CC BY
1CZU: [б1б.831.9-002.1:582.284]:[б1б.98:578.828.б]
MENINGITA CRIPTOCOCICÄ LA PACIENTII INFECTATI CU HIV/SIDA
) i
Liviu IAROVOI1, Angela NAGÎJ2, Nicoleta MÎNZÂTEAN1, Pavel MiCSANSCHii1, Lilia COJUHARi3, Lilia BABA4, Vasile LAZÄR4, Tiberiu HOLBAN1
1IP Universitatea de Stat de Medicinä si Farmacie Nicolae Testemitanu, Catedra de boii infectioase,
tropicaie si parazitoiogie medicaiä
2IMSP Spitaiui Dermatoiogic ji Maiadii Comunicabiie
3IP Universitatea de Stat de Medicinä si Farmacie Nicolae Testemitanu, Catedra de boii infectioase
4IMSP Spitaiui Ciinic de Boii Infectioase Toma Ciorbà
Rezumat
O boala infectioasa importanta pentru sanatatea publica la nivel mondial este criptococcoza. Anual, se estimeaza ca mortalitatea persoanelor care traiesc cu HIV si primesc ingrijiri pentru meningita criptococica este de 70% in tarile cu venituri mici, comparativ cu rata de 20-30% inregistrata in tarile cu venituri mari [13]. Ne-am propus drept scop studierea particularitatilor meningitei criptococice (MC) la pacientii cu infectie HIV. Am analizat retrospectiv-descriptiv fisele de observatie ale 14 pacienti infectati cu HIV, care au dezvoltat MC si au fost internati in perioada 2018-2023 la Spitalul de Dermatologie si Boli Comunicabile din Chisinau. Rezultatele acestui studiu sugereaza ca nivelul de CD4 sub 20 de celule este asociat finalitatii nefavorabile a MC la pacientii cu infectie HIV/SIDA.
Cuvinte-cheie: criptococoza, Cryptococcus neoformans, meningita criptococica, infectie cu HIV/SIDA
Summary
Cryptococcal meningitis in patients with HIV/AIDS
An important infectious illness for worldwide public health is cryptococcosis. The estimated one-year mortality of people living with HIV who receive care for cryptococcal meningitis (CM) is 70% in low-income countries versus 20-30% for high-income countries [13]. In order to study the peculiarities of the evolution of cryptococcal meningitis we conducted a retrospective-descriptive study. All 14 patients included in study during the years 2018-2023 were admitted to the dermatological and Communicable Diseases Hospital in Chisinau. The results of the study suggest that the CD4 level below 20 cells is associated with the unfavorable outcome of MC in patients with HIV/AIDS.
Keywords: Cryptococcosis, Cryptococcus neoformans, cryp-tococcal meningitis, HIV/AIDS infection
Резюме
Kриптококковый менингит у больных c BИЧ/CПИД-ом
Важным инфекционным заболеванием для общественного здравоохранения во всем мире является криптококкоз. По современным оценкам, годовая смертность людей, живущих с ВИЧ, получающих помощь по поводу крипто-коккого менингита, составляет 70% в странах с низкими
доходами по сравнению с 20-30% в странах с высокими доходами [13]. Чтобы изучить особенности эволюции криптококкового менингита, мы провелиретроспектив-но-описательное исследование. Все 14 пациентов с ВИЧ, включенных в данное исследование, переносящих крип-тококковый менингит в период с 2018 по 2023 год, были госпитализированы в Больницу Кожных и Трансмиссивных заболеваний г. Кишинева. Результаты исследования предполагают, что уровень CD4 ниже 20 клеток связаны с неблагоприятным исходом для больных с ВИЧ/СПИД-ом переносящих криптококковый менингит.
Ключевые слова: криптококкоз, Cryptococcus neoformans, криптококковый менингит, ВИЧ/СПИД-инфекция
Introducere
Persoaneie care träiesc cu infectia HIV sunt predispuse ia infectii oportuniste, inciusiv Cripto-coccozä. Criptococcus neoformans (C. neoformans) afecteazä cei mai frecvent sistemui nervos centrai (SNC), manifestându-se în mod obisnuit prin me-ningitä [11]. Mai rar, sunt afectate aite sisteme aie organismuiui uman, precum cei respirator, cutanat, gastrointestinai etc. Ca rezuitat ai diseminärii, C. ne-orofmans poate afecta mai muite organe si sisteme simuitan. S-a estimat cä, în ciuda disponibiiitätii tra-tamenteior antiretroviraie (ART) si antifungice, peste un miiion de persoane suferä de MC, soidându-se cu circa б25.000 de decese anuai [8]. Un fapt mgrijorätor este cä 15% din numärui totai ai pacientiior cu SIDA au murit din cauza meningitei criptococice (MC) [9].
Cryptococcus neoformans poate interfera negativ fagocitoza, migrarea ieucociteior si activarea sistemuiui compiementuiui. Aiti factori de viruientä inciud productia de enzime de oxidazä si proteazä si cresterea optimä ia temperatura de 37°C [7]. Astfei, C. neoformans poate supravietui si se poate dezvoita ia temperatura corpuiui gazdä, esentiaiä pentru stabiiirea infectiei ia om. Acest agent microbian este omnipre-zent în soiui contaminat cu excremente de päsäri, mai aies aie porumbeiior. Potrivit Centruiui pentru Controiui Boiiior (CDC), majoritatea oameniior inspirä agentui
patogen la un moment dat în viatä, dar nu dezvoltä simptome [2]. Pânâ la vârsta adultä, multi oameni dezvoltä anticorpi anticriptococi, sugerând contactul anterior cu fungul. [10] La persoanele immunocompromise, însâ, pot fi afectate în principal plâmânii, sistemul nervos central, ochii, prostata si pielea. Pentru persoanele cu diferite comorbiditäti, inclusiv SIDA, cirozä hepaticä decompensatä, pacientii care administreazä chimioterapicele sau care sunt supusi terapiei supre-sive pentru primitorii de organe (transplant ), dar si diabetul zaharat, limfomul, leucemia sau alte afectiuni maligne, toate acestea implicä afectarea imunitätii celulare, sporind riscul infectiei simptomatice cauzate de criptococ [6]. Deteriorarea macrofagului gazdä în infectia criptococicä duce la afectarea fagolizozomalä a membranelor, disfunctia organelarä, exocitoza si anomaliile citoscheletice. În macrofagele pulmonare, C. neoformans râmâne latent, iar reactivarea ulterioarä poate apärea atunci când gazda devine imunocom-promisä. O caracteristicä unicä a C. neoformans este replicarea si divizarea în interiorul fagolizozomilor macrofagi. Noul mecanism, evaluat mai întâi in vitro si ulterior confirmat in vivo, a relevat o strategie patogenä care implicä acumularea de polizaharide intracelulare în vacuolele citoplasmatice ale gazdei [4].
În pofida accesului liber la TARV si la terapia antifungicä, mortalitatea cauzatä de meningita criptococicä râmâne ridicatä, cele mai mari rate de deces (între 30% si 50%) fiind înregistrate în tärile în curs de dezvoltare, inclusiv Africa Subsaharianä si Asia de Sud-Est [1, 2, 8]. Incidenta relativ scäzutä a infectiei cu Cryptococcus neoformans pe continentul European, dar si lipsa publicatiilor la aceasta temä în Republica Moldova, ne-a determinat sä investigäm aceastä problemä. Astfel, ne-am concentrat pe anali-zarea factorilor de risc pentru evolutia clinicä severä, soldatä cu deces, în caz de meningitä criptococicä la pacientii cu HIV/SIDA.
Scopul cercetärii
Scopul principal al acestei cercetäri a fost sä analizeze evolutia meningitei criptococice la pacientii cu HIV/SIDA si sä identifice diferentele dintre grupurile de pacienti care au fost externati cu ameliorare (grup A) si cei care au decedat ca urmare a acestei afectiuni (grup B).
Materiale si metode
Pentru colectarea datelor necesare acestei cer-cetäri, s-a folosit o metodä indirectä de observatie statisticä (culegere a datelor), care a implicat extra-gerea informatiilor din fisele de observatie clinice ale pacientilor. Criteriile de selectie au vizat pacientii cu HIV/SIDA, care au suportat meningitä criptococicä, internati fiind la Spitalul Dermatologic si Maladii Comunicabile (SDMC) din Chisinäu pe parcursul
anilor 2018-2023. Toate cazurile de meningitä cu C. neoformans au fost confírmate în cadrul SDMC, utilizând una sau mai multe din urmätoarele metode de diagnostic: metoda microscopicä a frotiurilor LCR colorate cu tus de China pentru evidentierea C. neoformans, izolarea C. neoformans pe medii de crestere, decelarea antigenului polizaharidic capsular al C. neoformans în LCR.
Criteriile de excludere din studiu au fost pacienti cu vârsta sub 19 ani, cu o afectare concomitentä a SNC, confirmatä de alti agenti patogeni si bolnavii care au primit tratament antifungic nemijlocit înainte de internarea în spital.
Pacientii selectati au fost divizati în 2 grupuri: grupul A, format din 8 pacienti cu MC, suportând boala prin HIV stadiul C3, care s-au externat cu ameliorare, în stare satisfäcätoare; si grupul B - format din 6 pacienti decedati, la care s-a stabilit acelasi diagnostic.
Rezultate
Cercetarea a inclus 14 pacienti, dintre care 11 au fost bärbati si 3 femei. Toti pacientii, indiferent de grupul din care fäceau parte, au acuzat cefalee. Concomitent cu cefaleea, în grupul B mai frecvent s-au constatat vomele (33,3% din grupul B compara-tiv cu 25% din grupul A). Febra si prezenta semnelor meningiene, de asemenea, au fost mai frecvente în grupul B decât în grupul A (tabelul 1).
Diferente majore privind bolile concomitente meningitei criptococice la pacientii infectati cu HIV, cu o singurä exceptie, nu au fost constatate (tabelul 2). Exceptia tine de stabilirea recentä a sifilisului, care în grupul A a fost raportat în 16,7% cazuri, iar în grupul B în 33,3% din cazuri (tabelul 2).
Cantitatea de leucocite si formula leucocitarä în grupul A în 7 cazuri din cele 8 cazuri au fost în limite normale, iar cel de-al 8-lea caz s-a manifestat prin leucocitozä moderatä. În grupul B 2, pacienti au avut leucocitozä mult crescutä (16,9x103/pL si 22,1 x103/ pL), msotitä de neutrofilozä (tabelul 3).
Analiza citologicä a lichidului cefalorahidian (LCR) a arätat un numär de celule normal sau moderat crescut al leucocitelor în ambele grupuri din con-tul total sau preponderent al limfocitelor (tabelul 3).
Analiza biochimicä a LCR a pus în evidentä descresterea semnificativä a glucozei, mai ales la pacientii grupului B. Atât în grupul A, cât si în grupul B, concentratia totalä de proteine în a LCR a consem-nat valori de la normal la moderat crescute, atingând totusi valori mai mari în grupul B (grup A - pânä la 1,35 mg/dl; grup B - pânä la 2,4 mg/dl) (tabelul 3).
În ceea ce priveste cantitatea de celule CD4, aceasta a fost mregistratä în grupurile de pacienti astfel: grup A - 20, 29, 50, 56, 56, 68, 178; grup B - 0, 2, 6, 7, 7, 13 (tabelul 3).
Tabelul 1
Característica demográfico si clinicá a pacientilor HIV cu meningitá criptococicá
Total Grup A Grup B
Total 14 8 6
Bárbati 11 6 5
Femei 3 2 1
Vársta (ani)
19 - 44 10 6 4
45 - 60 4 2 2
Simptome, semne clinice
Cefalee 14 8 6
Vomá 4 2 2
Greturi 10 4 6
Febrá 7 3 4
Semne meningiene prezente 8 2 6
Tabelul 2
Boli concomitente ale pacientilor HIV cu meningitá criptococicá
Total Grup A Grup B
Candidozá orofaringianá 6 4 2
Candidozá esofagianá 5 3 2
Sifilis 3 1 2
Afectári pulmonare acute 3 2 1
Afectári pulmonare cronice 2 1 1
Afectári hepatobiliare 8 6 2
Afectári renale cronice 1 0 1
Limfom generalizat Non-Hodgkin 1 0 1
Vaginite acute 4 2 2
Tabelul 3
Indici de laborator ai pacientilor infectati cu HIV cu meningitá criptococicá
LCR Grup A Grup B
Leucocite (x103/^L; min-max) 1-120 4-201
Limfocite (%) 88-100 82-98
Neutrofile (%) 0-12 2-18
Proteina totala (mg/dl) 0.14-1.35 0.8-2.4
Glucoza (mmol/l) 0.7-3.4 0.13-1.9
Cloride (mmol/l) 112-124.2 113-127
Ser Grup A Grup B
Leucocite (x103/^L) 5,0-10,6 4,0-22,1
Neutrofile (%) 64-69 63-88
Hemoglobina (g/L) 107-143 70-154
CD4 56,68,178,20,56,50,29 0,2,6,7,7,13
Discutii
În grupul pacientilor decedati, evolutia MC a fost mai severä. Comparativ cu grupul pacientilor care s-au externat în stare satisfäcätoare, la cei decedati s-a observat, pe parcursul evolutiei bolii, în mod frecvent febrä (inclusiv la cote mai înalte si pe o perioadä mai îndelungatâ), voma si semne meningiene pozitive.
De asemenea, în grupul pacientilor decedati, proteinorahia s-a dovedit a fi mai msemnatä, iar glicorahia mai scäzutä.
Toti pacientii decedati au avut o cantitate de celule CD4 extrem de micä: de la lipsa acestora pänä la 13. În cazurile pacientilor cu evolutie favorabilä s-a constatat o cantitate de celule CD4 mai mare, variind de la 20 pänä la 178.
Astfel, putem rezuma, cä prezenta semnelor meningiene pozitive, precum si anumite schimbäri biochimice ale LCR, cum ar fi proteinorahia crescutä si glicorahia scäzutä, sugereazä o evolutie clinicä mai severä a MC, cu risc sporit de deces. Datele de literaturä existente explicä evolutia nefavorabilä a MC prin scäderea semnificativä a numärului de celule CD4. Aceastä imunodeficientä reduce recrutarea macrofagelor în sinusurile infectate, inclusiv cu C. neoformans [3, 5]. Astfel poate fi explicat si numärul normal sau moderat crescut de leucocite în LCR, în lipsa totalä de neutrofile sau din contul preponde-rent limfocitar.
Concluzie
Nivelul scäzut de celule CD4 la pacientii infectati cu HIV este asociat cu un räspuns imun deficitar în caz de meningitä criptocococä. Rezultatele acestui studiu sugereazä cä un nivel de CD4 sub 20 de celule este asociat finalitätii nefavorabile în cazul meningi-tei cripticocice la pacientii cu HIV/SIDA.
Declaratie de conflict de interese. Autorii declarä lipsa conflictului de interese.
Lista abrevierilor utilizate
ART - tratament antiretroviral C.neoformans -Cryptococcus neoformans HIV- Human imunodeficiency virus, virusul imunodeficientei umane LCR- Lichid cefalorahidian MC- Meningitä criptococicä SDMC- Spitalul dermatologic si maladii comunicabile
SNC - Sistemul Nervos Central SIDA- Sindromul Imunodeficientei Umane Dobändite TARV- Tratament antiretroviral
Bibliografie
1. Abassi M., Boulware D., Rhein J. Cryptococcal Meningitis: Diagnosis and Management Update. Current Tropical Medicine Reports. 2015;2(2):90-99. doi:https://doi.org/10.1007/s40475-015-0046-y.
2. CDC. Preventing Deaths from Cryptococcal Meningitis | Fungal Diseases | CDC. www.cdc.gov. Published November 24, 2020. https://www.cdc.gov/fungal/ cdc-and-fungal/cryptococcal-meningitis.html.
3. Concha-Velasco F., González-Lagos E., Seas C., Busta-mante B. Factors associated with early mycological clearance in HIV-associated cryptococcal meningitis. PLoS One. 2017;12:e0174459.
4. Feldmesser M., Tucker S., Casadevall K. A. Intracellular parasitism of macrophages by Cryptococcus neoformans. Trends in Microbiology. 2001;9(6):273-278. doi:https://doi.org/10.1016/s0966-842x(01)02035-2.
5. Huffnagle G., Lipscomb M., Lovchik J., Hoag K., Street N. The role of CD4+ and CD8+T cells in the protective inflammatory response to a pulmonary cryptococcal infection. J Leukoc Biol. 1994;55:35-42.
6. Momin M., Webb G. The Environmental Effects on Virulence Factors and the Antifungal Susceptibility of Cryptococcus neoformans. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(12):6302. doi:https:// doi.org/10.3390/ijms22126302.
7. Montoya M., Magwene P., Perfect J. Associations between Cryptococcus Genotypes, Phenotypes, and Clinical Parameters of Human Disease: A Review. Journal of Fungi. 2021;7(4):260. doi:https://doi. org/10.3390/jof7040260.
8. Park B., Wannemuehler K., Marston B., Govender N., Pappas P.,; Chiller T. Estimation of the current global burden of cryptococcal meningitis among persons living with HIV/AIDS. AIDS. 2009;23(4):525-530. doi:https://doi.org/10.1097/QAD.0b013e328322ffac.
9. Rajasingham R., Smith R., Park B., Jarvis J., Govender N., Chiller T. et al. Global burden of disease of HIV-associated cryptococcal meningitis: an updated analysis. Lancet Infect Dis. 2017;17:873-81.
10. Skipper C., Abassi M., Boulware D. Diagnosis and Management of Central Nervous System Cryptococcal Infections in HIV-Infected Adults. Journal of Fungi. 2019;5(3):65. doi:https://doi.org/10.3390/jof5030065.
11. Spadari C., Wirth F., Lopes L., Ishida K. New Approaches for Cryptococcosis Treatment. Microorganisms. 2020;8(4). doi:https://doi.org/10.3390/microorgan-isms8040613.
12. Stafford S., Brofsky K., Mcvay R. et al. Cryptococcus: Screening for Opportunistic Infection among People Living with HIV/AIDS.; 2012. https://www.cdc.gov/ fungal/pdf/at-a-glance-508c.pdf.
13. WHO, 2022. Guidelines for diagnosing, preventing and managing criptococcal disease among adults, adolescents and children living with HIV.
Autor corespondent
Liviu larovoi, dr. st.med., conf.univ.,
Catedra boli infectioase, tropicale
si parazitologie medicalä,
tel. +022-205-347,
e-mail: [email protected]
