CC BY
40
УДК 547.594.3
СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, РЕАКЦИИ ПОЛИКАРБОНИЛЗАМЕЩЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ ЦИКЛОГЕКСАНОВОГО РЯДА
В.В. Сорокин
Саратовский государственный университет, кафедра органической и биоорганической химии E-mail: [email protected]
Обобщены сведения о реакциях 3-Я-2,4-диацетил(диэтокси-кар6онил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов, а также данные о строении этих соединений и продуктов их превращений. Продемонстрировано влияние заместителей на таутомерное равновесие циклогексанонов. Показано, что в зависимости от условий аминирования последних образуются амины различной степени насыщенности. Обсуждены вопросы строения и внутримолекулярных взаимодействий циклогексенилариламинов и циклогек-садиенилариламинов. Приведены данные о практической значимости полученных соединений.
Synthesis, Structure, Reactions of Polycarbonylic Substituted Cyclohexanes
V.V. Sorokin
Reactions of 3-R-2,4-diacetyl(diethoxycarbonyl)-5-hydroxy-5-me-thylcyclohexanones and data on the structure of these compounds and products of their conversion are summarized. The influence of substitutes on the tautomeric equilibrium of cyclohexanones is demonstrated. Amines of a certain degree of saturation are shown to form depending on amination conditions. Questions of the structure and intramolecular interactions of cyclohexenylarylamines and cyclohex-adienylarylamines are discussed. Data on the practical significance of the compounds obtained are presented.
Одним из научных направлений кафедры органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета является изучение (3-циклокетолов ряда 3-11-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона: их кето-енольных превращений, реакций с азот-, кислородсодержащими моно-, бинуклеофиль-ными реагентами для установления новых
Н.С
путей превращений, строения и свойств полученных соединений, изыскания возможных путей практического использования.
Близкое взаимное расположение функциональных групп делает Р-циклокетолы (1) и соединения, полученные на их основе, удобными модельными объектами для изучения таких вопросов теоретической органической химии, как стереостроение, относительная реакционная способность, внутримолекулярные взаимодействия, таутомерия и др. р-Циклокетолы за счет полифункциональности и высокого химического потенциала, из-за наличия оксогрупп различного типа предоставляют богатые синтетические возможности для конструирования на их основе гетероорганических и гетероциклических соединений, в том числе и практически значимых.
Наиболее доступный способ получения (3-кетолов - дикетонная конденсация альдегидов с ацетилацетоном или эфирами ацето-уксусной кислоты в условиях основного катализа [1]. [З-Кетолы 1 не всегда являются основными продуктами конденсации; в зависимости от природы и положения заместителей возможно также образование продуктов дегидратации-декарбалкоксилирования (цик-логексенонов) 3 или халконов 2 [2, 3].
О О
COR
Аг—СН=<^
Н,С
СОСНз
© В.В. Сорокин, 2007
При проведении дикетонной конденсации с 5-нитрофурфуролом, в отличие от фурфурола и ароматических альдегидов, реакция останавливается на стадии кротоновой конденсации с образованием халконов 2, несмотря на наличие электроноакцепторного заместителя, который обычно способствует протеканию реакции Михаэля. Такой результат объясняется особенностью распределения электронной плотности в образующемся халконе, а именно относительно низкой электронной плотностью НСМО и небольшим положительным зарядом на метановом атоме углерода.
При использовании в качестве метиленовой компоненты эфиров ацетоуксусной кислоты конденсация фурфурола либо бен-зальдегидов, имеющих в о-положении атомы хлора или фтора, не останавливается на стадии образования циклокетола, протекает его дегидратация-декарбалкоксилирование. Особое поведение фурил- и о-галогенфенилзаме-щенных кетолов связано с подвижностью аксиального водорода в лактонном интермедиате за счет пространственной сближенности с ним атома кислорода либо галогена [3]
R = Fu, o-Hal-C6H4
Вероятно, фурил- и о-галогенфенильные заместители, несущие частичный отрицательный заряд, увеличивают эту подвижность и содействуют уходящей группе (СОО-), что облегчает распад лактонного интермедиата в сторону а,(3-непредельного кетона 3. Так, в молекулярных моделях (РМЗ) промежуточных лактонов расстояние между атомом галогена (при R=2-HaI-C6H4) или кислорода (при R=Fu) и атомом водорода метиленовой группы в лактонном интермедиате близко к водородной связи (2.4-2.8 А), что способствует депротонированию с последующим расщеплением лактона и его декарбоксили-рованием до енонов.
В молекулах (3-кетолов имеется 4 асимметрических атома углерода, поэтому теоретически возможно существование 8 пар энантиомеров. Полученные нами |3-кетолы реализуются в форме наиболее термодинамически стабильного изомера, в котором все заместители, кроме гидроксильной группы, экваториальны, а циклогексановое кольцо находится в конформации кресла [4]. Стабильность изомера обусловлена экваториальным расположением наиболее объемных заместителей и образованием ВВС типа -0=0... Н-О- между пространственно сближенными гидроксильной и карбонильной группами. Такая геометрия подтверждается с помощью спектров ПМР.
Важным направлением теоретической химии поликарбонильных соединений является изучение вопросов таутомерии. Методом дробной перекристаллизации из сухого бензола кетолы были разделены на индивидуальные таутомерные формы - кетонные 1а и енольные 16, имеющие различные физикохимические характеристики [5]. Спектральными методами установлено, что кетолы 16, содержащие в ортоположении ароматического заместителя метокси- или нитрогруппу, реализуются только в енольной форме. Перемещение метоксильной группы в параположение приводит к преобладанию кетон-ного таутомера. Стабильность таутомерных форм также зависит от заместителя в ароматическом кольце. Незамещённый в фениль-ном кольце (3-циклокетол даже в бензоле существует преимущественно в кетонной форме. Соответствующий енол является нестабильным соединением и подвергается кето-низации в кристаллической форме менее чем за 12 часов
СН3 Аг СН3
Таким образом, основное влияние на положение таутомерного равновесия в аце-тилзамещённых кетолах вносит заместитель в ортоположении ароматического ядра.
Для объяснения влияния о-замещающих групп на способность кетолов к енолизации были построены молекулярные модели (ССП МО ЛКАО, параметризация РМЗ) для кетон-ных форм. К рассмотрению были приняты ротамеры со сближенным ортозаместителем фенильного ядра и атомом Н(2). Содержание этих ротамеров составляет 30-90%. Оказалось, что величина положительного заряда на атоме водорода при С2 и расстояние между
о-заместителем и этим атомом являются параметрами, определяющими способность кетола к енолизации (рисунок). Указанное расстояние в кетолах соответствует водородной связи (1.85-2.47 А).
Молекулярная модель 2,4-диацетил-5-гидрокси-3-(2-хлорфенил)-5-метилциклогексанона (ССП МО ЛКАО, MP3)
Расчётные данные (ССП МО ЛКАО, МРЗ) показывают тенденцию к увеличению положительного заряда от 0.164 до 0.247 на ключевом атоме водорода при С2 в ряду заместителей Р(0.179) > С1(0.181) > ОСН3(0.185) > > N02(0.247). Величина заряда 0.185-0.247 оказывается достаточной для 100%-ной енолизации.
Реакции аминирования (3-кетолов ранее исследовались на единичных примерах, а продуктам аминирования приписывалось иминное строение [6, 7]. Нами установлено, что аминирование кетолов 1, независимо от нуклеофильности амина, региоселективно протекает по карбонильной группе алицикла с образованием соответствующих циклогек-сениламинов 4 [8—12]. Амины могут быть роматического (анилин, толуидины, нитроанилины, фенилендиамины, (3-нафтиламин, о-анизидин, анестезин и др.), жирноароматического (бензиламин) и алициклического (циклогексиламин) рядов
КОС
СОР
R1~NH2
- Н20
Особенностью строения енаминов является квазиароматическое кольцо за счет ВВС в енаминокетонном фрагменте, которое обусловливает сдвиг протона аминогруппы в спектрах ПМР в слабое поле. Такое строение подтверждается рентгеноструктурными исследованиями [13]. Показано, что циклогек-сеновое кольцо в молекулах енаминов существует в форме искаженного полукресла. Аминогруппа участвует в образовании водородной связи с соседней карбонильной группой ацетильного или этоксикарбонильного заместителя. Так, расстояние ]М-Н...О=С в молекуле 2,4-диацетил-3-(2-хлорфенил)-5-
гидрокси-5-метил-М-(4-метилфенил)-1-цик-логексениламина составляет 1.71 А, а в молекуле 2,4-диэтоксикарбонил-5-гидрокси-5 -метил-3 -фенил-К-(3 -хл орфенил)-1 -цикло-гексениламина - 1.86 А. В молекуле первого енамина также содержится еще одна внутримолекулярная водородная связь между ацетильной группой при С4 и соседней гидроксильной группой 0-Н...0=С 2.12 А.
При повышении концентрации кислотного катализатора (-12% СН3СООН) реакция ариламинирования сопровождается дегидратацией, что приводит к образованию диен-аминов 5 [8, 12].
К1-Ж2
-Н20
Особенностью геометрии диенаминов 5, отличающей их от енаминов 4 и р-цикло-кетолов 1, является трансдиаксиальное расположение заместителей при атомах С3 и С4 вследствие выплощения кольца и соответственно трансдиэкваториального положения атомов водорода при указанных атомах. Об этом свидетельствует малая константа спин-спинового взаимодействия 134 = 0-1 Гц.
С помощью ИК-спектроскопии нами исследована внутримолекулярная водородная связь в Р~циклокетолах и полученных на их основе ен- и диенаминах [14]. Для опреде-
ления термодинамической характеристики ВВС - энтальпии ее образования - была исследована температурная зависимость оптических плотностей полос валентных колебаний связей О-Н и ТМ-Н. Установлено, что в р-циклокетолах 1 реализуется слабая ВВС ОН...О=С с энергией 8.6-9.5 кДж/моль. В енаминах 4 ВВС ОН...О=С, существующая в Р-циклокетолах 1, сохраняется (АН = 9.0-9.3 кДж/моль) и дополнительно возникает ВВС ТЧН...О=С с энергией 10.1-10.5 кДж/моль. В диенаминах 5 ВВС №Т..О=С имеет энергию ~ 10.3 кДж/моль
Я Аг
О
СОК
н3с
1
Аг К
Таким образом, в ен- и диенаминах существует сравнительно слабая ВВС между взаимодействующими группами ОН...О=С и 1ЧН...О=С. Тенденцию к некоторому упрочнению ВВС 1ЧН...О=С по сравнению с
ОН...О=С можно объяснить образованием квазиароматического шестичленного цикла с участием ВВС 1ЧН...О=С.
Полученные нами ранее неизвестные диенамины 5 являются устойчивыми пред-
ставителями ряда дигидробензолов, стабильность которых обусловлена наличием электроноакцепторных групп и полизамещением.
С целью синтеза дифениламинов, содержащих замещающие группы в ароматических ядрах, мы изучили дегидрирование синтезированных диенилариламинов 6 [15].
РОС
Н,С
Установлено, что ароматизация диенилариламинов 5, содержащих фенильные либо толильные кольца, гладко протекает при температуре ~200°С под действием серы в качестве дегидрирующего агента с образованием дифениламинов 6:
Аг Р
- НоЗ
Ацетилзамещенные енамины 4 в аналогичных условиях осмоляются, что можно объяснить наличием более сильных электроноакцепторных групп, препятствующих дегидрированию. По той же причине не удается дегидрировать ен- и диенамины с нитро-арильными заместителями.
Для синтеза дифениламинов, содержащих нитроарильные заместители при атоме С1 и при атоме азота, мы использовали другие дегидрирующие агенты (смесь хлоридов металлов - СиСЬ, 1лС1), применяемые для ароматизации карбоциклических систем в мягких условиях. Таким путем получены ди-фениламины 6 с хорошими выходами [15].
Представляло интерес провести однореакторный синтез на основе циклокетола, амина, солей Си и п-толуолсульфокислоты. Показано, что при использовании в качестве аминов (п-толуидина или м-нитроанилина) протекает аминирование и дегидратация реакция останавливается на стадии образования диенаминов 5. И лишь при использовании слабоосновных п- или о-нитроанили-нов получены желаемые продукты - дифенил-амины 6.
РЬ
Различное течение реакций можно объяснить образованием комплексов солей меди с аминами в случае более нуклеофильных аминов, что препятствует ароматизации. Этот нежелательный процесс можно избежать разделив стадии аминирования и дегидрирования-дегидратации без промежуточного выделения ен- или диенаминов. Применение поэтапного синтеза позволяет получать дифениламины из циклокетолов при использовании субстратов и реагентов, содержащих различные заместители в ароматических кольцах.
Одной из реакций, позволяющих осуществить переход от карбонильных соединений к аминам, является гидроаминирование. Нами выявлены особенности превращений соединений указанного типа в реакциях каталитического гидрометил(арил)аминирования. При использовании метиламина, наряду с гидрометиламинированием карбонильной группы алицикла, протекает амидирование одной из сложноэфирных групп с образованием аминоамида 7 [16]
РЬ
СН3МН2, Н2, 50-75 , 9 МПа
М/Ри
При использовании в качестве амини-рующего агента ароматических аминов гид-роариламинирование даже в жестких усло-
виях не имеет места; гидрогенизат представляет собой сложную смесь безазотистых продуктов. Для синтеза арилзамещенных
аминов нами было применено поэтапное гидроаминирование - ариламинирование с последующим гидрированием полученного енамина (№/Ки, 90°С, 8 МПа). При гидрогенизации наблюдалась дегидратация с после-
ЕЮ2С
дующим изоирательным восстановлением возникающей олефиновой связи и образованием енамина 8. Последний получен встречным синтезом путем каталитического гидрирования диенамина 5 [ 16]
C02Et
Н+
g \\ЛПэ
Н2, 90°С, 8 МПа ЕЮ2С
Ni/Ru
NHC6H4CH3-4
НЯС
Известно, что Р-циклокетолы, а также образующиеся на их основе соединения обладают широким спектром биологического действия. Синтезированные нами новые соединения типов циклогексениламинов и циклогексадиениламинов, конденсированных изоксазолов, пиразолов, а также сами Р-цик-локетолы были испытаны на антифаговую, антиоксидантную и криопротекторную активности (РосНИИПЧИ «Микроб», г. Саратов), антимикробное действие (Пермский фармацевтический институт).
Антифаговое действие определялось на модели бактериофага кишечной группы Т4 на индикаторной культуре Escherichia coli В [17]. Среди исследованных веществ выявлены соединения, обладающие выраженной антифаговой активностью по отношению к фагу Т4. Наибольший ингибирующий эффект показали енамины имеющие фениль-ный и м-нитрофенильный заместители, под действием которых выживаемоть фага снижалась до 5 и 2% соответственно. В целом енамины проявляют большую антифаговую активность по сравнению с другими классами испытанных соединений. Из гетероциклических соединений наибольшей активностью обладает изоксазол с о-фторфенильным заместителем.
В структуре синтезированных соединений имеются фрагменты, обусловливающие их антиоксидантную активность (сложно-
эфирный, ариламинный, диеновый). Антиок-сидантную активность определяли на хеми-люминометре в системе свободнорадикального окисления, инициированного Н2С>2 в растворе лошадиной нормальной сыворотки. Наибольшей антиокислительной активностью обладали ариламины, имеющие этокси-карбонильные заместители. Наибольшее ан-тиоксидантное действие проявляют енамины и диенамин, снижая уровень хемилюминес-ценции в 2-2.5 раза.
Криопротекторная активность конденсированных изоксазолов и тетрагидроин-дазолов изучалась на примере чумной вакцины EV. Полученные гетероциклы оказались перспективными для дальнейших углубленных испытаний в качестве криопротекторов при лиофилизации бактерий, так как увеличивали срок хранения лиофилизированных бактерий соответственно на 30 и 22% [18].
Антимикробная активность изучалась по отношению к золотистому стафилококку и кишечной палочке. Наибольшую антимикробную активность по отношению к St. aureus и Е. coli проявляет кетол с о-фторфенильным заместителем. Его МИК (10 мкг/мл) в 50 раз превышает активность эталонного этакридина лактата. Выраженным антимикробным действием обладает фурилзамещен-ный енамин, активность которого по отношению к St. aureus и Е. coli превышает эталон в 2 и 4 раза, соответственно [19].
Библиографический список
1. Rabe P. Ueber stereo- und desmotropisomere benzylidenbi-sacetessigester//Lieb. Ann. Bd.313. S.176-183.
2. Рамазанов А.К, Сорокин В.В., Кривенько А.П. Особенное™ дикетонной конденсации о-фтор(хлор)бензаль-дегидов с ацетилацетоном и эфирами ацетоуксусной кислоты // Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии: Материалы I Междунар. науч. конф. Луга, 2001. Т.1. Органическая химия. С.164-166.
3. Сорокин В.В., Рамазанов А.К., Кривенько А.П. Синтез (3-циклокетолов ряда 3-(о-К-арил)-2,4-диацешл(диалкокси-карбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона // Из в. вузов. Химия и химическая технология. 2002. Т.45, вып.6. С. 129-132.
4. Кривенько А.П., Сорокин В.В. Синтезы и реакции ЗК-2,4-диацегил(ди')токсикарбонил)-5-гидрокси-5-мегил-цикло-гсксанов и родственных веществ: Обзор) // ЖОрХ. 1999. Т.35, вып.8. С.357-397.
5. Сорокин В.В., Кривенько АЛ., Рамазанов А.К. Выделение и характеристика таутомерных форм 3-(о-11-арил)-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов // Изв. Академии наук. Сер. хим. 2004. № 12. С.2670-2674.
6. Loev В., Goodman М.М., Snader К.М. et al. “Hantzsch* Туре” Dihydropyridine Hypotensive Agents /7 J. Med. Chem. 1974, V.17, №9. P.956-965.
7. Cay синь А.Э., Чекавичус B.C., JJycuc B.K., Дубур Г. Я. 1-Арил- и 1-бензил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидро-пиридины // ХГС. 1980. №4. С.493- 501.
8. Сорокин В В., Кузьмин М.В., Смирнова Н.С. к др. Ари-ламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил) 5-гидрокси-5-метил-3-фенил(2-фурил)-циклогексанонов // ЖОрХ. 1994. Т.30, вып.4. С.528-530.
9. Щелочкова О.А., Сорокин В В., Кривенько А.П. Реакции [З-циклокетолов с бензидином // Химия и компьютерное моделирование: Бутлеровские сообщ. 2003. №1. С.20-21
10. Рамазанов А.К, Сорокин В В., Кривенько А.П. Синтез замещённых циклогексенилариламинов // Химия и компьютерное моделирование: Бутлеровские сообщ. 2002. №6. С.79-80.
11. Сорокин В.В., Кривенько А.П., Виноградова Н.А., Плотников О.П. Синтез и антифаговая активность замещенных ]\ї-аршщиклогексениламинов // Хим.-фарм. журн. 2001. Т.35, №9. С.24-25.
12. Сорокин В.В., Григорьев А.В., Рамазанов А.К., Кривенько А.П. Синтез замещенных циклогексенил-, цикло-гексадиенилариламинов // ЖОрХ. 2000. Т.36, выи.6. С.815-818.
13. Кривенько А.П., Сорокин В В., Суппоницкий К.Ю. Молекулярная структура 2,4-диацетил-3-(2-хлорфенил)-5-гидрокси-5-метил-М-(4-метилфенил)-1 -циклогексенил-ами-на // Журн. структуры, химии. 2006. Т.47, №3. С.598-601.
14. Кривенько А.П., Голиков А.Г., Григорьев А.В., Сорокин В.В. Внутримолекулярная водородная связь в ряду замещённых циклогексанолонов и их азотсодержащих производных // ЖОрХ. 2000. Т.36, вып.8. С.1152-1155.
15. Сорокин В.В., Григорьев А.В., Ковалев КВ., Кривенько А.П. Ароматизация полизамещенных циклогексенил (диенил)ариламинов // Журн. общ. химии. 2001. Т.71, вып. 10. С.1686-1688.
16. Кривенько А.П., Сорокин В.В., Голиков А.Г., Григорьев А.В. Гидрометил(фенил)аминирование 5-гидрокси-5-ментил-3-фенил-2,4-диэтоксикарбонилциклогексано-на //Журн. общ. химии. 1999. Т.69, вып.9. С.1581-1582.
17. Плотников О.П., Виноградова II.А., Григорьев А.В., Кривенько А.П. Синтез и антифаговая активность 3-11-2,4-диацетил-(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилцикло-гексанонов и продуктов их аминирования // Химия для медицины и ветеринарии. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1998. С. 182-183.
18. Смирнова Н.С., Плотников 0.11., Виноградова Н.А. и др. Синтез и биологическая активность замещенных 1-аза-(окса)-2-азабицикло-[4.3.0]-понди^енов-2,8 // Хим.-фарм. журн. 1995. №1. С.44-46.
19. Сорокин В.В., Гейн В.Л., Григорьев А.В., Кривенько А.П. Антимикробная активность 3-Я-2,4-диацетил(диэтокси-карбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и продуктов их аминирования // Химия для медицины и ветеринарии. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1998. С. 180-181.
