CC BY
9
DOI 10.31718/2077-1096.19.2.235 УДК: 616.98:578.828
Мавров Г.1., Щербакова Ю.В., Щейкн К.6., Каменев В.1., бмченко Я.О..
МЕХАН1ЗМ ПРОНИКНЕННЯ В1Л-1НФЕКЦП
ДУ «1нститут дерматологи та венерологи НАМН Украши», м. Харкiв Харшська медична академiя пiслядипломноí освiти МОЗ Украши Украшська медична стоматологiчна академiя , м. Полтава
Попередження статевого зараження вiрусом '¡мунодеф'циту людини полягае в тому, що ряд висо-коефективних засоб/'в бомедичноУ профлактики поеднуються з поведнковими i структурними подходами. Метою даного огляду е узагальнення власних й св/'тових досл'джень з сексуальноУ передач/ в'русу '¡мунодеф'циту людини через слизов/ оболонки статевих орга^в. За перод 2000 - 2018 роки анал'зувались статтi, глобальн звiти агентства об'еднаних наци з боротьби з синдромом набу-того ¡мунодеф/'циту, статистичн звiти окремих кран (зокрема УкраТни), маmерiали Всес&тньоТ оргашзацУУ охорони здоров'я. Заходи щодо запобгання передач/ в'русу '¡мунодеф'циту людини ста-тевим шляхом е вкрай необх'дними для стримування глобальноУ епЮемн синдрому набутого /муно-дефциту та УУ остаточного подолання. Дослiдження, проведен на тваринних моделях / вивчення патогенезу гостро'У ¡'нфекцУУ у людей дозволили виявити поmенцiйнi вразливосmi в'русу при втру-чанн! через слизову оболонку статевих органiв на самих ранн1'х стад'ях ¡'нфекцУУ Оmриманi дан окреслюють потен^йно ефекmивнi напрямки застосування профлактичних вакцин й антиретро-вiрусних препарат'т, щоб запобгти розвитку системноУ нфекцУУ, з ураженням CD4 Т-клimин, яка швидко призводить до руйнування '¡муштету. З цих досл'джень зроблено висновок, що стратега профлактики повинн бути нацiленi на сам/ раннi стада ¡'нфекцУУ з наступних причин: 1) вразливсть в'русу, який на ранньому етап знаходиться в невеликих популяцях '¡нф'кованих кл'тин-засновник'т бля вх'дних вор/'т нфекцУУ; 2) для встановлення системноУ ¡'нфекцУУ спочатку необхiдне локальне розповсюдження в'русу; 3) згубнi наслiдки, як швидко розвиваються, випливають лише з системноУ ¡'нфекцУУ Ефективнсть профлактики статево'У передач/ в'русу '¡мунодеф'циту людини найближчим часом буде пов'язана з вирiшенням науково-практичних питань iмунологУУ Ключов1 слова: В1Л, шляхи проникнення, 1мун1тет, профтактика
Дана робота е фрагментом НДР ДУ «1нститут дерматологи та венерологП' НАМН УкраГни» «Вивчити особливосmi 1ПСШ в групах населення, уразливих щодо зараження В1Л, та розробити стандарти надання допомоги» (номер держреестрацп 0114и001385)
Вже бтьш шж тридцять рош як описаний синдром набутого iмунодефiциту (СН1Д), але i доа не вдаеться поставити пщ контроль пандемш шфекцп вiрусом iмунодефiциту людини (В1Л), що викликае розвиток цього захворювання. Довп роки В1Л-шфекцш та и термшальний стан - СН1Д - розглядали як хворобу гомосексуалю^в та ш'екцшних наркомашв. В даний час ВШ-шфек^я е одшею з найважливших медико-со^альних проблем, осктьки число ВШ-шфкованих продо-вжуе неухильно зростати в усьому свт, охоп-люючи все новi групи людей, що не входять в «групи ризику». З моменту початку ешдемп в свт шфкувалися В1Л бтьше 80 млн. людей i не менше 37 млн. померли вщ захворювань, пов'я-заних з В1Л. Станом на 01.01.2018 загальна кшь-кють людей, що живуть з В1Л, становила 36,9 млн. оаб, з них - 35,1 млн. дорослих та 1,8 млн. д^ей до 15 рош. Загальна ктькють нових випа-дш В1Л-шфекци у 2017 р. становила 1,8 млн. оаб, у т.ч. серед д^ей - 180 тис. Щотижня шфн куються В1Л близько 7 тис. молодих жшок вком 15-24 рош [1]. В УкраМ з 1987 року зареестро-вано 329 032 випадки В1Л-шфекци (серед грома-дян Украши), 108 809 випадш захворювання на СН1Д та 47 369 випадш смертi вiд хвороб, обу-мовлених СН1Дом. Станом на 01.10.2018 пщ на-глядом перебувало 144 633 ВШ-шфкованих громадян Украши (46 443 с дiагнозом СН1Д). По-казник поширеностi ВIЛ-iнфекцií склав 342,6 на
100 000 населення i на 4% перевищував такий за вщповщний перюд минулого року (329,6). Поширенють СН1Ду склала 110,0 на 100 000. ВIЛ-iнфекцiя являе собою хворобу, що виклика-еться вiрусом В1Л, та е хрошчним захворюван-ням, що характеризуеться специфiчним ураженням iмунноí системи та вах клiтини, що мають CD4 + рецептор. Тропiзм до CD4 + Т-лiмфоцитiв призводить до прогресування В1Л-шфекци за ра-хунок розвитку iмунодефiциту, що призводить до повтьного руйнування iмунноí системи з фор-мування синдрому набутого iмунодефiциту (СН1Д), який викликае швидку смерть В|Л-iнфiкованих. Поширення В1Л серед молодого населення призводить до пщвищення смертности скорочення народжуваностi, зменшення три-валостi життя населення, скорочення чисельно-стi працездатного населення, збiльшення витрат на охорону здоров'я, та викликае багатофактор-ний деструктивний вплив на со^альне та еко-номiчне життя сусптьства. единим джерелом В1Л на даний час вважаються ВШчнфковаш люди. Передача вiрусу вiд людини можлива на будь-якiй стадií захворювання, в тому чи^ в ш-кубацшному перiодi. Сьогоднi навряд чи е шший мiкроорганiзм, вивчений настiльки ретельно, як В1Л, але суттевих результат в боротьбi з спри-чиненою ним пандемiею немае. В органiзмi шфн кованоí людини в1л знаходиться у вах бюлопч-них рщинах i тканинах. Рiзний змiст В1Л в бюло-
пчних рщинах визначае Тх епiдемiологiчне зна-чення як факторiв, що реалiзують шлях передачi збудника.
Сприйнятливiсть до В1Л у людей визначаеть-ся гено-, фенотипiчним полiморфiзмом шдивщу-умiв, що може проявитися як в повному (або не-повному) обмеженш можливостi iнфiкування В1Л, так i в прискореннi або зниженнi темпiв роз-витку клiнiчних симптомiв шфекцп. В ходi епще-мiологiчного аналiзу глобально' ситуацп щодо ВШ-шфекци було встановлено, що юнують певнi мiжрасовi вiдмiнностi в динамiцi зараження i прогресування ВШ-шфекци, при цьому домшую-ча роль належить антигенам головного комплексу пстосумюностк Виявилося, що найбтьш чут-ливими (сприйнятливими) до В1Л були предста-вники негротднот раси, менш - европейцi i най-менш - монголоТ'ди.
В даний час описан три гена (CCR5, CCR2 i SDF1), контролюючих синтез молекул, що бе-руть участь в проникненн В1Л в кл^ини господаря. Так, люди з гомозиготною формою за цими генами бтьш стшк до зараження В1Л статевим шляхом нiж з гетерозиготною. Однак ця ознака не асоцшеться з несприйнятнютю до В1Л при переливаннi кровi та вживанн психоактивних речовин парентерально [2, 3].
Для передачi В1Л необхiдна не ттьки наяв-нiсть джерела шфекцп i чутливого суб'екта, але i виникнення вiдповiдних умов, що забезпечують цю передачу. З одного боку, видтення В1Л iз ш-фкованого органiзму в природних ситуацiях вщ-буваеться обмеженими шляхами: зi спермою, видтеннями статевих шляхiв, з грудним молоком, а в патолопчних умовах - з кров'ю i рiзними ексудату. З iншого боку, для зараження В1Л з подальшим розвитком iнфекцiйного процесу не-обхщно потрапляння збудника у внутрiшнi сере-довища органiзму. Передача В|Л здшснюеться наступними механiзмами: природними - контакт-ним, вертикальним i штучним (артiфiцiальним). До шляхiв реалiзацiТ механiзмiв передачi збудника належать статевий, трансплацентарний, парентеральний (ш'екцшний, трансфузiйний, трансплантацiйний) [4].
Вертикальний мехаызм передачi В1Л реалiзу-еться у iнфiкованих вагiтних (антенатальний шлях). Зараження дитини вщбуваеться пщ час пологiв (iнтранатальний шлях), або постнаталь-но, при грудному вигодовуванш. Основний шлях зараження ВIЛ-iнфекцiею новонароджених - пе-ринатальний. Питома вага передачi В1Л в рiзнi термши перинатального перiоду точно не визна-чена, проте внутрiшньоутробне iнфiкування на раншх термiнах вагiтностi вiдбуваеться в 30-50% випадш при вiдсутностi профтактики перинатально' передачi В1Л. lмовiрнiсть iнфiкування дитини при грудному вигодовуванш становить близько 12-20%. Причому передача вiрусу може вщбуватися не ттьки вщ iнфiкованоТ матерi до дитини, а й вщ iнфiкованоТ дитини жшц^ що го-дуе груддю в раз^ якщо дитина, народжена здо-
ровою жшкою, була шфкована В1Л.
Також вiрус iмунодефiциту передаеться при переливанш iнфiкованоТ цiльноТ кровi i виготов-лених з нет продук^в (еритроцитарнот маси, тромбоцитiв, свiжоТ та заморожено' плазми). При переливанш кровi вiд В1Л-серопозитивних донорiв рецитенти iнфiкуються в 90% випадкiв. Наразi нормальний людський iмуноглобулiн, альбумiн не е небезпечними, завдяки технологи отримання цих препара^в i етапiв контролю си-ровини виключають iнфiкованiсть В1Л [5, 6].
Рiдкiсним, але можливим варiантом зараження е транспланта^я органiв, тканин i штучне за-плiднення ж1нок. Штучний механiзм зараження виникае при проведенш медичних мантуляцш, супроводжуваних порушенням цiлiсностi шкiрних покривiв i слизових оболонок, тобто реалiзуеть-ся внутрiшньолiкарняне iнфiкування В1Л. Даний мехашзм мае рiзноманiтнi шляхи i чинники пе-редачi збудника, однак при ВШ-шфекцп роль цього мехашзму поширення В1Л мiзерно мала. В даний час цей шлях поширення ВШ-шфекцп не реалiзуеться в силу того, що введений строгий контроль препара^в кровi i проведення вах ш-вазивних дiагностичних втручань з дотриманням передстерилiзацiйного очищення i стерилiзацiТ медичного iнструментарiю, застосування одно-разових медичних шструмен^в. Однак, парентеральна («шприцева») передача В1Л досить широко поширена серед наркомашв, що вживають внутршньовенно психоактивнi речовини [7]. В свою чергу домшуючим мехашзмом передачi збудника е контактний, що реалiзуеться статевим шляхом. Провщна роль статевого шляху передачi обумовлена високою концентра^ею вь русу в спермi i вагiнальному секретi шфкованих осiб. Вважають, що на частку статевого шляху передачi вiрусу припадае 86% всiх випадкiв зараження, з них 71% - при гетеросексуальних i 15% - гомосексуальних контактах. Реальнють передачi В1Л в напрямку чоловк-чоловков^ чо-ловiк-жiнцi i жiнка-чоловiковi загальновизнана. У той же час спiввiдношення iнфiкованих чоловiкiв i ж1нок рiзне. На початку епiдемiТ це сшввщно-шення було 5: 1, а згодом становило 3: 1. Статевий шлях передачi В1Л за 9 мюя^в 2018 досяг 65,8% [8]. Отже, для попередження поширення ВШ-шфекци особливi зусилля потрiбно придти-ти статевому шляху передачi В1Л, а саме спря-мовувати боротьбу з проституцiею та гомосексу-алiзмом. Слiд також зазначити, що обрiзання крайньот плотi у чоловшв знижуе ризик при-дбання ними ВШ-шфекцп при гетеросексуальних контактах приблизно на 60% завдяки зменшен-ню площi травмованот слизовот оболонки [9].
Складност проблеми ВIЛ/СНIД-пандемiТ обу-мовлюеться тим, що В1Л являе собою ретровн рус, який вiдноситься до амейства РНК-вiрусiв, що утворюють за допомогою ферменту зворот-нот транскриптази ДНК-кошю свого геному (про-вiрус), який iнтегруеться з геномом людини в едину молекулу ДНК. Жоден з вщомих вiрусiв,
що спричиняють епiдемiï (натуральна Bicna, грип та iH.) такою здатнiстю не володie. Рiд ретровн pyciB, до яких належать В1Л вiднoсяться до так званих «повтьних» BipyciB сiмeйства лeнтивipу-ciB, якому притаманний тривалий шкубацшний пepioд i дуже довгий кл^чний пepeбiг захворю-вання. Проте, мicцeвi пoдiï, що мають виршаль-не значення для встановлення системно'! шфекцп, вщбуваються дуже швидко на самому початку зараження, що призводить до швидкого руй-нування CD4 Т-штини iмуннoï системи [10].
На жаль, i дос мехашзми пepeдачi вipуcу при статевому акт не до кiнця зpoзумiлi. Отже, роз-глянемо бар'ери, якi необхщно подолати вipуcу, щоб дicтатиcя до макрофапв i Т-хeлпepiв. Це дозволить вивчити процеси, як вiдбуваютьcя в пepшi години, днi, й тижн пicля потрапляння вн русу на cлизoвi оболонки статевих opганiв [11]. Пюля контакту В1Л проходить через eпiтeлiаль-ний бар'ер, який являе собою шар eпiтeлiальних клiтин та секретований ним слиз, що знаходять-ся в пiхвi (а також пениа, пpямiй кишцi, глoтцi). В бтьшосп випадкiв цей бар'ер представлений всього одним шаром eпiтeлiальних штин, цтю-нicть якого проходження вipуcoм труднодосяж-на, доказом чого може служити пopiвнянo невеликий вщсоток заражень - приблизно 1-2 випад-ки на 100 статевих контактв. Пicля подолання бар'еру з eпiтeлiальних клiтин вipуc за лiчeнi години, потрапляе в пщслизову оболонку. Найбтьш очевидним мехаызмом проникнення вipу-су е мiкpoтpавми. Так при звичайному статевому контакту а особливо при анальному сеш, майже неминуче з'являються мiкpoтpiщини, а при наяв-нocтi венеричних захворювань часто виникають виразки слизовоТ. Через ц мiкpoтpавми вipуc, що мicтитьcя в cпepмi i пiхвoвoму ceкpeтi, може проникнути до iмунoкoмпeтeнтних клiтин. Але нав^ь при вiдcутнocтi мiкpoтpавм, В1Л може проникнути всередину opганiзму через дендрит-нi клiтини (piзнoвиди макрофапв), як можуть ви-пускати своТ вiдpocтки в пpocвiт слизовоТ. Там вони захоплюють вipуcи i бактерп, пicля чого вiдбуваетьcя пpeзeнтацiя захопленого матepiалу Т-хелперами. Таким чином, дендритн клiтини заражаються вipуcoм завдяки втьним вipioнам або ж при контакт з зараженими лiмфoцитами, якi можуть бути присутыми в cпepмi (загальне число лiмфoцитiв в cпepмi - до 1 млн / мл i бть-ше) [12]. ^м дендритних клiтин, icнуе iнший тип кл^ин, призначений для ознайомлення оргашз-му з антигенами зoвнiшньoгo середовища. Це так зван М-клiтини, як пропускають через себе досить велику ктькють неушкоджених oб'ектiв, в тому чи^ i В1Л вipioни з просв^у кишкiвника при анальному сеш. Свш внесок в зараження вносить i прозапальний процес, який в нopмi спо-cтepiгаетьcя на слизовш oбoлoнцi ж1ночих статевих оргашв пicля потрапляння на них сперми. Завдяки цьому Т-кттини схильн до активацiï, що сприяе Тх сприйнятливост до iнфeкцiï. Що ж стосуеться орального сексу, то досить невели-
кий шанс заразитися е ттьки у приймаючоТ сто-рони - слина i тим бтьше шлунковий ак шакти-вуе В1Л. Теоретично, цим способом може заразитися i чоловк, але для цього необхщш ранки на пежа [13].
Пicля цього дeндpитнi кл^ини проходять не-oбхiдну cтадiю локального розповсюдження про-тягом першого тижня, щоб генерувати достатню ктькють копш вipуcу та iнфiкoваних клiтин для подальшого поширення й встановлення системно!' шфекци'. Починаючи з другого тижня вщбуваеться вибухoпoдiбна реплка^я В1Л в лiмфа-тичних тканинах, де вipуc мае доступ до значно бтьшоТ кiлькocтi чутливих кл^ин-мшеней, на вiдмiну вiд одиничних кл^ин на початку iнфeкцiï в мюц проникнення в слизову оболонку. Рiвнi вн русу в кpoвi та тканинах досягають пку до кшця 2-го тижня пicля зараження, а по™ встановлю-еться дещо нижчий, cтабiльний piвeнь iнфeкцiï пiзнiшe 4-го тижня. В цей час шфкована лiмфа-тична тканина являе собою резервуар шфекцп, де В1Л збер^аеться в iнфiкoваних клiтинах у фо-pмi латентного пpoвipуcу [14].
Таким чином, слизова оболонка опосередко-вуе вроджеж засоби захисту завдяки контролю горможв ecтpадioлу i прогестерону, сигнальнш функцiï Toll-пoдiбних peцeптopiв, якi розтзнають i реагують на патoгeн-аcoцiйoванi молекули та секрецп мiкpoбiцидних дeфeнзинiв та шших ан-тимiкpoбних пeптидiв, iнгiбiтopiв лейкоцитарноТ протеази, бактерицидних фepмeнтiв лактофери-ну, лiзoциму, сурфактанту протешу А i комплементу. Слизoвi eпiтeлiальнi сигнали через хемо-кiни i цитокши приваблюють плазмoцитoïднi де-ндритж клiтини (PDCs), якi опосередковують вроджений iмунiтeт i запалення, а жзжше поед-нують вроджену i адаптивну iмунну системи [15]. Фiзичний бар'ер i захисна активнють слизових оболонок, завдяки таким мехажзмам, як хемок-ни SDF-1, MIP-1a/ß i regulated on activation, normal T cell expressed and secreted (RANTES) блокують вхщ вipуcу за допомогою ко-peцeптopiв CXCR4 i CCR5 та експресп MIP-3a (CCL20) у вщповщь на вагiнальну iнoкуляцiю В1Л та сприяють виробленню штерферожв альфа i бета ОФН-a/ß) та значнiй експреси iнтepфepoну гамма (1ФН-У) в жхвовш чаcтинi шийки матки протягом 6 джв пicля зараження [11].
Отже, вроджений iмунiтeт та пiдвищeння piв-ня хeмoкинiв, що пpигнiчують вipуc, в пepшi кть-ка джв пicля зараження забезпечують кумуляти-вний piвeнь захисту. Цим можна пояснити обме-ження клiтиннoгo тpoпiзму in vivo, наприклад, захисту - ПДК, що продукують 1ФН, вщ шфекци. У пepeдачi В1Л-1, аналопчж мeханiзми захисту також сприяють в цтому низькiй ймoвipнocтi вап-нальноТ пepeдачi В1Л-1 - шдекс кoнтагioзнocтi вiд 1:100 до 1:1000, в залежност вiд вipуcнoгo навантаження у партнера, що передае шфекцш [16, 17]. Але, як це не парадоксально, аналопчж пpoтивipуcнi та запальж захиcнi мeханiзми при
В1Л-шфекци полегшують передачу вiрусу за ра-хунок збтьшення доступних клiтин-мiшеней. Та-кож створюються умови для високоефективного поширення шфекцп вщ клiтини до кл^ини, коли реплiкацiя В1Л стае менш чутливою до пригш-чення штерфероном [18]. В1Л долае проблему реплкацп при низькiй щiльностi популяцп CD4 Т-клiтин через те, що використовуе вроджену iму-нну i запальну реакцiю, яка приносить велику кь лькiсть клiтин-мiшеней. Це створюе сприятливi умови для живлення шфекци, и розширення всюди, де встановлюеться початковий фокус, причому, найбтьш ефективно iнфекцiя поши-рюються шляхом прямое' передачi вiд клiтини до кл^ини на близькiй вiдстанi [19]. Приплив нових кл^ин-м^еней, щоб живити локальне розширення потенцшно може бути використане для запоб^ання трансмiсií. Так, ймовiрно, глщерин-монолаурат, який пригшчуе сигнальну функцiю жiночого репродуктивного тракту м^ би запобiгти локальному розширенню, захищаючи, таким чином, вщ В1Л iнфекцií [20]. Але в природних умо-вах вроджен чинники захисту i пов'язане з ними запалення не запоб^ають, а навпаки - полегшують передачу В1Л шляхом порушення цтюносп бар'ера слизово' оболонки i пiдвищення доступ-ностi до клiтин-мiшеней в пщслизовш оболонцi. При нанесенi мiсцевих антивiрусних препаратiв, таких як iмiквiмод, не спостер^аеться захисного ефекту. В свою чергу, негативш ефекти iмiквiмо-ду при вагшальному зараженi В1Л можуть бути поясненi порушенням цiлiсностi слизово' оболонки i наявнiстю запалення, викликаного цими агонютами Toll-подiбних рецепторiв. Отже, пщ-вищенню виникнення системно'' В1Л-шфекци сприяють порушення цiлiсностi слизово' оболонки статевих органiв, наявнють супутньо' патолога, гомосексуальнi статевi контакти, наявнiсть еякуляту на ештелш слизово' оболонки шийки матки та шхви, що спричиняе збiльшенню вики-ду хемокiнiв, таких як М1Р-3а i прозапальних ци-токiнiв GM-CSF, 1Л-1, 1Л-6 та 1Л-8, як рекрутують нейтрофiли, дендритнi клiтини, макрофаги i ль мфоцити, що накопичуються пщ цервiкальним та маточним епiтелiем, створюючи особливе спри-ятливе мiкросередовище. В свою чергу, клiтинна iмунна вiдповiдь, яка розгортаеться пiсля розпо-всюдження антигену i пiку реплкаци, в кiнцi другого тижня е малоефективною та несвоечасною для того, щоб знищити вiрус локально або запо-б^и його системному поширенню. Проте, енер-гiйна iмунна вiдповiдь в певних тканинах оргаш-зму е фактором, що визначае ступшь контролю вiрусноí реплiкацií i швидкiсть прогресування захворювання [21]. При цьому мае мюце лише ча-стковий контроль розповсюдження шфекцп в специфiчних тканинах. Змiнення з плином часу сшввщношення в ктькостях i локалiзацií iмунних ефекторiв - вiрус-специфiчних CD8 Т-клiтин i 'х
мiшеней в iнфiкованих тканинах можна вiзyалi-зувати шляхом фарбування методом пбридиза-ц11" in situ на тетрамер ефектор i на Bipy^y РНК [22]. В свою чергу, в заражених лiмфатичних ву-злах спостер^аеться досить велика кiлькiсть ефектоpiв та клiтин-мiшеней - тому сшввщношення ефектор/мшень становить менше 2. Таке низьке сшввщношення корелюе з недостатшм контролем вipyсно""" реплкацп i незначним змен-шенням вipyсного навантаження. На противагу цьому, в цервкальному каналi спостеpiгаеться високе спiввiдношення ефектор/мшень бiльше 50-100:1, яке досягаеться через 3 тижш пiсля зараження, що викликае 100-кратне зниження вipyсного навантаження. Отже, контроль з боку вipyс-специфiчних CD8 Т-кл^ин е тканиноспе-цифiчним i пов'язаний з вiдносною чисельнютю як ефектоpiв, так i мшеней. Можливостi для пpофiлактики на самих раншх стадiях шфекцп показують, як час i мiсце можуть бути критични-ми чинниками, що визначають результат. Коли iнфiкованi популяцп кштин-засновниш е обме-женими, i поки ще не достатньо поширились, щоб встановити дисемшовану, системну шфек-цш, цитотоксична iмyнна вiдповiдь може бути в потpiбномy мiсцi в потpiбний час, для того щоб запоб^и зараженню [23, 24]. В такому випадку, швидка мiсцева вiдповiдь i локальне поширення вipyс-специфiчних цитотоксичних Т^мфоцтчв (ЦТЛ) легко знищують попyляцiю кл^ин-засновникiв, перш нiж iнфекцiя пошириться.
Таким чином, заходи, якi нацтеш проти ство-рення i розширення малих популяцш ^тин-засновникiв на самих раншх стадiях шфекцп, швидше за все будуть ефективними в запобн ганш розвитку захворювання. Тож антиретровн русна теpапiя в межах «вкна», в якому популя-^я iнфiкованих клiтин щойно була встановлена, може запоб^и або пом'якшити патолопчш нас-лiдки системно" шфекци. Мiкpобiциди, якi блоку-ють зв'язування вipyсy з чутливою клiтиною через ко-рецептори i запобiгають звоpотнiй транс-крипцп безперечно захищають вiд зараження В1Л при вагiнальних та ректальних шокуля^ях. Кpiм того, стримування зростання ктькосп клн тин-мiшеней, необхiдних для початкового, локального поширення вipyсy, також може запоб^и вагiнальнiй пеpедачi [25].
Отже, пpофiлактика ВШ-шфекци повинна проводитись негайно шсля незахищеного стате-вого акту. Тому що реплкацш вipyсy В1Л, його розповсюдження та встановлення системно! ш-фекци можливо запобiгти лише на ранньому еташ, коли вipyс знаходиться бiля вхщних воpiт в невеликiй кiлькостi та е вразливим.
Перспективою подальших дослщжень е роз-робка ефективноТ профтактики статевоТ пере-дачi ВШ-шфекци та створення специфiчноl" вак-цини. З ^ею метою потpiбно дослiдити вплив
oбpiзання чоловтв на зараження ВIЛ-iнфeкцiею; розробити мошторинг контактних ociб з В1Л шфн кованими, якi пicля статевого контакту залиша-ються здоровими (при дослщжеш цих ociб ви-являються серонегативн peакцiï на В1Л, але при цьому спостер^аеться клiтинна iмунна вщповщь з CD4 Т- клiтиннoю пpoтивipуcнoю ДНК кoпiею вipуcу); дocлiдити роль CD4 Т- штин в захист слизовоТ оболонки статевих opганiв та створити умови для утворення вipуccпeциiчних лiмфoци-тiв в cлизoвiй оболон статевих opганiв для зни-щення В1Л бiля вхiдних вopiт шфекци.
Лтература
1. Kuzin I, Martsynovs'ka V, Hrabovyy S, Ryabokon' S, Antonyak, Ivanchuk I, Honcharenko S. VIL-infektsiya v Ukrayini. Informatsiynyy byuleten [HIV infection in Ukraine. Newsletter]. Kyiv: Tsentr hromadskoho zdorovya MOZ Ukrayiny. 2018; 2(49): 72-76. (Ukrainian).
2. Mavrov GI. Shcherbakova YuV, Pin'kovskaya LI, Mironyuk VI. Infektsii, peredayushchiyesya polovym putem, i sotsial'naya kharakteristika kliyentov zhenshchin kommercheskogo seksa [Sexually transmitted infections, and the social characteristics of clients of female commercial sex workers]. Dermatologiya ta venerologiya. 2013; 4 (62):44-55. (Russian).
3. Mavrov GI. Shcherbakova YuV, Mironyuk VI. Infektsiyi, shcho peredayut'sya statevym shlyakhom sered spozhyvachiv psykhoaktyvnykh rechovyn - chynnyky ryzyku ta napryamy profilaktyky [Sexually Transmitted Infections among psychoactive substances consumers - risk factors and strategy of prevention]. Dermatolohiya ta venerolohiya. 2018; 1(79):31-38. (Ukrainian).
4. Supotnitskiy MV. VICH / SPID-pandemiya - problema, trebuyushchaya pereosmysleniya k 30-letiyu otkrytiya virusa immunodefitsita cheloveka [HIV / AIDS pandemic - a problem that requires rethinking on the 30th anniversary of the discovery of the human immunodeficiency virus]. Aktual'naya infektologiya. 2014; 3(4):80-98. (Russian).
5. Mavrov GI. Shcherbakova YuV, Yaroshenko MO. Biomedychni tekhnolohiyi v strymuvanni poshyrennya VIL ta inshykh zbudnykiv infektsiy, shcho peredayut'sya statevym shlyakhom (ohlyad literatury, chastyna 1) [Biomedical technologies in the containment of the spread of HIV and other sexually transmitted infections (review of literature, part 1)]. Dermatolohiya ta venerolohiya. 2017; 2(76):16-26. (Ukrainian).
6. Mavrov GI. Shcherbakova YuV, Yaroshenko MO. Biomedychni tekhnolohiyi v strymuvanni poshyrennya VIL ta inshykh zbudnykiv infektsiy, shcho peredayut'sya statevym shlyakhom (ohlyad literatury, chastyna 1) [Biomedical technologies in the containment of the spread of HIV and other sexually transmitted infections (review of literature, part 2)]. Dermatolohiya ta venerolohiya. 2017; 3(77):8-17. (Ukrainian).
7. Deleage C, Wietgrefe SW, Del Prete G, Morcock DR, Hao XP., Piatak M, Estes, J. D. Defining HIV and SIV Reservoirs in Lymphoid Tissues. Pathog Immun. 2016; 1(1):68-106.
8. Vaidya NK, Ribeiro RM, Miller CJ, Perelson AS. Viral dynamics during primary simian immunodeficiency virus infection: effect of time-dependent virus infectivity. J Virol. 2010; 84(9):4302-10
9. Deleage C, Turkbey B, Estes JD. Imaging lymphoid tissues in nonhuman primates to understand SIV pathogenesis and persistence. Curr Opin Virol. 2016; 19:77-84.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
Li Q, Duan L, Estes JD, Ma Z-M, Rourke T, Wang Y, Haase AT. Peak SIV replication in resting memory CD4+ T cells depletes gut lamina propria CD4+ T cells. Nature. 2005; 434: 1148-1152. Fukazawa Y, Lum R, Okoye AA, Park H, Matsuda K, Bae JY, Picker LJ. B cell follicle sanctuary permits persistent productive simian immunodeficiency virus infection in elite controllers. Nature Medicine. 2015; 21: 132-139.
Tabb B, Morcock DR, Trubey CM, Quiñones OA, Hao XP, Smedley J, Estes, J. D. Reduced inflammation and lymphoid tissue immunopathology in rhesus macaques receiving anti-tumor necrosis factor treatment during primary simian immunodeficiency virus infection. J Infect Dis. 2012; 207(6): 80-92. Jiang W, Lederman MM., Hunt P, Sieg S F, Haley K, Rodriguez B, Brenchley JM. Plasma levels of bacterial DNA correlate with immune activation and the magnitude of immune restoration in persons with antiretroviral-treated HIV infection. J Infect Dis. 2009; 19(8): 77-85.
Lourenço AG, Komesu MC, Machado AA, Quintana SM, Bourlet T, Pozzetto B, Delézay O. Semen lactoferrin promotes CCL20 production by epithelial cells: Involvement in HIV transmission. World J Virol. 2014; 3(2): 11-17. Abdulhaqq SA, Martinez MI, Kang G, Foulkes AS, Rodriguez IV, Nichols SM, Montaner LJ. Serial cervicovaginal exposures with replication-deficient SIVsm induce higher dendritic cell (pDC) and CD4+ T-cell infiltrates not associated with prevention but a more severe SIVmac251 infection of rhesus macaques. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014; 65(4): 5-13.
Wawer MJ, Makumbi F, Kigozi G, Serwadda D, Watya S, Nalugoda F, Gray RH. Circumcision in HIV-infected men and its effect on HIV transmission to female partners in Rakai, Uganda: a randomised controlled trial. Lancet. 2009; 3 (9): 22-37. Wawer MJ, Gray RH, Sewankambo NK, Serwadda D, Li X, Laeyendecker O, Kiwanuka N, Quinn TC. Rates of HIV-1 Transmission per Coital Act, by Stage of HIV-1 Infection, in Rakai, Uganda. The Journal of Infectious Diseases. 2005; 19(9): 3-9. Vendrame D, Sourisseau M, Perrin V, Schwartz O, Mammano F. Partial inhibition of human immunodeficiency virus replication by type I interferons: Impact of cell-to-cell viral transfer. Journal of Virology. 2006; 8(2): 27-37.
Rudnicka D, Feldmann J, Porrot F, Wietgrefe S, Guadagnini S, Prévost MC, Schwartz O. Simultaneous cell-to-cell transmission of human immunodeficiency virus to multiple targets through polysynapses. J Virol. 2009; 8(2): 34-46.
Shacklett BL, Greenblatt RM. Immune responses to HIV in the female reproductive tract, immunologic parallels with the gastrointestinal tract, and research implications. Am J Reprod Immunol. 2011; 65(3): 30-41.
Zhu J, Hladik F, Woodward A, Klock A, Peng T, Johnston, Corey L. Persistence of HIV-1 receptor-positive cells after HSV-2 reactivation is a potential mechanism for increased HIV-1 acquisition. Nat Med. 2009; 15(8): 86-92.
Abrahams MR, Anderson JA, Giorgi EE, Seoighe C, Mlisana K, Ping L H, Williamson C. Quantitating the multiplicity of infection with human immunodeficiency virus type 1 subtype C reveals a non-poisson distribution of transmitted variants. J Virol. 2009; 3(8): 56-67.
Kim HN, Wang J, Hughes J, Coombs R, Sanchez J, Reid S, Celum C. Effect of acyclovir on HIV-1 set point among herpes simplex virus type 2-seropositive persons during early HIV-1 infection. J Infect Dis. 2010; 20(5): 4-8.
Mavrov GI, Shcherbakova YuV, Ivashchenko LV. Mekhanizmy peredachi virusu imunodefitsytu lyudyny statevym shlyakhom: kontseptsiyi zapobihannya. [Transmission mechanisms of the human immunodeficiency virus by sex: concepts of prevention]. Dermatolohiya ta venerolohiya. 2016; 3(73):29-51. (Ukrainan). Virgin HW, Walker BD. Immunology and the elusive AIDS vaccine. Nature. 2010; 4 (72): 24-31.
Реферат
МЕХАНИЗМ ПРОНИКНОВЕНИЯ ВИЧ ИНФЕКЦИИ
Мавров Г.И., Щербакова Ю.В., Ищейкин К.Е., Каменев В.И., Емченко Я.А. Ключевые слова: ВИЧ, пути проникновения, иммунитет, профилактика.
Предупреждение полового заражения вирусом иммунодефицита человека заключается в том, что ряд высокоэффективных средств биомедицинской профилактики сочетаются с поведенческими и структурными вмешательствами. Цель данного обзора - обобщить собственные и мировые исследования по сексуальной передаче вируса иммунодефицита человека через слизистые оболочки половых органов. За период 2000 - 2018 годы анализировались статьи, глобальные отчеты агентства объединенных наций по борьбе с синдромом приобретенного иммунодефицита, статистические отчеты отдельных стран (в частности Украины), материалы Всемирной организации здравоохранения. Мероприятия по предотвращению передачи вируса иммунодефицита человека половым путем крайне необходимы для сдерживания глобальной эпидемии синдрома приобретенного иммунодефицита и ее окончательного преодоления. Исследования, проведенные на животных моделях, и изучение патоге-
неза острой инфекции у людей позволили выявить уязвимые места в поведении вируса при заражении через слизистую оболочку половых органов на самых ранних стадиях инфекции. Полученные данные открывают новые направления применения профилактических вакцин и антиретровирусных препаратов для предотвращения развития системной инфекции, с поражением CD4 Т-клеток. Из этих исследований сделан вывод, что стратегии профилактики должны быть нацелены на самые ранние стадии инфекции по следующим причинам: уязвимость вируса, который на раннем этапе находится в небольших популяциях клеток-основателей у входных ворот инфекции; для установления системной инфекции сначала необходимо локальное распространение вируса; пагубные последствия, которые быстро развиваются, связаны только с системной инфекцией. Эффективность профилактики половой передачи вируса иммунодефицита человека в ближайшее время будет зависеть от решения научно-практических вопросов иммунологии.
Summary
MECHANISM OF HIV PENETRATION
Mavrov G.I., Scherbakova Y.V., Ishcheikin K. Ye., Kameniev V.l., Yemchenko Ya. A. Key words: human immunodeficiency virus, immunity, prevention.
Prevention of human immunodeficiency virus transmission through intercourse consists in combining highly effective biomedical, behavioural, and structural interventions. The purpose of this review was to summarize our own and global studies on the sexual transmission of human immunodeficiency virus through the mucous membranes of the genital organs. Global reports of the United Nations agency on the fight against acquired immunodeficiency syndrome, statistical reports of individual countries (in particular, Ukraine), materials of the World Health Organization for the period from 2000 to 2018 were analyzed. Improving and implementing measures to prevent the sexual transmission of human immunodeficiency virus are extremely necessary to halt the global epidemic of acquired immunodeficiency syndrome and to finally overcome it. Studies on animal models and the investigation of acute infection pathogenesis in humans have revealed vulnerabilities in the behaviour of the virus during penetration through the mucous membrane of the genital organs in the very early stages of infection. The data obtained open up new directions for the use of prophylactic vaccines and antiretroviral drugs to prevent the development of systemic infection, with the depletion of CD4 T cells. These studies enabled us to conclude that prevention strategies should target the earliest stages of infection for the following reasons: the vulnerability of the virus, which at an early stage is located in small populations of the founding cells at the site of entry for the infection; in order to develop as a systemic infection, the local spread of the virus is first necessary; the adverse effects that develop rapidly are associated only with a systemic infection. Thus, in near future, the effectiveness of the prevention of human immunodeficiency virus transmitted through sexual intercourse will depend on the solution of scientific and practical issues of immunology.
