CC BY
12ACUTE LA COPII
Ala DONOS,
Departamentul Pediatrie, USMF Nicolae Testemitanu
Summary
Immune mechanisms in acute respiratory recurrences in children
The purpose of this article is highlighting the pathogenic mechanisms in respiratory recurrences in children in the context of the morpho-functional peculiarities of this system in children, in acute viral infections - key factors in triggering acute respiratory relapses. As a result of frequent respiratory infections there are hypersensitivity, new allergic states, exacerbation of chronic disease and the formation of new ones at various sites. Respiratory recurrences manifestation requires differentiation from primary immunodeficiency in children. Defense system in children aged up to 5years, unlike adults, is immature and is manifested by transient immunocompetence: quantitative and functional deficit ofT-cell, cytokine synthesis deficit, immunoglobulin A, M, and G transient deficit, granulocyte, and mononuclear chemo taxis deficit. However, at those frequently ill certain changes intercellular interaction of immune system maintain, increase the level of cytokines IL-2, IL-4 and IL-6, IL-8 accompanied by the decrease in cell cytotoxicity, immunoglobulin disorder, increase expressing cells receptors, with the interferon genesis depletion and maintaining a latent inflammation in the absence of clinical signs. The increased incidence of respiratory morbidity in children, in most cases, is generated by reducing the body's immune response capacity against the background of unfavorable antenatal and postnatal factors.
Keywords: recurrentrespiratoryinfections (IRR) in children, riskfactors, immune status changesmechanisms, T-, B-lymphocytes, cytokines, interferon genesis
Резюме
Иммунологические механизмы у часто болеющих детей
Целью данной статьи стало определение значимости патогенетических механизмов у часто болеющих детей острыми респираторными заболеваниями, в контексте возрастных морфофункциональных особенностей защитной системы у детей при острых вирусных инфекциях - решающие факторы в провоцировании острых респираторных рецидивов. В результате частых респираторных инфекций формируется гиперчувствительность, новые аллергические состояния, обострения хронического заболевания и формирование новых с различными локализациями. Проявление респираторных рецидивов требует дифференцировки от первичного иммунодефицита у детей. Защитная система у ребенка до 5 лет, в отличии от взрослого, недоразвитa и проявляется транзиторными изменениями: количественный и функциональный дефицит Т-клеток, дефицит синтеза цитокинов, транзиторный дефицит иммуноглобулинов А,М, uG, гранулоцитарный дефицит и мононуклеарный хемотаксис. Но у часто болеющих детей поддерживаются четкие нарушения межклеточного взаимоотношения иммунной системы, рост уровня цитокинов IL-2, IL-4uIL-6, IL-8, сопровождающийся уменьшением клеточной цитотоксичности, дисглобулинемии, рост уровня клеток представляющих рецепторы, истощение резервов интерфероногенеза и поддержание латентного воспаления при отсутствии клинических симптомов. Повышенная респираторная заболеваемость у детей, чаще всего, основана на снижении способности иммунного ответа организма на фоне неблагоприятных анте- и постнатальных факторов.
Ключевые слова: рецидивирующие инфекции дыхательных путей у детей, факторы риска, механизмы изменений иммунного статуса, T-, B-лимфоциты, цитокины, интерфероногенез
Introducere
Afectiunile respiratorii acute sunt cele mai raspän-dite forme de imbolnaviri la copii si sunt unul dintre principalele motive de mor-biditate si mortalitate in pe-rioada copiläriei.Pänä la 2/3 din afectiunile respiratorii sunt cele ale cailor respiratorii superioare, urechii, sinusuri-lor nazale.
La copii cu anamneza alergologica familiala poziti-va, afectiunile respiratorii acute sunt adesea insotite de pre-zenta sindromului obstructiv, acutizarea patologiilor alergo-logice, se perinda recurentele acute respiratorii cu diferite manifestari clinice. Toate la un loc au un impact negativ asupra sanatatii copilului, contribuind direct la diminu-area activitatii functionale a sistemului imun, indeosebi implicänd sistemul fagocitar, interferonogeneza etc.
Ca urmare a infectiilor respiratorii frecvente se for-meaza hipersensibilitatea, noi stari alergice. Complica-tiile acestora sunt afectiunile cailor respiratorii inferioare päna la 1/3 din pacienti si/ sau acutizarea afectiunilor respiratorii cornice, cardio-vasculare, renale, digestive, nervoase etc.
Scopul acestui articol este evidentierea mecanisme-lor patogenice in recurentele respiratorii la copii, in con-textul particularitatilor morfofunctionale de värsta ale acestui sistem la copii, in infectiile virale acute - factori
decisivi în declansarea recurentelor respiratorii acute. Manifestarea recurentelor respiratorii necesité diferentiere de imunodificienta primará la copii. Sis-temul de apárare la micutul cu vârsta de páná la 5 ani, spre deosebire de adult, este imatur si se manifesté prin imunocompetentá tranzitorie: deficit cantitativ si functional al T-celulelor, deficitul sintezei de cito-kine, deficit tranzitoriu de imunoglobuline A, M si G, deficit granulocitar si al hemotaxisului mononuclear. Ínsá, la cei frecvent bolnavi se mentin schimbárile certe de interactiune intercelulará ale sistemului imun, creste continutul citokinelorIL-2, IL-4, precum si IL-6, IL-8, însotite de micsorarea citotoxicitátii celulare, disimunoglobulinemie, cresterea nivelului celulelor de expresie a receptorilor, cu epuizarea rezervelor de interferonogenezá si mentinerea unei inflamatii latente, în lipsa semnelor clinice.
Rezultate si discutii
Incidenta crescutá a morbiditátii respiratorii la copii, în cele mai frecvente cazuri, este generatá de diminuarea capacitátii de ráspuns imun a organis-mului pe fundalul factorilor nefavorabili antenatali si postnatali. La cei din urmá se referá dezechilibrul, deficienta imuná secundará, care apare la copilul cu o geneticá în normá sub actiunea factorilor din perioada de sarciná si nastere: prematuritatea, retar-dul în dezvoltarea intrauteriná, hipoxia intrauteriná, anemia si/sau gestozele materne, traumele natale, boala hemoliticá si incompatibilitatea de rezus factor sau de grupá sangviná.
La factorii de risc importanti se mai atribuie: perioada de adaptare la frecventarea colectivitátilor, contactul larg din afara familiei si din familie, admi-nistrarea neargumentatá, frecventá a antibioticilor si antipireticelor, defecte în îngrijirea copiilor, precum si conditii nefavorabile socioeconomice.
Rezultatele multor studii confirmá prezenta populatiei de copii cu infectii respiratorii recurente (IRR) cu o largá marjá (de la 15% páná la 75%), fárá a avea tendinte de micsorare. Criteriile de folosire în determinarea acestu-i grup sunt obiectivele multor studii stiintifice, reflectate în tabelul 1.
Copiii cu afectiuni acute respiratorii recurente, reiesind din experienta proprie si în conformitate cu datele din literaturá [23, 47], sunt un grup de copii speciali, care necesitá o atitudine de supraveghere si management aparte, pentru cá diminuarea stárii de sánátate este conditionatá de multiple dereglári functionale ale mai multor organe si sisteme, dar îndeosebi de dezechilibrul din sistemul de apárare antiinfectios. Cele mai veridice semne de dereglare a sistemului imun la acesti copii este expunerea cres-cutá la factorul infectios, pe de o parte, si capacitátile scázute de ráspuns al indicilor statutului imun, pe de
altá parte. Ín contextul acestui dezechilibru este certá necesitatea intervenirii terapeutice în acest sens.
Tabelul 1
Criteriile de atribuiré a recurentelor respiratorii
Criterii Autorul Anul
Vârsta Frecventa IRR
Pânâ la 1 an 1-3 ani 4-5 ani Peste 5 ani 4 si mai multe ori/an 6 si mai mule ori/an 5 si mai multe ori/an 4 si mai multe ori/an Albitki lu.V. Baranov A. A. 1986
Pentru toate vârstele de la 6 pana la 12-15 ori/an Markova T. P. Ciuvirov D. G. 2004 2001
Pentru toate vârstele lunar Uciaikin V. F. Kladova O. V. 2002
1-3 ani 8 si mai multe ori/an Bartlett J. G. Tatocenko V. K. lartev M. N. 2001 2001 2006
Absenta dereglärilor organice stabilite în sistemul de apärare al organismului Korovina N. A. Zaplatnikov A. L. Berejnaia V. V. 2003 2005
Sunt diferite opinii vizavi de atribuirea sânâtâtii copilului a calificativului de recurentâ respiratorie. Pentru obiectivizarea acestei caracteristici se calcu-leazâ indicele infectios în acest grup de copii, care se determinâ prin suma tuturor cazurilor de infectii respiratorii acute pe parcursul unui an raportatâ la vârsta copilului. La copiii cu afectiuni respiratorii recurente, indicele infectios este de la 1,1 pânâ la 3,5, pe când la cei bolnavi episodic acest indice al-terneazâ de la 0,2 pânâ la 0,3. Dacâ supravegherea copilului este de o duratâ pânâ la 1 an, atunci se calculeazâ indicele de rezistentâ - reprezintâ rapor-tul dintre numârul afectiunilor acute suportate pe perioada datâ si numârul lunilor de supraveghere. Se considerâ copil cu îmbolnâviri recurente dacâ indicele de rezistentâ constituie 0,33 si mai mult [10, 26, 28, 36, 38, 45, 46, 48].
Asadar, la acest grup de copii se vor referi cei care au morbiditate crescutâ viral-bacterianâ respiratorie, fârâ apartenentâ respiratorie stabilâ a stârii de sânâtate de ordin genetic si ereditar, dar este generatâ de stâri tranzitorii, de dereglâri functiona-le ale mecanismelor de apârare ale organismului. Acestia sunt copii cu morbiditate acutâ respiratorie crescutâ pe motive epidemiologice, copii cu stâri tranzitorii de imunodeficientâ motivatâ atât de par-ticularitâtile anatomice, fiziologice de vârstâ, cât si de retineri în maturizarea anumitor compartimente ale sistemului de apârare al organismului, pacienti cu afectiuni cronice virale oportuniste: infectii virale herpetice, cu micoplasmâ, chlamidii si alte infectii conditionat patogene, copii cu disbioze itestinale de etiologii diferite. La moment, pe plan international, recurenta acutâ respiratorie este consideratâ de la
6 episoade pe an si mai multe, pentru cä, la copilul cu vârsta pânâ la 5 ani, incidenta pânâ la 6 episoade anual e consideratä o normä (figura 1).
Figura 1. Schema generala a particularitátilor ráspunsului imun la copii [13]
Totodatá, sistemul de apárare morfologic si functional, dupá particularitátile sale de varstá, in primul an de viatá for-meazá un ráspuns antiinfectios de tip Th2 si numai la finele acestui an, pe parcursul anului doi de viatá ráspunsul imun antiinfectios trece de la tipul Th2 dominant de ráspuns spre tipul de ráspuns Th1 tipic antiinfectios la maturi. Aceastá particula-ritate a sistemului imun la copii explicá sensibilitatea crescutá a organismului la varste mici fatá de infectii si un ráspuns imun imatur, nediferentiat (comparativ cu al maturului) al sistemului de apárare fatá de infectii in general (figurile 1, 2).
Figura 2. Particularitátile citotoxice ale ráspunsului imun la copii [13]
Receptivitatea copilului fatä de agen-tii infectiosi respiratori este înaltâ si mai este însotitâ de lipsa memoriei imune la experientele lärgite de contact cu patoge-nii. Totodatä, este neadecvatä restabilirea capacitätilor functionale ale sistemului imun dupä infectiile precedente repetate de afectiune respiratorie acutä [13, 20, 24, 26, 29, 32, 34].
Datele din literaturä sunt contradic-torii referitor la schimbärile din sistemul imun în cadrul recurentelor respiratorii la copii. Adesea, dereglärile imunologice în acest caz sunt califícate ca imunodeficiente primare. La stärile de imunodeficientä primarä referim un complex de simptome apärute în urma unor leziuni sub actiunea factorilor de mediu externi si/sau interni, ce deterioreazä functiile sistemului imun, care provoacä diferite manifestäri ale imunodeficientei: moartea celulelor imu-nocompetente, blocarea receptorilor lor, dereglarea metabolismului acestor celule, dezechilibrul subpopulatiilor de limfocite, citokine si al altor substante biologic active, care provoacä manifestarea imunodeficientei secundare de diferit grad, duratä si diverse grade de implicare a diferitor compartimente ale sistemului imun de apärare [3, 4, 7, 9, 10, 26, 27].
Imunodeficientele primare se ma-nifestä atât la copii, cât si la adulti prin infectii ce recidiveazä frecvent si care în general räspund greu la tratament. Pentru copii, semnele sugestive clinice în sus-pectarea unei imunodeficiente primare sunt prezenta a cel putin 2 si mai multe din cele 10 semne prezentate de Jeffrey Modell Fondation 2009 (aprobate de CDC, National Institute of Allergy and Infections Diseases - NIAID, National Institute of Child Health and Human Development - NICHD, 2009):
1. Douä sau mai multe otite întru-n an.
2. Douä sau mai multe sinuzite severe întru-n an.
3. Antibioticoterapie oralä cu duratä de peste 2 luni si cu efect minim.
4. Douä sau mai multe pneumonii în-tru-n an.
5. Crestere insuficientä.
6. Infectii cutanate profunde sau abcese de organ, recurente.
7. Afte bucale sau infectii fungice cuta-nate persistente.
8. Necesitatea tratamentului cu antibiotic intra-
venos, pentru a vindeca infectiile.
9. Doua sau mai multe infectii profunde, inclusiv
septicemii.
10. Istoric familial pozitiv pentru imunodeficientele
primare.
Din cele relatate mai sus, copilul cu recurente respiratorii se aseamänä mult cu imunodeficientele primare, situatie ce ne impune nevoia de a efectua un diagnostic în trepte pentru confirmarea sau in-firmarea imunodeficientei primare:
I. Istoric. Examinare fizicá, máltime, greutate. Hemograma completá. Determinarea nivelului de imunoglobuline IgA, IgG, IgM.
II. Determinarea anticorpilor la vaccinare pentru tetanos, difterie, pneumococ (pre-/postvaccina-re), doar la cei cu vârsta peste 3 ani.
III. Teste cutanate pentru Candida si Tetanos. Subpopulatii limfocitare: CD3, CD4, cD8, CD19, CD16, CD56. Statutul proliferárii limfocitelor la mito-gene si antigene. Determinarea capacitátii oxidative a neutrofilelor (dacá este indicat).
IV. Teste screening pentru sistemul complement: CH50, C3, C4.
V. Determinári enzimatice (adenozindeamina-za, purinnucleozid fosforilaza).
VI. Studiul fagocitelor (glucoproteinelor de suprafatá, mobilitate, fagocitozá).
VII. Studiul citotoxicitátii celulelor NK.
VIII. Cercetarea cáii alternative a sistemului complement - AH50. Productia de anticorpi la un neoantigen.
IX. Studiul altor molecule de suprafatá sau cito-plasmatice.
X. Cercetarea receptorilor pentru citokine.
XI. Studii genetice familiale.
Spre deosebire de maturi, la copii o Tnsemná-tate covârsitoare o are si imaturitatea de várstá a sistemului de apárare, care se poate manifesta sub diferite forme de imunocompetentá tranzitorie (care, de fapt, stá la baza diminuárii stárii de sánátate la copilul sub 5 ani) [13]:
I. Deficit al T-limfocitelor cantitativ si functional;
II. Deficit de sintezá a citokinelor;
III. Deficit tranzitoriu al imunoglobulinelor cla-selor A, M si G;
IV. Deficitul granulocitelor si al hemotaxisului mononuclear-macrofagal si alte dereglári.
Insuficienta fiziologicá a sistemului imun se aprofundeazá dupá suferinta infectiei respiratorii acute si frecvente, în special în recurentele respiratorii si/sau la prezenta altor patogeni viral-bacterieni creeazá situatii ce nu pot fi acoperite functional de mecanismele imune de apárare, astfel formând un cerc vicios [4, 12, 29, 32, 35, 40, 43, 46, 48].
Celulele epiteliale ale sistemului respirator reactioneazá usor la infectia viralá prin producerea de alfa si gama interferon (IFN), interleukine 1 si 6, factorul de necrozá tumoral (FNT) alfa la nivel scá-zut ca ráspuns la actiunea patogená (figurile 1, 2). Acest fapt poate fi folosit ca explicatie a tropismului pulmonar gripal si a altor virusuri respiratori. La dimi-nuarea functiei de apárare a epiteliului pulmonar, a mecanismelor de apárare si producere a citokinelor se activeazá sistemul monocitar-macrofagal si, re-spectiv, al macrofagilor alveolari.
O contributie importantá in infectie o are inelul limfocitar Waldeyer la trecerea infectiei prin lezarea celulelor epiteliale ale mucoasei nazofaringelui, creste considerabil numárul antigenilor virotico-bacterieni in tesutul limfoid, proliferarea pentru un ráspuns imun adecvat, fapt ce contribuie la cresterea in volum a tesutului adenoid si a structurilor morfo-logice ale amigdalelor.
Studierea in ultimii ani a rolului citokinelor, in special a grupului de intrerferoni, in patogenia infectiilor respiratorii acute este esentialá pentru ex-plicatia motivelor severitátii si complicatiilor acestor afectiuni, precum si pentru stabilirea motivelor de formare a grupului de copii cu afectiuni respiratorii recurente. Dezvoltarea procesului inflamator in infectia respiratorie acutá se realizeazá in situatia de sintezá deficitará a interferonilor si a altor citokine care sunt produse umorale ale celulelor imuno-competente (figura 3). Sistemul imun la copii se caracterizeazá si prin activitate proliferativá intensá a limfocitelor, cu prevalarea fractiei nediferentiate, micsorarea activitátii citotoxice si interferon produ-cátoare de celulele imunocompetente.
Este dovedit faptul cá la 76,4-90,0% din pacientii cu comorbiditáti, cu afectiuni respiratorii recurente cercetati este prezentá anamneza alergologicá si/sau focare cronice de infectii, ca urmare are loc micsorarea activitátii tuturor indicilor statutului interferonic.
Figura 3. Râspunsulimun schematic în patogenia infectiilor respiratorii virale acute la copii [24]
La copiii frecvent bolnavi cu afectiuni acute recurente, in perioada clinic favorabilä (perioada in afara stärilor acute) se depisteazä schimbäri certe de interactiune intercelularä a sistemului imun, creste continutul citokinelor proinflamatoare (inter-leukinele 2 si 4), dar si al citokinelor ce sunt parte a proceselor inflamatorii de cronicizare (interleukinele 6 si 8), insotite de micsorarea citotoxicitätii celulare, disimunoglobulinemie, cresterea nivelului celular de expresie a receptorilor care induc apoptoza. Se atestä epuizarea rezervelor de interferonogenezä, in special a sintezei de interferoni cu o activitate antiviralä in-altä, iar in recurentele respiratorii prezenta viralä e prioritarä. Astfel, avem argumentarea de mentinere a inflamatiei latente in organism chiar dacä lipsesc semne clinice de infectie respiratorie acutä. Asadar, este argumentatä patogenic necesitatea de imuno-modulare dupä caz.
La copii cu afectiuni respiratorii recurente si de duratä, procesele imune de räspuns sunt tensionate de capacitätile de rezervä insuficiente. Toate la un loc fac posibilä actiunea antigenicä masivä si de duratä asupra organismului. Cercetarea continutului celular al imunogramelor pe perioadele intermorbide aratä cä la circa 63% din copiii cu afectiuni respiratorii recurente acute se apreciazä micsorarea subpopulatiilor CD3, CD4, CD8, CD20 ale limfocitelor, comparativ cu norma de varstä. La 40% din acesti copii se atestä afectarea combinatä in sistemele T- si B-limfocite ale sistemului imun. Se micsoreazä producerea de cätre leucocite a alfa-interferonului (40%), gama-in-terferonului (la 20%) si asocierea producerii acestor citokine se atestä la 16% din contingentul dat de copii. aceastä stare a sistemului imun creeazä un risc major de evolutie a complicatiilor locale (inflamatie bacterianä de diferit nivel a cäilor respiratorii), pre-cum si la nivel general (formarea patologiei imune in complex) [12, 13, 22, 24, 26, 43].
Totodatä, deoarece acesti copii au varstä frage-dä, iar biocenoza cäilor respiratorii se aflä in proces de formare, afectiunile respiratorii adesea au etiolo-gie mixtä viral-bacterianä, motiv pentru care frecvent se prescriu preparate antibacteriene. O bunä parte din ei suferä de afectiuni cronice nazofaringiene. Dereglärile profunde ale cäilor respiratorii si nazofaringiene diminueazä rezistenta organismului fatä de agentii patogeni, sustin procesele inflamatorii de duratä, contribuie la dereglarea integritätii barierei epiteliale, cresc incidenta si agresivitatea antigenicä, formand o stare de intoxicatie cronicä.
Concluzii
1. Cele relatate mai sus implicä patogenia schimbärilor din sistemul imun de apärare al copiilor cu afectiuni respiratorii recurente frecvente si de
duratá în contextul particularitâtilor de vârstâ ale sistemului imun.
2. La aceastâ categorie de copii, în urma mo-dificârilor citokinelor proinflamatoare (IL-2 si IL-4), precum si a celor de inflamatie cronicá (IL-6 si IL-8), a diminuârii citotoxicitâtii celulare, interferonogene-zei, a disimunoglobulinemiei, sistemului fagocitar etc., este posibilâ prezenta infectiei mixte acute si a infectiilor persistente virale si bacteriene cu diferite localizâri, formând un cerc vicios.
3. Copii cu recurente acute respiratorii necesitâ tratament si pe perioada intermorbidâ în diferite programe de recuperare, directionate spre sanarea focarelor de infectii, ajustarea alimentatiei, a regimu-lui zilei si tratamentul comorbiditátilor.
4. Schimbárile din sistemul imun argumentea-zâ necesitatea includerii în programele de suprave-ghere, în perioadele intermorbide, a preparatelor de imunocorectie în functie de problemâ.
5. În scopul diminuârii morbiditâtii crescute la acesti copii, este nevoie de imunoprofilaxie sezonierâ obligatorie fatâ de infectiile virale acute, inclusâ în calendarul national de vaccinare.
Bibliografie
1. Boyton R.J., Openshaw P.J. Pulmonary defenses to acute respiratory infection. In: Br. Med. Bull., 2002; nr. 61, p. 1-112.
2. Chicha L., Jarrossay D., Manz M.G. Clonal type I interferon-producing and dendritic cell precursors are contained in both human lymphoid and myeloid progenitor populations. In: J. Exp. Med., 2004; nr. 200, p. 1519-1524.
3. Cirimpei L., Stratulat P., Ghinda S. Imunodefícientele primare la copii. Chisinâu, 2013, 86 p.
4. Donos A. Pneumonia comunitara si afectiunile respiratorii recurente la copii. Chisinâu, 2015, 288 p.
5. Donos A. Pneumonia comunitara. Chisinâu, 2015, 108 p.
6. Drannik G.N. Preparate imunotrope. In: Imunologia clinicâ si alergologia, 2003, p. 320-391.
7. Dubalari V., Spînu C. Efectul „asaltului citokinic" în pandemia gripei. În: Materialele Conferintei stiintifico-practice cu participare international "CMP Chisinâu
- trecut, prezent si viitor", Chisinâu, 23 octombrie 2009, p. 194-195.'
8. Eder V. Característica antigenica si genotipica a viru-surilorgripale identifícate în perioadeleprepandemica, pandemica si postpandemica în Republica Moldova. În: Scientific Medical Journal - Curierul Medical, Chisinâu, 2014, vol. 57, nr. 2, p. 50-59. Categoria B.
9. Epstein O.I., Starc M.B., Dîgai A.M. Efectele biologice ale reglatorilor functiilor fíziologice. Gama-interferon. În: Farmacologia în doze extrem de mici de anticorpi
- reglatori endogeni de functie. Moscova, 2005.
10. Ersov F.I. $.a. Reactii citotoxice precoce în infectiile virale. In: Citokinele si inflamatia, 2004, nr. 1, p. 1-7.
11. Ersov F.I. Imunomodulatorii. În: Preparate antivirale. Moscova, 2006.
12. Fleisher T.A. Back to basics: primary immune deficiencies: windows into the immune system. In: Pediatr Rev., 2006; nr. 27, p. 363.
13. Gause W.C., Wyn T.A., Allen J.E. Type 2 immunity and wound healing: evolutionary refinement of adaptive immunity by helminths. In: Nature Reviews Immunology, 2013, nr. 13, p. 607-614. Doi:10.1038/nri3476
14. Haitov R.M., Pineghin B.V. Imunomodulatorii. tn: Cuches V.G. Farmacologia clinicä, 2004, 620 p.
15. Hoffmann J., Rabezanahary H., Randriamarotia M., Ratsimbasoa A., Najjar J., et al. (2012). Viral and Atypical Bacterial Etiology of Acute Respiratory Infections in Children under 5 Years Old Living in a Rural Tropical Area of Madagascar. PLoS ONE 7(8): e43666. doi:10.1371/ journal.pone.0043666
16. Jeleznikov G.F. Imunitateasiinfectia respiratorie viralá lacopii. In: Pediatria, 2005, nr. 5, p. 85-93.
17. Jeleznikov G.F. Mecanismele ráspunsului imun in infectia respiratorie viralá acutá. In: Voprosí virusolo-ghii, 2007, nr. 4, p. 153-157.
18. Jonuleit H., Schmitt E. The regulatory T cell family: distinct subsets and their interrelations. In: J. Immunol., 2003; nr. 171, p. 6323-6327.
19. Kadowaki N. et al. Natural type I interferon-producing cells as a link between innate and adaptive immunity. In: Hum. Immunol., 2002, nr. 63, p. 1126-1132.
20. Kiseliov O.I. j.a. Rolul limfokinelorin ráspunsul imun in infectiarespirator-viralá. In: Microbiologia, 2002, nr. 3, p. 84-92.
21. Kurz H., Gopfrich H., Wabnegger L. et al. Role of Chlamydophila pneumoniae in children hospitalized for community-acquired pneumonia in Vienna, Austria. Pediatr. Pulmonol., 2009; nr. 44, p. 873-876.
22. Lewis D.E., Harriman G.R., Blutt S.E. Organization of the immune system. Chapter 2 in book: Clinical immunology: Principles and Practice. Third edition. Written by Rich R.R. 2008, p. 17-38.
23. Makarova Z.C., Ciuvirov D.G. Profilaxiainfectiilorrespi-ratorii. In: Revista Medicalä Rusä, 2004, nr. 1
24. Manjarrez-Zavala M. E., Rosete-Olvera D. P., Gutiérrez-González L. H., Ocadiz-DelgadoR.and Cabello-Gutiérrez C. Pathogenesis ofViral RespiratoryInfection in book: Respiratory Disease and Infection - A New Insight. 2013. Doi: 10.5772/54287
25. Mircea Nanulescu. Protocoale de diagnostic §i trata-ment in pediatrie. Editura medicalä „Amalteia", 2014.
26. Moraru E., Ruginä A., Murgu A. Boli imune la copil: bazele teoretice si practice. Iasi: Ars Longa, 2015.
27. Newberry R.D., Lorenz R.G. Organizing a mucosal defense. In: Immunol. Rev., 2005; nr. 206, p. 6-21.
28. Nicola Principi, Susanna Esposito. Management of severe community-acquired pneumonia of children in developing and developed countries. In: Thorax, 2011; nr. 66, p. 815-822. doi:10.1136/thx.2010.142604
29. Rich R.R. The human immune response. Chapter 1 in book: Clinical immunology: Principles and Practice. Third edition. Written by Rich R.R. 2008, p. 3-16.
30. Romantov M.G. Afectiunile respiratorii la copii. Moscova, 2007.
31. Rudic V. Bior: studii biomedicale si clinice. Chisinäu, 2007, 376 p.
32. Samsíghina G.A. Copiii frecvent bolnavi: probleme de patogenezá, diagnostic si terapie. In: Pediatria, 2005, nr. 1.
33. Summary of the first post-pandemic influenza season in the WHO European region: 2010-2011. WHO, 2011.
34. Uciakin V.F. 5.a. Bazele imunoprofilaxiei si imunoreabilitárii. Moscova, 2003.
35. Volodin D.A. Disbacteriozasiprocesulimunopatologic. In: Microbiologia, 2005, nr. 2.
36. WHO. Weekly epidemiological record. No. 10, 2012, p. 81-96 http://www.who.int/wer/2012/wer8710. pdf?ua=1
37. Wolf D.G., Greenberg D., Shemer-Avni Y. et al. Association of human metapneumovirus with radiologically diagnosed community-acquired alveolar pneumonia in young children. In: J. Pediatr., 2010; nr. 156, p. 115— 120.
38. Альбицкий Б.Ю., Баранов А.А., Камаев И.А. Часто болеющие дети. Н. Новгород, 2003.
39. Баранова И.П. Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. B: Материалы конгресса педиатров-инфекционистов. Москва, 2003.
40. Геппе Н.А. и др. Внебольничная пневмония у детей. 2012, 68 с.
41. Донос А. А. и др. Эпидемиологическая оценка младенческой смертности при внебольничной пневмонии у детей в возрасте до 5 лет в Республике Молдова. В: Пульмонология детского возраста: проблемы и решения, под редакцией Мизерниц-кий Ю.Л, Царегородцев А.Д. Выпуск 11, М.: ИД «Медпрактика-М», 2011, 312 с.
42. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). Москва, 2005.
43. Заплатников А.Л. Клинико-патогенетическоеобоснование иммунотерапии и иммунопрофилактики вирусных и бактериальных инфекций у детей. Автореферат дисс. доктора мед. наук. Москва,
2003.
44. Зинченко А.И., Паруль Д.А. Основы молекулярной биологии вирусов и антивирусной терапии. Минск, 2005.
45. Зрячкин Н.И., Поляков К.А. Часто болеющие дети (причины частой заболеваемости и оздоровление). Саратов, 2005.
46. К. И. Спыну, П. Г. Скоферца, И. К. Спыну. Паковирин - новый отечественный медикаментозный продукт для профилактики гриппа и ОРВИ. В: Международная научно-практическая конференция "Проблемы совершенствования межгосударственного взаимодействия в подготовке к пандемии гриппа". Новосибирск, Россия, 9-10 октября, 2008, с. 60- 62.
47. Макарова З.С., Голубева Л.С. Оздоровление и реабилитация часто болеющих детей. Москва,
2004.
48. Мизерницкий Ю.Л. Пульмонология детского возраста: достижения, задачи и перспективы. В: Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2014, № 2, с. 4-12.
Prezentat la 2.11.2015
Ala Donos,
dr. in stiinte medicale, conf. univ., e-mail: aladonos@rambler.ru tel. 069266225
