17-8-Pd).
Исходным веществом служит I. При его гидрировании в присутствии бутаналя и диметилатиноэтанола (XIV) образуется этиловый эфир п-амино-бензойной кислоты (XV), который взаимодействует с находящимся в реакционной массе бута-налем, образуя азометин - этиловый эфир п-бутили-денаминобензойной кислоты (XVI), последний восстанавливается до этилового эфира п-
бутиламинобензольной кислоты XVII . Ранее было найдено, что на процесс конденсации альдегидов с ароматическими аминами существенное влияние оказывает катализатор [7-9, 17, 23]. В присутствии катализатора выход азометина существенно выше, чем при конденсации без катализатора [8, 9, 17]. Роль катализатора в смещении равновесия в сторону образования азометина до конца не выяснена, но было показано, что палладийсодержащие полимеры в этом отношении существенно превосходят Pd/C. Этим, по-видимому, и объясняется относительно низкий выход XI на Pd/C (табл. 4).
Таблица 4 Выход основания дикаина (XI) в зависимости от начальной концентрации
диметиламиноэтанола (XIV)
№ Концентрация XIV, моль/л Выход X, %
Pd/C AH-1-Pd AB-17-8-Pd
1 0,1 68 73 82
2 0,3 70 76 86
3 0,5 71 78 87
4 0,7 73 84 91
5
1,0
77
85
94
Условия: этанол - 30-70 мл; t = 45°С; давление водорода - 1 атм.; катализатора - 0,2 г (содержание палладия 4 масс.%, диаметр гранул - 0,0750,102 мм); концентрации субстрата (I) и бутаналя - 0,1-0,5 моль/л. Время реакции - 4-6 ч
Генерируемый in situ XVII подвергается переэтерификации, образуя XI. Ами-нирование бутаналя и переэтерификация XVII протекают одновременно, но с различными скоростями, что приводит к накоплению в реакционной массе промежуточных продуктов XV и XVI (рис. 1).
Рис. 1. Аминирование бутаналя и переэтерификация
Ранее было показано, что при гидро-аминировании алифатических альдегидов ароматическими аминами [23], гетероциклических альдегидов циклогексила-мином [7] и ароматическими аминами [8] на Pd/C и палладийсодержащих полимерах [9, 17] целевые продукты - вторичные амины, образуются с выходом 84100%. Более того, оказалось возможным [1, 8, 9, 17] осуществление одновременного гидрирования нитрогруппы, гидро-аминирования альдегидов и переэтери-фикации сложноэфирной группировки на палладиевых катализаторах. Таким образом, согласно экспериментальным и литературным данным, суммарную схему получения XI из I можно представить следующим образом:
H2,Kt, XVII, бутаналь ----—------—--------► XII + 3 H2O + C2H5OH
Получаемое основание дикаина XI не требует дополнительной очистки, так как вода и этанол входят в состав спиртового раствора HCl для перевода XI в солянокислую соль. Разработанный метод позволяет осуществить каталитический синтез основания дикаина XI в одну стадию
из I с высоким выходом (до 94%) и в мягких условиях [4].
Синтез лидокаина Лидокаин - 2-(диэтиламино)-1Ч-(2,6-диметилфенил)ацетамид - наиболее широко применяемый в медицине местный анестетик. Его высокая терапевтическая активность, быстрота достижения эффекта и достаточная продолжительность действия делают его пригодным практически для любого клинического применения [10, 18, 31]. Однако широкому применению лидокаина (как например, новокаина) препятствует высокая себестоимость препарата, обусловленная несовершенством промышленного процесса синтеза. Исходным веществом для промышленного получения лидокаина является 2,6-диметиланилин [26].
Суть реакции восстановительного ацилирования заключается в том, что исходным веществом является 2,6-диметилнитробензол (XVIII), который восстанавливается с одновременным присоединением ацильной группировки к восстанавливающемуся атому азота (рис. 2):
Я = 2,6-СН3; Я' = (С2Н5)2КСН2-
Рис. 2. Синтез лидокаина восстановительным ацилированием на палладиевых катализаторах
Тем более, что накопленный опыт по синтезу лекарственных средств, содержащих аминогруппу, гидрированием [1], гидроаминированием [4] и восстановительным ацилированием [2] на палладиевых катализаторах позволяет получать целевые продукты с высокими выходами. При этом селективность и активность процесса определяется различными факторами проведения процесса, главным образом природой реагентов, катализатора, растворителя, температурой, рН среды и т.д.
Новые металлополимерные катализаторы АВ-17-8-Pd и АН-1-Pd позволяют проводить процесс в мягких условиях, что значительно повышает селективность синтеза (табл. 5) за счет минимизации деструкции и осмоления субстратов и целевых продуктов. Их свойства сопоставлены с классическим Pd/C.
Восстановительное ацилирование на всех изученных катализаторах протекает без образования заметных количеств продуктов неполного восстановления (рис. 2) нитрогруппы. Эффективные константы скорости процесса в расчете на один килограмм катализатора представлены в таблицах 5-7.
Таблица 5 Эффективные константы скорости восстановительного ацилирования XVIII на палладиевых катализаторах в
№ Растворитель k эф., моль / (лс)± (8-10) %
Pd/C AH-1- Pd AB-17-8- Pd
1 Этанол 0,19 0,20 0,27
2 Пропанол 0,15 0,18 0,20
3 Бутанол 0,14 0,16 0,15
4 Г ексан 0,08 0,12 0,07
5 Толуол 0,07 0,14 0,08
Условия: растворитель - 10-50 мл., субстрат -0,1-0,5 моль/л, давление водорода - 1 атм., температура - 45°С, катализатор - 0,2 гр. ^=0,075-0,102 мм.), время реакции - 100-300 минут
Таблица 6
Восстановительное ацилирование XVIII на палладиевых катализаторах в
Pd/C AH -1- Pd AB-17-8- Pd
№ Т, С k эф. выход, масс.% k эф. выход, масс.% k эф. выход, масс.%
1 20 0,01 48 0,02 57 0,05 59
2 25 0,05 47 0,04 58 0,08 61
3 30 0,10 48 0,08 60 0,15 64
4 35 0,11 52 0,14 65 0,19 75
5 40 0,14 54 0,17 67 0,25 83
6 45 0,19 57 0,20 70 0,27 87
7 50 0,20 55 0,20 64 0,24 79
8 60 0,22 50 0,18 62 0,20 68
Условия в таблице 5; к эф., моль / (л-с)± (8-10)%
Оказалось, что снижение селективности процесса получения лидокаина на Pd/C обусловлено протеканием побочной реакции алкилирования аминогруппы 2,6-диметиланилина растворителем, причем повышение температуры сверх 45С благоприятствует указанному процессу (табл. 6). Для АВ-17-8- Pd температурная зависимость носит экстремальный характер. Максимальная эффективная скорость наблюдается при 45°С. Дальнейшее увеличение температуры приводит к снижению скорости реакции (табл. 6). По-видимому, наличие максимума обусловлено, с одной стороны, возрастанием парциального давления паров растворителя и, как следствие, снижением концентрации водорода в реакционной смеси, а с другой - полимерной природой катализаторов АН-1- Pd и АВ-17-8- Р<1
На активность и селективность восстановительного ацилирования I в присутствии всех изученных катализаторов существенное влияние оказывает растворитель. Так, в этаноле (табл. 5) скорость реакции значительно выше, чем в толуоле, однако в спиртах на Pd/C происходит алкилирование продукта восстановления
I молекулами растворителя, т. е. протекает восстановительное аминирование спиртов.
По стабильности и активности (табл. 5-7) в изученном процессе катализаторы располагаются в ряд AB-17-S- Pd >AH-1-Pd >Pd/C. Снижение активности при повторном использовании Pd/C обусловлено смыванием палладия с поверхности катализатора, тогда как на анионитах этого не происходит из-за прочности связи атомов палладия с функциональными группами полимера.
Однако оказалось, что на повышение активности процесса оказывает существенное влияние не только природа катализатора и субстрата, но и рН среды, поскольку известно, что реакция ацили-рования ускоряется в присутствии кислот или оснований. Так, следствием введения в реакционную смесь соляной кислоты (табл. 7) является возрастание скорости реакции, в большей степени на Pd/C. При концентрации соляной кислоты 0,10 моль/л эффективная скорость реакции на гетерогенном катализаторе становится соизмеримой со скоростью на AH-1-Pd, но остается меньшей по сравнению с AB-17-S-Pd. Наблюдаемые отличия в закономерностях для гетерогенного и металлополимерных катализаторов могут свидетельствовать об участии их не только в гидрировании XVIII, но и в наиболее проблематичной стадии всего процесса -ацилирования образующегося in suti продукта восстановления XVIII.
Таблица 7
Зависимость эффективной константы скорости образования лидокаина от
начальной концентрации соляной кислоты и КОН
Со- едине- ние Концен- трация, моль/л k эф., моль / (лс)± (8-12) %
Pd/C АН-1-Pd AB-17-8-Pd
НСІ 0,02 0,07 0,15 0,20
0,06 0,08 0,17 0,24
0,10 0,10 0,18 0,25
0,14 0,15 0,20 0,22
0,20 0,15 0,20 0,24
КОН 0,02 0,05 0,13 0,18
0,06 0,11 0,15 0,19
0,10 0,15 0,17 0,20
0,14 0,20 0,17 0,22
0,20 0,22 0,18 0,22
Условия: этанол - 10-50 мл; t=45°С; давление водорода - 1 атм.; количество катализатора - 0,1 -0,5 г (содержание пал-
ладия 4 масс.%, диаметр гранул - 0,075 -0,102 мм); концентрация I - 0,1 -0,7 моль/л; время реакции - 4-6 ч.
Влияние основания (табл. 7) также подтверждает данное предположение, так как увеличение концентрации КОН никак не отражается на реакциях с участием металлополимеров. Тогда как на реакцию ацилирования с участием Pd/C КОН оказывает еще большее влияние, чем соляная кислота. Нулевой порядок по основанию свидетельствует о непосредственном участии свободных высокоосновных и низкоосновных функциональных групп AB-17-8-Pd и AH-1- Pd в восстановительном ацилировании XVIII.
Таким образом, полученные экспериментальные данные показывают, что предпочтение следует отдавать реакции, катализируемой основанием, так как на металлополимерных катализаторах не требуется применения больших концентраций основания, и каталитический синтез лидокаина из XVIII путем совмещения реакций гидрирования и ацилирова-ния образующегося анестезина является перспективным методом получения важнейшего фармацевтического препарата -лидокаина.
Синтез мепивакаина, бупивакаина, тримекаина и пиромекаина
Накопленный опыт по синтезу лекарственных средств, содержащих аминогруппу, гидрированием [1, 3], гидроами-нированием [4] и восстановительным ацетилированием [2] на палладиевых катализаторах позволяет получать целевые продукты с высокими выходами. В этой связи изучена [2] возможность каталитического синтеза важнейших фармацевтических препаратов - местных анестетиков ряда аминоамидов: бупивакаина (XIX) (1-бутил-К-(2,6-диметилфенил)-2-пиперидинкарбокса-мид); мепивакаина
(XX) ( 1 -метил-К-(2,6-диметилфенил)-2-пиперидинкар-боксамид); тримекаина
(XXI) (а - диэтиламино-2,4,6,-триметилацетанилид) и пиромекаина
(XXII) (1-бутил-2,4,6-триметил-2-пирролидинкарбоксамид).
Существующие каталитические и некаталитические методы получения ацета-нилидов 2,6-диметиланилина (XXIII) и
2,4,6-триметиланилина предполагают ис-
пользование многокомпонентной системы и проведения реакции в жестких условиях [11].
Для промышленного получения мепи-вакаина предложено два основных метода, один из которых включает в себя не только химические стадии, но и каталитические:
а) синтез с помощью реактивов Гри-ньяра осуществляют путем взаимодействия этилового эфира 1 - метилпипери-дин-2-карбоновой кислоты с 2,6-диме-тиланилинмагнийбромидом, который получают, обрабатывая 2,6-димети-ланилин этилмагнийбромидом [20, 34].
б) согласно второму способу [2] мепи-вакаин получают взаимодействием 2,6-диметиланилина с хлорангидридом пири-дин-2-карбоновой кислоты, первоначально получают 2,6-ксилидид а-пиколиновой кислоты, ароматическое пиридиновое кольцо которого восстанавливают в пиперидиновое водородом в присутствии Pt/C. Полученный таким образом 2,6-ксилидид а-пипеколиновой кислоты метилируют в мепивакаин формальдегидом при одновременном восстановлении водородом на Pd/C (гидрогени-зационное аминирование).
Бупивакаин в химическом отношении сходен с мепивакаином и отличается лишь заменой в пиперидиновом кольце
К-метильного заместителя на N бутильный, поэтому и методы синтеза этих веществ во многом сходны и предложены два метода получения бупивака-ина:
а) по первому способу бупивакаин получают из а-пиколин-2,6-ксилидида [20, 34]. Его алкилируют бромистым бутилом, получая соответствующую соль пириди-ния. Затем полученную соль гидрируют в пиперидиновое производное на оксиде платины с получением бупивакаина.
б) для второго способа исходным является хлорангидрид пиперидин-2-карбоновой кислоты [28, 29, 39], который взаимодействует с 2,6-диметил-анилином. Полученный таким образом амид алкилируют далее бромистым бутилом в бупивакаин.
Как видно из рисунков 1-3, снижение эффективности и селективности процесса во многом определяется использованием многокомпонентной системы и жесткими условиями реакции. В этой связи в работе [6] предложена методика получения XIX-XXII восстановительным ацилированием
2,6-диметилнитр-о-бензола и 2,4,6-триметилнитробензола соответствующими производными карбоновых кислот на палладиевых катализаторах, позволяющая устранить указанные выше недостатки (рис. 3).
^Э)-Ш2 Я'-СГ;ВД ^))-шсоя-
XXIII: Я = 2,6-СН; Я' =
С4Н9
XXV: Я = 2,4,6-СН3; Я' = (С2Н5)2КСН2-
XXIV: Я = 2,6-СН; Я' =
N
СН
XXVI: Я = 2,4,6-СН3; Я' =
N
С4Н9
Рис. 3. Синтез местноанестезирующих препаратов восстановительным ацилированием на палладиевых катализаторах
Катализаторами служили палладийсодержащие аниониты - АВ-17-8 и АН-1. Их высокая эффективность в подобных процессах показана в работах [1-4, 32].
В выбранных условиях восстановительное ацилирование производных нитробензола соответствующими карбоновыми кислотами (рис. 3) протекает в кинетической области. Проведение процес-
са в мягких условиях на металлополиме-рах позволяет избежать процессов осмо-ления и деструкции исходных веществ и продуктов реакции, при этом селективность синтеза существенно возрастает (табл. 8).
Причем, если на металлополимерах не наблюдается гидрогенолиза продуктов реакции, то в присутствии Pd\C максимальное накопление целевого продукта составляет 60-70%. Затем наблюдается снижение концентрации целевого продукта и адекватное повышение одного из исходных веществ, в частности продукта гидрирования нитропроизводного, что однозначно свидетельствует о процессах деструкции целевых продуктов.
Таблица8 Выход целевых продуктов (масс. %) на различных палладийсодержащих ката-
лизаторах
№п/п Целевой продукт Pd\C АН-1- Pd АВ-17-8- Pd
1 XIX 54 63 77
2 XX 65 72 93
3 XXI 61 70 90
4 XXII 57 74 88
Условия: объем реакционной смеси - 50 мл.; давление водорода - 1 атм., температура - 45°С; катализатор - 0,4 г. с содержанием палладия 4 масс.% (d=0,075-0,102 мм); концентрация нитросоединения
0,1 моль/л, ацилирующего агента - 0,1-1,0 моль/л
В этой связи необходимо отметить характерную тенденцию гетерогенного аналога Pd\C к процессам гидрогенолиза и быстрой дезактивации за счет смыва палладия с поверхности носителя или отравления продуктами осмоления [1-4].
Высокая селективность и активность металлополимеров, по-видимому, связаны, с одной стороны, с их большей селективностью в реакциях гидрирования нитросоединений [1-4], а с другой - участием свободных функциональных групп анионитов в качестве катализаторов ацилирования образующегося in situ XXIII. В целом по селективности в синтезе местноанестезирующих препаратов восстановительным ацилированием производных нитробензола катализаторы располагаются в ряд АВ-178- Pd>AH-1- Pd> Pd\C (табл. 8).
Примечания
1. Абдуллаев М. Г. Получение анестезина гидрированием этилового эфира п-нитробензойной кислоты на палладиевых катализаторах // Хим.-фарм. журн. 2001. № 35(1). С. 42-45. 2. Абдуллаев М. Г. Получение п-ацетаминофенола и п-оксифенилсалициламида восстановительным али-цированием п-нитрофенола на палладиевых катализаторах // Хим.-фарм. журн. 2005. № 39(12). С. 32-34. 3. Абдуллаев М. Г. Усовершенствованный метод получения новокаина // Хим.-фарм. журн. 2001. № 35(10). С. 30-33. 4. Абдуллаев М. Г. Новый метод получения дикаина из этилового эфира п-нитробензойной кислоты // Хим.-фарм. журн. 2002. № 36(1). С. 28-33. 5. Абдуллаев М. Г., Клюев М. В. Одностадийный синтез новокаина из этилового эфира п-нитробензойной кислоты // Катализ в пром. 2003. № 1. С. 25-30. 6. Абдуллаев М. Г., Клюев М. В., Абдуллаева З. Ш. Получение лидокаина, бупивакаина, мепивакаина, тримекаина и пиромекаина восстановительным ацилированием на палладиевых катализаторах // Хим.-фарм. журн. 2008. № 42(6). С. 4648. 7. Абдуллаев М. Г., Клюев М. В., Насибулин А. А. Гидрогенизационное аминирование фурфу-раля циклогексиламином на палладиевых катализаторах // Журнал органической химии. 1995. № 31(3). С. 416-418. 8. Абдуллаев М. Г., Насибулин А. А., Клюев М. В. Гидрогенизационное
аминирование фурфураля ароматическими аминами на Pd/C // Изв. вузов. Сер. химия и хим. технол. 1994. № 37(7-9). С. 55-58. 9. Абдуллаев М. Г., Насибулин А. А., Клюев М. В. Гидрогенизационное аминирование фурфураля ароматическими аминами на палладийполимерных катализаторах // Изв. вузов. Сер. химия и хим. технол. 1994. № 37(7-9). С. 58-62. 10. ГФ СССР. Т. 9. Медицина. М., 1987. С. 467. 11. Загоревский В. А., Черняева И. В., Иванова Т. И. // Хим.-фарм. журн. 1989. № 23(3). С. 292-296 12. Клюев М. В., Абдуллаев М. Г. Синтез гетероциклических аминов гидрогенизационным аминированием альдегидов и кетонов // Изв. вузов. Сер. химия и хим. технол. 1999. № 42(5). С. 3-13. 13. Клюев М. В., Абдуллаев М. Г. Усовершенствованный
метод получения анестезина // Катализ в пром. 2002. № 6. С. 57-60. 14. Клюев М. В., Абдуллаев М. Г., Каталитический синтез аминов. Иваново : Изд-во ИвГУ, 2004. 160 с. 15. Клюев М. В., Вайнштейн Э. Ф. Металлсодержащие полимеры - особый тип катализаторов. Иваново : Изд-во инст. химии р-ов РАН, 1999. 158 с. 16. Клюев М. В., Волкова Т. Г., Абдуллаев М. Г. Гидрирование орто-замещенных нитробензолов на палладиевых катализаторах // Нефтехимия. 2002. №
42(1). С. 32-35. 17. Клюев М. В., Насибулин А. А., Абдуллаев М. Г. Гидрогенизационное амини-рование фурфураля ароматическими аминами на палладиевых катализаторах // Нефтехимия. 1994. № 34(5). С. 413-420. 18. Мелентьева А. Г. Фармацевтическая химия. М. : Медицина,
1968. С.3. 19. Моррисон Б., Бойд Р. Органическая химия. М. : Мир, 1974. 1132 с. 20. Патент Британии 869. 978 (1959). 21. Патент Германии 179.627 (1904). 22. Патент Германии
194.748 (1905). 23. Патент РФ 2039599. БИ 20, (1995). 24. Патент США 812.554 (1906). 25. Патент США 1.889.645 (1932). 26. Патент США 2.441.498 (1948). 27. Патент США 2.799.679 (1957). 28. Патент США 2.792.399 (1957). 29. Патент США 2.955.111 (1960). 30. Патент
США 4.110.331 (1977). 31. Сенов Л. П. Фармацевтическая химия. М. : Медицина, 1971. С. 361367. 32. Abdullaev M. G., Klyev M. V., Abdullaeva Z. Sh. Palladium catalysts in the synthesis of local anesthetics (review) // Pharmaceutica chemistry journal. 2010. V. 44. № 8. P. 446-451. 33. Einhorn. Ann. 1909. 371, 125, 131, 142, 162. 34. Ekenstram et al. B., Acta Chem. Scand., 1957. 11. 1183. 35. Limpricht A., Ann. 1898.303, 278. 36. Org. Syn. 1928. 8. 66. 37. Org. Syn. Coll. 1941. V. 1. 240 (2nd ed.). 38. Rindernecht H., Helv. Chim. Acta., 1959. 42, 1324. 39. Tullar В^, I Med. Chem. 1971. 14, 891.
Статья поступила в редакцию 11.05.2013 г.
