Научная статья на тему 'Кинетика и механизм реакции синтеза дикаина в присутствии металлополимеров'

Кинетика и механизм реакции синтеза дикаина в присутствии металлополимеров Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

CC BY
356
73
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ДИКАИН / КИНЕТИКА / МЕХАНИЗМ / СИНТЕЗ / ПАЛЛАДИЙСОДЕРЖАЩИЕ АНИОНИТЫ

Аннотация научной статьи по химическим наукам, автор научной работы — Клюев Михаил Васильевич, Абдуллаев Махрам Гасанович, Гебекова Зумруд Гадисламовна, Магомедбекова Мадина Сакитовна

На основании кинетических данных изучен механизм реакции синтеза дикаина на палладийсодержащих анионитах. Показано, что реакция протекает по механизму нуклеофильного замещения. Мягкие условия позволяют избежать осмоления продуктов реакции, следствием чего является высокий выход целевого продукта. По активности и селективности катализаторы располагаются в ряд АВ-17-8-Pd > AH-1-Pd > АН-108-э-Pd.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по химическим наукам , автор научной работы — Клюев Михаил Васильевич, Абдуллаев Махрам Гасанович, Гебекова Зумруд Гадисламовна, Магомедбекова Мадина Сакитовна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Кинетика и механизм реакции синтеза дикаина в присутствии металлополимеров»

УДК 542.971.541.128

КИНЕТИКА И МЕХАНИЗМ РЕАКЦИИ СИНТЕЗА ДИКАИНА В ПРИСУТСТВИИ МЕТАЛЛОПОЛИМЕРОВ

© 2013 Клюев М.В., Абдуллаев М.Г.*, Гебекова З.Г.**

Магомедбекова М.С.**

Ивановский государственный университет * Дагестанский государственный университет **Дагестанский государственный педагогический университет

На основании кинетических данных изучен механизм реакции синтеза дикаина на пал-ладийсодержащих анионитах. Показано, что реакция протекает по механизму нуклео-фильного замещения. Мягкие условия позволяют избежать осмоления продуктов реакции, следствием чего является высокий выход целевого продукта. По активности и селективности катализаторы располагаются в ряд АВ-П-8-Pd > AH-1-Pd > АН-108-э-Pd.

On the basis of kinetic data the authors studied the reaction mechanism of the dicainum synthesis on the palladium-containing anionites. They show that the reaction proceeds according to the nucleophilic substitution. Soft conditions allow avoiding the reaction products gumming, resulting in a high yield of the desired product. According their activity and selectivity catalysts arranged in a series : AB -17-8 -Pd> AH- 1 -Pd> AN- 108- E -Pd.

Ключевые слова: дикаин, кинетика, механизм, синтез, палладийсодержащие аниони-ты.

Key words: dicainum, kinetics, mechanism, synthesis, palladium containing anionite.

Максимальной местноанестезирую-щей активностью, в ряду своих аналогов - анестезина и новокаина, обладает дикаин (I) ф-диметиламиноэтиловый эфир п-бутиламинобензойной кислоты) [4]. Дикаин является структурным аналогом новокаина, в котором аминогруппа в бензольном кольце алкилирована бутильным радикалом, поэтому и методы синтеза дикаина [11, 12] во многом схожи с методами синтеза новокаина [3] с той лишь

разницей, что в данном случае появляется еще одна стадия - алкилирование аминогруппы, образующейся путем восстановления n-нитробензойной кислоты (II) до n-аминобензойной кислоты (III). Далее могут применяться различные пути использования полученной ^бутилами-нобензойной кислоты (IV) [6], которые схематично можно представить следующим образом:

H 2, OH -

II —2-III

-2H 2O

H5C2OOC— C2H5OH,^+^

V /

V

NHC4H 9 HCl

C4H9Br

-IV HOCH2CH2N(CH3)2 (I HCl)

-HBr

POCl3

H9C4HN

Оба промышленных процесса обладают существенными недостатками:

Целевой препарат I является продуктом многостадийного синтеза, который сопровождается существенными потерями синтезируемого соединения.

На стадии синтеза ключевого соединения IV происходит образование третичного амина, в результате чего IV получают с примесью п-дибутиламинобен-зойной кислоты, который загрязняет I.

Из полупродукта IV получают: в одном случае этиловый эфир п-бутиламинобензойной кислоты (V), в другом - и-бутиламинобензоил хлорид (VI). Недостатком первого процесса является его обратимость, который устраняют большим избытком этилового спирта, а недостатком второго являются технологические сложности, связанные с использованием РОС1з.

Стадии получения I из V или VI, путем взаимодействия с диметиламиноэтанолом (VII), также не лишены недостатков. Процесс взаимодействия V с VII является равновесным, что требует избытка VII. В другом случае недостаток связан с использованием легкогидролизируемого VI, что приводит к недопустимому загрязнению препарата I веществом IV.

Предложенный в работе метод получения I позволяет устранить, частично или полностью, многие указанные недостатки. В качестве катализаторов использовали

V//

VI

COCl

палладийсодержащие аниониты: АН-108-э, АН-1 и АВ-17-8 (AH-108-3-Pd, АН-1-Pd и AB-17-8-Pd). АН-108-э - слабоосновный анионит этилендиаминового типа (сшивающий агент дивиниловый эфир диэти-ленгликоля 3, 7 или 10 %): АН-1 (полит-риметилолмеламин) - сильносшитый, слабоосновный анионит практически не набухает в органических растворителях; АВ-17-8 (аминированный хлорметилиро-ванный сополимер стирола и дивинилбен-зола) - слабосшитый, сильноосновный анионит хорошо набухает в органических растворителях.

Исходным веществом служит этиловый эфир и-нитробензойной кислоты (VIII). При его гидрировании (рис. 1) образующийся этиловый эфир и-амино-бензойной кислоты (анестезин) (IX) взаимодействует с находящимся в реакционной массе бута-налем, образуя азометин - этиловый эфир и-бутилиде-наминобензойной кислоты (X) (рис. 1), который восстанавливается до этилового эфира и-бутиламинобензойной кислоты (XI) (рис. 1). Генерируемые in situ X и XI подвергаются реакции переэтери-фикации, взаимодействуя с VII (рис. 1), образуя I (рис. 1).

Причем гидрогенизационное аминиро-вание бутаналя IX и переэтерификация XI протекают одновременно, но с различными скоростями и, как следствие, с накоплением в реакционной массе промежуточных продуктов IX-XI (рис. 1, кр 4-6).

,80

; 60

I

140 Н

ГО ш а

со 20 Н

н

о о О

0

Рис. 1. Изменение во времени состава реакционной смеси (по данным ГЖХ) при получении XII из XIX (без учета XVIII, этанола и воды): 1 -XIX; 2 - бу-таналь; 3 -XII; 4 -XX; 5 -XXI; 6 -XVI.

Условия реакции см. в таблице

Ранее было показано, что при гидро-аминировании алифатических альдегидов ароматическими аминами [2, 8, 9], гетероциклических альдегидов циклогексилами-ном [7] на палладийсодержащих полимерах, целевые продукты - вторичные амины, образуются с выходом 84-100%.

При этом выбрав оптимальные условия, оказалось возможным [1, 5, 13] осуществление одновременного гидрирования нитрогруппы, гидроаминирования альдегидов и переэтерификации сложно-эфирной группировки на палладийсодер-жащих полимерах.

Используя полученные данные и теоретические представления, можно записать следующие механизмы реакций:

Рис. 2. Зависимость эффективной константы скорости образования XII от количества катализатора: 1 - АВ-17-8-Pd; 2 - АН-1-Pd; 3 - АН-108-э-Рй.

Условия под таблицей

В обоих случаях V выступает в качестве нуклеофила. Переэтерификация представляет собой равновесную реакцию. Для того чтобы сдвинуть равновесие вправо, необходимо использовать большой избыток спирта или удалять один из продуктов реакции из реакционной смеси. Последний прием в данном случае неосуществим, так как реакция протекает в условиях гидрирования. Однако первый способ вполне приемлем и не требует специальных условий. Образующийся этиловый спирт легко отгоняется.

При кислотокатализируемой реакции переэтерификации образующийся in situ анестезин протонируется кислотой. Причем Н+ присоединяется к атому кислорода карбоксильной группы сложного эфира.

О

1) для переэтерификации, катализируемой кислотой;

кат, Н2 НС1 /-\ ,ОН НОСН2СН2М(СН3)2

III

* IV

О

+

- 2Н,0

- С2Н5

Щ*/ (3 Ус-0-СН2СН2К(СН3)2

н

ос,н,

Ко

СН2СН2]\Г(СН3)

2 Ч

о

С|Н

с-

о+ -С2Н5

н

он

ОСН2СН21^(СН3)2 -н+

-С2Н5ОН

2) для переэтерификации, катализируемой основанием;

кат, Н2 ОСН2СН2]Ч(СНз)2 /-\ ОСН2СЬШ(СН3)2

ш-»г/< " н2>К ( ) Ьс-ос2н5 ч ч

о-

С2Н50"

При этом протонирование аминогруппы IV маловероятно, так как известно [10], что электроноакцепторная сложноэфирная группировка сильно снижает основность аминогруппы. Далее V, выступающий как нуклеофил, присоединяется к положительно заряженному атому углерода, и протон переходит к кислороду уходящей группы, при отщеплении которой вновь образовавшийся сложный эфир, отщепляя протон, переходит в продукт реакции пе-реэтерификации.

Во втором случае молекулу IV атакует более сильный нуклеофил (калиевая соль V), который, вытесняя уходящую группу, присоединяется к углероду карбонильной группы, образуя I.

Таким образом, общую схему получения I из VIII можно представить следующим образом:

Н2, кат., VII, бутаналь

VIII-►

I

-ЗН2О, -С2Н5ОН

Препарат I (основание) не требует дополнительной очистки, так как вода и этанол входят в состав спиртового раствора НС1 для перевода I в солянокислую соль. При использовании НС1 в качестве катализатора переэтерификации удается получить сразу соль I.

Кинетические исследования показали, что в выбранных условиях ^ = 45°С, давление водорода 1 атм., растворитель этанол) реакции гидрирования, гидроамини-рования и переэтерификации протекают в кинетической области. Мягкие условия позволяют избежать осмоления продуктов реакции, следствием чего является высокий выход целевого продукта XII (табл.). По активности и селективности катализаторы располагаются в ряд АВ-17-8-Р<1 > ЛН-1^ > АН-108-э-Ра.

Порядок реакции по катализатору -первый (рис. 2), а по субстрату - нулевой (рис. 3 а). Константу скорости рассчитывали из кинетических данных (рис. 1) по увеличению концентрации XII в реакционной смеси (ГЖХ). Данные рисунка 1 свидетельствуют об участии в реакции не только палладиевых активных центров, но и функциональных групп анионитов (рис. 1, кр. 1, 2), остающихся свободными при закреплении палладия (4%). Свободные функциональные группы анионитов выступают катализаторами реакции переэте-рификации XVI. Зависимость константы скорости от концентрации XVIII неоднозначна (рис. 3, б). Так, для АВ-17-8-Pd и АН-1^ (рис. 3 б, кр. 1, 2) характерен первый порядок, а для АН-108-э-Pd порядок реакции нулевой (рис. 3 б, кр. 3). Следовательно, для увеличения скорости реакции и выхода целевого основания XII на метал-лополимерах АВ-17-8-Pd и АН-1-Pd воз-

можно использование XVIII в качестве растворителя. Разработанный в труде метод позволяет осуществить каталитический синтез препарата I в одну стадию из VIII с высоким выходом (68-94%) и в мягких условиях.

а

1

0,2 0,4

Концентрация XIX, моль/л

0,6

Рис. 3. Зависимость эффективной константы скорости образования I от начальной концентрации: а -XIX; б -XVIII. 1 - АВ-17-8-Рй; 2 - АН-1-Рй; 3 -АН-108-э-Рй

При этом совмещаются реакции гидрирования, гидроаминирования и переэте-рификации, что позволяет существенно повысить эффективность технологического процесса получения I. Экспериментальная часть Синтез катализаторов: Получение палладийсодержащих ани-онитов включает в себя несколько стадий: Перевод анионита в ОН форму В коническую колбу на 100 мл засыпают 10 г анионита АВ-17-8, заливают 20 мл 1 н соляной кислоты и выдерживают 3

часа. Затем анионит фильтруют, промывают дистиллированной водой до исчезновения кислой реакции фильтрата. Промытый анионит переносят в колбу на 100 мл, заливают 60 мл 1 н гидроксида натрия и, периодически помешивая, выдерживают 3 часа. Затем анионит фильтруют и промывают водой до нейтральной реакции. Далее анионит промывают 50 мл ацетона, 50 мл диэтилового эфира или спирта и сушат на воздухе.

По данной методике в ОН форму переводят аниониты АН-1и АН-108-э. При необходимости получают анионит определенных размеров путем измельчения в ступке и просеивания через сито.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Синтез тетрахлоропалладоата (II) калия

Для синтеза катализаторов использовали тетрохлоропалладоат калия К2^СЬ], который получают, растворив 2 г РdСЪ, при нагревании в 50 мл 0,1 н соляной кислоты. К полученному раствору добавляют 1,68 г хлорида калия, смесь упаривают до объема примерно 1 мл. При этом выделяются кристаллы золотистого цвета. Их отфильтровывают, промывают 20 мл этанола, 20 мл эфира и сушат на воздухе. Выход составил 3,17 г (88% от теоретического).

Получение палладийсодержащего ани-онита

Палладийсодержащий анионит получают, растворив 0,1208 г тетрахлоропалладоата калия в 10 мл воды. Полученный раствор заливают в колбу на 50 мл, куда предварительно вносят 1 г анионита АВ-17-8 в ОН форме и 1 мл воды. Содержимое колбы перемешивают на магнитной мешалке 1-2 часа при температуре 20-25°С. Затем катализатор фильтруют, промывают 100 мл воды, 50 мл ацетона и сушат на воздухе. Содержание палладия в катализаторе - 3,99 ± 0,01% от массы. Аналогично получают катализаторы АНи АН-108-э^ и образцы с различным содержанием металла.

Активация катализатора

Навеску катализатора 10 г загружают в стеклянный термостатируемый реактор, снабженный мешалкой. При температуре 45С заливают 50 мл этанола и вносят 0,5 г боргидрида натрия. При интенсивном перемешивании, предварительно продув

реактор водородом, проводят активацию катализатора в течение 60 минут. После этого катализатор фильтруют и промывают водой и 50 мл ацетона. Готовый к работе катализатор хранят под слоем ацетона.

Методы исследования:

Определение палладия в катализаторе

Содержание палладия в катализаторе определяли по убыли концентрации ионов ^СЬ]2" в процессе их закрепления на носителе. Спектрофотометрически измеряют концентрацию [РdСl4]2" в матричном растворе на приборе Spekord-UV (Венгрия) в кварцевых кюветах с толщиной слоя 1 см при полосе поглощения 280 нм, которую и используют для построения калибровочного графика.

Хроматографический анализ

Продукты гидрирования анализируют на серийном хроматографе модели 3700 (Россия) с пламенно"ионизацион"ным детектором. Хроматографическая колонка из стекла 2000х3 мм, заполненная лу-копреном 0-1000 (5%) на хроматоне. Газ-носитель гелий. Температура испарителя 523 К, колонки 473 К, расход газа носителя 1,6 л/час, объем вводимой пробы 0,1-0,5 мкл, продолжительность анализа 40-80 мин. Внутренний стандарт - триде-кан. Калибровочные коэффициенты определяют анализом искусственных смесей.

Содержание каждого компонента в смеси (%) определяют методом внутренней стандартизации и нормировки с калибровочными коэффициентами.

Тонкослойная хроматография Для качественного анализа продуктов реакции гидрирования и переэтерифика-ции использовали метод ТСХ. Анализ проводили на пластинках Silufol, представляющих собой алюминиевую фольгу, покрытую закрепленным слоем силика-геля и люминесцентного индикатора. В качестве подвижной фазы использовалась смесь растворителей, в равных соотношениях, ацетон : толуол : аммиак. Проявление проводилось в УФ-свете.

Методика гидрирования, гидроами-нирования и переэтерификации

В стеклянный реактор, снабженный рубашкой для термостатирования и магнитной мешалкой для перемешивания в токе водорода, загружают навеску катализатора (100-500 мг) под слой растворителя (этанол, 10-50 мл) и проводят активацию водородом в течение 20-30 мин. Затем в реактор, в токе водорода, вносят навеску субстрата (III, 0.1-0.7 моль/л). Реакционные смеси перемешивают с постоянной, на протяжении всего опыта, скоростью 900-1100 об/мин., при давлении водорода 98-103 кПа. По окончании реакции добавляют щелочь, при этом выделяется основание дикаина - маслообразная жидкость, которую извлекают хлороформом. В полученное основание переводят затем солянокислую соль действием рассчитанного количества спиртового раствора соляной кислоты. Скорость реакции измеряют волюмометриче-ским методом по поглощении водорода, а также анализируя пробы реакционных смесей методом ГЖХ.

Таблица

Выход I в зависимости от начальной

концентрации VII

№ Конц.УИ, Выход I, %

п/п моль/л АН-108-э-Ра АН-1-ра АВ-17-8-Ра

1 0,1 70 73 82

2 0,3 72 76 86

3 0,5 72 78 87

4 0,7 73 84 91

5 1,0 76 85 94

Условия: этанол - 30-70 мл; 1=450С; давл. водорода - 1 атм.; кат. - 0,2 г ( сод. палладия 4 масс.%, диаметр гранул - 0,075-0,102 мм); субстрат (VIII) -0,1-0,5 моль/л. Время реакции - 4-6 ч

Эффективные константы скорости рассчитывают, по данным ГЖХ, для каталитических реакций гидрирования, гидро-аминирования и переэтерификации при низких давлениях водорода с учетом парциального давления паров растворителя.

В работе использовали очищенный перекристаллизацией из спирта этиловый эфир п-нитробензойной кислоты марки «хч» и основание диметиламиноэтанола марки «хч».

Степень чистоты полученного дикаина, которую определяют методами ТСХ и ГЖХ, составила не менее 98,0%.

Примечания

1. Абдуллаев М. Г. Усовершенствованный метод получения новокаина // Хим.-фарм. журн. 2001. № 35(10). С. 30-33. 2. Абдуллаев М. Г., Насибулин А. А., Клюев М. В. Гидрогенизационное ами-нирование фурфураля ароматическими аминами на палладийполимерных катализаторах // Изв. вузов. Химия и хим. технол. 1994. № 37(7-9). С. 58-62. 3. Беркенгейм А. М. Практикум по синтетическим лекарственным и душистым веществам и фотореактивам. М., 1942. С. 61-71. 4. Государственная фармакопея СССР. XI. М. : Медицина, 1989. С. 214. 5. Клюев М. В., Абдуллаев М. Г. Каталитический синтез аминов. Иваново : Изд-во ИвГУ, 2004. 160 с. 6. Клюев М. В., Абдуллаев М. Г., Абдуллаева З. Ш. Палладиевые катализаторы в синтезе местных анестетиков (обзор) // Хим.-фарм. журн. 2010. № 44(8). С. 31-37. 7. Клюев М. В., Абдуллаев М. Г., Насибулин А. А. Гидрогенизационное аминирование фурфураля циклогексиламином на палладиевых катализаторах // Журн. орг. химии. 1995. № 31(3). С. 416-418. 8. Клюев М. В., Насибулин А. А., Абдуллаев М. Г. Гидрогенизационное аминирование фурфураля ароматическими аминами на палладиевых катализаторах // Нефтехимия. 1994. № 34(5). С. 413-420. 9. Клюев М. В., Насибулин А. А., Абдуллаев М. Г. Способ получения катализатора гидрирования и гидроаминирования. Патент РФ № 2039599, заявл.12.10.92, опубл. 20.07.95. БИ № 20. 1995. 10. Моррисон Р., Бойд Р. Органическая химия. М. : Мир, 1974. С. 708-712. 11. Рубцов М. В., Байчиков А. Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. М. : Медицина, 1971. С. 75. 12. Черкасова Е. М., Прянишникова Н. Т., Богатков С. В., Еркомайшвили Г. С. Успехи в области синтеза производных пурина из мочевой кислоты // Успехи химии. 1973. Т. 42. С. 1892-1919. 13. Abdullaev M. G., Klyev M. V., Abdullaeva Z. Sh. Palladium catalysts in the synthesis of local anesthetics (review) // Pharmaceutical chemistry journal. 2010. V. 44. № 8. P. 446-451.

Статья поступила в редакцию 22.03.2013 г.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.