CC BY
32ОГЛЯДИ Л1ТЕРАТУРИ
УДК 618.198-006.6:616-07:616-08
DOI http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.1240956
О. О. Литвиненко1, С. Г. Бугайцов1, О. О. Литвиненко2
МАРКЕР ПРОЛ1ФЕРАЦП ПОТЕНЦ1АЛУ ПУХЛИНИ М-67 - ФАКТОР ПРОГНОЗУ ПРИ М1СЦЕВО ПОШИРЕНИХ ПУХЛИНАХ
1Нацiональний науковий центр ращацшно! медицини НАМН Украни, м. Кш'в;
2Нацiональний iнститут раку МОЗ Украши, м. Кш'в
Одним iз механiзмiв пухлинно1 трансформацп i прогреси е порушення регуляци клiтинного циклу з пригшченням апоптозу i активащею пролiферацil [1, 2, 3]. Дослщжения в областi бюлопчно1 хши та молекулярно! бюлогп вiдкривають новi можливосп лiкування злояк1сних новоутворень (ЗН), що основанi на генетичнiй характеристицi кожно1 пухлини. Бiологiчнi особливостi пухлини, молекулярш маркери, можуть допомогти в прогнозуваиш результату захворювання i в iидивiдуалiзацil лiкування [4].
Прогностична роль багатьох факторiв залишаеться предметом дискусiй. Особливе значения мае рiвень протешш, що регулюють клiтинний цикл i шщшють пролiферацiю, таких як маркер пролiферацil Кi-67. Ступiнь злоякiсностi i диференцiюваиия багато в чому визначаеться пролiферативною активнiстю пухлинних клiтин, але традицшний пiдрахунок мтотичнох активностi не вщображае пролiферативний потенцiал пухлини, так як власне мггоз займае дек1лька годин (що може вiзуалiзуватись при рутинному дослщженш), а пiдготовка до нього - б™ 24 годин. В зв'язку з чим вивчення непстонового проте1ну Кi-67 (маркера пролiферацiil), який експресуеться у всiх клiтинах, що вийшли iз GО фази, представляеться актуальним i дае можливiсть визначити саме «прихований» пролiферативний потенцiал дано1 пухлини i судити про стутнь злоякiсностi, а також розподiлити пащенттв на групи з вiдносно благоприемним i неблагоприемним прогнозом [5, 6, 7].
1снуе багато способiв вiзуалiзацil i оцiнки пролiферативноl активностi клтшн -пiдрахунок мiтотичного показника при звичайному гiстологiчному дослiдженнi, аиалiз включення радiонуклiдiв, iмуногiстохiмiчне виявления пула пролiферуючих клiтин та iн. Iмуногiстохiмiчне визначення пролiферативного iндекса е на сьогодшшнш день найбiльш оптимальним способом, який вдало поеднуе високу iнформативнiсть i мiнiмальнi економiчнi затрати, оск1льки маркери виявляють не тiльки клiтини як знаходяться в мiтозi, але й клтшни, що знаходяться i в процеа подготовки до подiлу i таким чином сввдчать про пролiферативний потенцiал пухлини [8, 9, 10].
В останш роки активно вивчаеться можливють побудови прогнозу виживаиостi та метастатичного потенцiалу пухлин рiзноl локалiзацil на основi iнтенсивностi експресil бшшв, що безпосередньо приймають участь в процеа подiлу клiтин, оскiльки штенсившсть пухлинного росту визначаеться об'емом пролiферуючого клiтинного пула. Одним iз маркерiв пролiферацil клiтин е К1-67 [13, 14].
К1-67 антиген, який експресуеться в ядрах кл^тин на протязi всiх фаз клiтинного циклу, ^м GO, i е чутливим маркером пролiферативноl активностi в пухлинi. В нормальнш тканинi рiвень експресil Кь67 дуже низький. Згiдно з багатьма даними, пiдвищена експресil вiдбуваеться в 20-50% пухлинних кттин. Вважають, що тдвищения експресil свiдчить про негативне прогностичне протiкания захворювания, але з шшо1 сторони високий iндекс Кь67 пов'язаний з кращою вiдповiддю пухлини на стаидартну хiмiотерапiю. Змiни рiвия експресil Кi-67 може бути прогностичним фактором. £ логiчним
© Литвиненко О. О., Бугайцов С. Г., Литвиненко О. О.
говорити, що проведене лiкування подавляе пролiферацiю пухлинних клiтин, i вiдповiдно експресш Ki-67 повинна знижуватись [11, 12, 15].
В 1996 рощ була опублжована перша робота вщносно оцшки впливу пролiферативноï активностi на ефективнють лiкування хворих раком молочно1' залози (РМЗ) [16]. В дослщжения було включено 99 хворих на РМЗ, у яких експресш молекулярно-бюлопчних маркерiв оцiнювали до та шсля терапiï (циклофосфаи+метотрексат+5-фторурацил). Медiана рiвня експресiï Ki-67 знижувалась вiд0 013% в першш бiопсiï до 4,5% шсля мастектомiï, при цьому показники Her 2/neu i PE не змiнювались.
Пухлини, як1 мають високу ступiнь злоякiсностi також мають високий рiвень пролiферацiï i апоптоза. Таю даш вказують на спроможнiсть швидкого клiтинного обмiну в пухлинах. Швидкий клiтинний обмiн в активно пролiферуючих пухлинах може бути сввдком 1'х агресивностi. Пухлини з бiльш високим пролiферативним iндексом, що визначаеться як вщношення Ki-67 позитивних клiтин до загального числа клiтин, як правило низько диференцшоваш. До такого висновку пiсля проведеного цитологiчного дослвджения прийшли [17].
J. D. Jacquemier et al. [18] при дослщжеш ряду молекулярно-бюлопчних маркeрiв, в тому чи^ i пролiферативноï активностi у 201 хворо1' на РМЗ виявили, що рiвень Ki-67 достовiрно пророкуе безрецидивну виживанiсть (БРВ) i загальну виживашсть (ЗВ) при одно факторному аналiзi i зберiгав свою значимiсть при монофакторному аналiзi.
P. J. Van Diest et al. [19] шдрахували абсолютну к1льк1сть мiтозiв у 10 полях зору по периферп 2500 зразшв пухлин МЗ. У 586 хворих на РМЗ було оцшено прогностичне значения iндекса мiтотичноï активносп (МА1). Пацiентки не отримували системно1' терапiï i не мали метастазiв у пахвових лiмфатичних вузлах (NO). З'ясувалось, що МА1, як i розмiр пухлини е незалежним прогностичним фактором, який характеризуе тривалiсть життя хворих. Серед хворих МА1 < 10 померли вщ РМЗ за перюд спостереження - 6,1%, в той час як в груш хворих з МА1 >10% померли 28,3%.
Встановлена пряма корелящя мiж маркером пролiферацiï Ki-67 i ступенем злояшсносл пухлини, а також мгготичним iндексом [20, 23].
В лiтературi е данi ввдносно впливу Ki-67 при призначеш системно1' терапiï у хворих на РМЗ. За результатами дослвдження в груш пащенток з естроген експресуемими пухлинами i високим шдексом Ki-67 доцiльно додавати доцетаксел до етрубщину та 5-фторурацилу при адювантнiй хiмiотерапiï [21, 22, 24].
Не зважаючи на високу прогностичну i пророцьку цiннiсть Ki-67, юнуе багато проблем в визначеш рiвня експресiï даного маркера. Деяш автори повiдомляють про високу варiабельнiсть iндекса Ki-67 мiж рiзними лабораторiями, що залежить вiд вибору антитш, методики в проведення 1ГХ - дослщження i способiв пiдрахунку експресй.
Видiляють дешлька варiантiв локалiзацiï Ki-67 у ядрах пухлинних клгтин: нуклеолярний / перинуклеолярний (G1 - фаза клтшнного циклу), нуклеоплазмений (S/G2 фази клиинного циклу) та перихромосовний (М - фаза кттинного циклу). Дана рiзниця в експресй' маркеру на протязi клiтинного циклу крiм шших факторiв, призводить до значних розбiжностей в методах оцiнки його рiвня [11].
Дослiдження експресй' Ki-67 необхвдно проводити по операцiйному матерiалу, навиъ втих випадках коли перед початком лшування було виконано I ГХ - дослвдження бiопсiйного матерiалу.
Особливосп експресй', молекулярного маркеру пролiферацiï Ki-67, активно вивчаються при багатьох злояшсних новоутвореннях: раку молочно1' залози [25, 26, 27], пухлинах легешв [28], первинному раку печiнки [6], раку яечнишв [7], неоплазiях щитоподiбноï залози [29] та шших оргашв. Щ показники також широко використовуються в ктшчнш онкологiï для прогнозуваиия протiкания захворювання i ефективностi хiмiотерапiï. Нажаль при саркомах м'яких тканин експреая ядерного бiлку Ki-67 вивчена погано. Доа не вивченi показники Ki-67 як прогностичного фактору при мюцево розповсюджених саркомах м'яких тканин [30, 31].
Визначення рiвия експресй Ki-67 вщграе важливе значення в розмежуванш молекулярних пiдтипiв РМЗ. Ввдиосно рiвия порогового значения постiйно ведуться активнi дискусiï, незважаючи на те, що в рекомендащях ASCO встановлено порогове значения в 20%. Деяш автори продовжують використовувати порогове значения 14%, вважають, що воно краще вщображае прогноз пухлини i вщповвдь на терапiю. Пролiферативну активнiсть
в пухлинах МЗ, вГдповГдно до рекомендацш [32], ощнюють по градацГям (>1%, >10%, >20% пухлинних клГган), в зв'язку з чим, експресГя Ki-67 бшьше шж у 20% пухлинних клгган, розглядаеться як неблагоприемний фактор.
Стосовно сарком м'яких тканин то до тепершнього часу не розроблеш стандартш критерй' розподiлу вiдносно ступеню пролiферативноï активностi. В рядi дослГджень точкою розподiлу е 10% Ki-67 позитивних клГган, в iнших -20%, в трепх за критерiй вибрано 30% Ki-67 позитивних клгган [33]. В деяких дослГдженнях розподiл хворих Где на групи <10% вгд 11 до 25%; вГд 26 до 50% i >50% [34].
Ми проаналiзували рiвень експресiï Ki-67 в злояшсних пухлинах МЗ у 33 пащенток рiзноï вшэво1' категори та у 15 пацiентiв Гз злояк1сною фГброзною пстиоцитомою (ЗФГ) м'яких тканин кГнщвок вГком вГд 18 до 70 рокГв; серед них 7 чоловшв i 8 жГнок. У вах пащенпв дГагноз тдтверджено пстолопчно. Визначення Ki-67 виконували ГмунопстохГмГчним методом; даний показник було вивчено у тридцяти двох пащенток. В нашому дослГджеш ва пащентки, хворГ РМЗ в залежносп вгд рГвня експресй Ki-67 розподшеш на 4 групи. Показники шдексу активноï пролГфераци знаходились в межах вГд 2% до 70%. Так, показник експресй Ki-67 був на рГвш до 5% у 5 хворих або 14,3% вГд загальноï шлькосп обстежених; на рГвш 10-15% вш був у двох хворих (6,1%); на рГвш 2025% - у амох пaцiенток (21,2%). Вище 25% - вГд 30% - до 70% цей показник знаходився у дев'ятнадцяти хворих(57,6%). ЦГ данГ свГдчить, що у бГльш нГж половини хворих дГагностовано високий Гндекс пролГфераци клГтин пухлини, тобто клГтин з активним подшом.
Серед сГмох хворих, у яких Гндекс активно1' пролГфераци становив до 15%, ступень диференцГювання пухлини був високий (G1); у п'яти хворих -14,3% i помГрно диференцшованим (G2) - у двох ( 6,1% вГд загально1' шлькосп пащенток, що обстежеш). У одно1' пащентки дГагностовано помГрно диференцГйована (G2) карциносаркома МЗ з шдексом пролГфераци на рГвш 5%. У сГмох пащенток, де Ki-67 був на рГвш 20-25%, шГсть пацГенток мали помГрно диференцГйовану пухлину (18,2%) i лише у одно1' хворо1' пухлина мала низький ступень диференцГювання (G3) - 3,0%. У груш хворих, де Гндекс пролГферативно1' активносп становив 30-70% - низький ступень диференцГювання (G3) пухлин дГагностовано у дванадцяти пацГенток (36,6%), та у сГмох (21,2%) хворих пухлини вщносились до помГрного ступеню диференцГювання. Kaтегорiя Т4 дГагностовано у дев'яти (27,3%) хворих, Т3 у одного (3%), Т2 - у сГмох (21,2%) i Т1 - у двох (6%) хворих. Наявшсть ураження регГонарних лГмфатичних вузлГв вГдмГчено у 15 хворих (45,5%), що дае можливють говорити про наявшсть мГсцево розповсюдженого процесу. МетастатичнГ ураження Гнших органГв в данш групГ хворих на перюд встановлення дГагнозу виявлено у трьох жГнок, що склало 9,1% вГд загально1' к1лькостГ обстежених.
Серед пащенпв, де рГвень Ki-67 становив до 5%, категорГя Т2 дГагностовано у трьох (9,1%) хворих, Т3 - у двох (6,06%). Ураження регГонарних ЛВ дГагностовано у однШ пащентки з категорГею Т2 i одного - з категорГею Т3. У двох хворих, де рГвень Ki-67 вщповщае показнику 10-15%, у одного з них розмГр первинно1' пухлини вГдповГдав критерГю Т1, а у другого - Т2. Ураження регГонарних ЛВ у обох хворих було 6,06%. У пащенпв, де показники Ki-67 вщповщали рГвню 20 - 25%, категорГя Т1 та Т3 дГагностовано у одного хворого (3,03%), Т2 - у трьох (9,1%) i Т4 у двох (6,06%). Ураження репонарних ЛВ вГдмГчено у вах сГмох пащенпв, тобто у 21,2%. Наявшсть вщдалених метастатичних новоутворень у пащенпв, що мали Ki-67 на рГвш до 25% на перюд встановлення дГагнозу не виявлено.
Показники Гндексу активносп пролГфераци у хворих ЗФГ МТ стегна були в межах вГд 5 до 27%. У шести хворих з первинними формами саркоми показники Ki-67 були в межах 5 - 12%. Два пащенти мали високий ступень диференцГювання (G1) клГтин пухлини i показники K-67 були на рГвш 5%. У одного хворого дГагностовано категорГю Т1а, у одного Т1в. У трьох пащенпв показники Ki-67 знаходились на рГвш 7 - 10%, ступень диференцГювання клГтин у них був помГрний (G2). У одного розмГр i локалГзащя новоутворення вГдповГдала категори Т1а, одного Т2а i одного - Т2в. Ще у одного пащента показник Ki-67 був на рГвш 12%. РозмГр пухлини вГдповГдав категори Т2в i ступень диференцГювання клГтин - низький (G3). У зазначено1' групи пащенпв метастатичш ураження регГонарних лГмфатичних вузлГв i вГддалених метастатичних новоутворень в Гнших органах не вГдмГчено.
У дев'яти пащенпв з рецидивними формами ЗФГ показники Ki-67 знаходились в межах 7 - 21%. BiciM хворих мали низький ступень диференщювання клiтин i один -помiрний. Сiм пацieнтiв вiдносились за розмiром i локалiзацiя пухлини до критерш Т2в. У двох хворих критерш Т встановити було не можливо, так як вони перенесли оперативне л^вання за мiсцем проживания i нiяких вiдомостей ввдносно розмiру первинно! пухлини не було надано. Цифровi значення Ki-67 у них були в межах 13 i 15%. Пухлини мали низький ступень диференцiюваиия.
Таким чином, експреая Ki-67 корелюе з пролiферацieю i ступенем диференщювання пухлинно! тканини, про що свщчать як нашi особистi данi, так и численш данi свггово! лтгератури. Пiдвищений рiвень експресп Ki-67, пов'язаний з негативним прогнозом пропкання захворювання ЗФГ м'яких тканин низького ступеню диференц1ювання мае бiльш високий рiвень експресп Ki-67 в порiвняннi з ЗФГ високого ступеню диференцшвання. Таким чином, ЗФГ м'яких тканин мають рiзну пролiферативну активнiсть, як i пухлини МЗ в залежиостi вщ ступеня злоякiсностi пухлини. Показники пролiферативноi активностi претендують на роль важливого показники у хворих на РМЗ i ЗФГ МТ в якосп додаткового передбачуваного фактору в ввдношенш клiнiчного протiкання захворювання.
Наведенi данi стосовно оцшки додаткового маркеру бiологiчних властивостей пухлини для оптимiзацii i iндивiдуалiзацii лiкування РМЗ та сарком м'яких тканин повинш активно використовуватись при визначенш тактики лiкування в онколопчних клiнiках.
Лiтература:
1. Ермилова Д. В. Роль современной патоморфологии в характеристике рака молочной железы // Практическая онкология. - 2002. - Т. 3., №1. - С. 15-20.
2. Бондарева В. А., Шпонька И. С. Значение прогностических маркеров опухолевой прогрессии Ki-67 и Р53 в опухолях молочной железы // Морфология - 2007. - Т.1, №1. - С. 40 - 44.
3. Гриневич Ю. А., Югринова Л. Г. Маркеры опухолевого роста. - Km^: Здоров'я, 2013. - 199 с.
4. Щуров Н. Ф., Пащенко С. Н., Баранчук С. В., Часовский А. С. Иммуногистохимические факторы прогноза в индивидуализации лечения больных раком молочной железы // Сучасш медичш технологи. - 2012, №3. - С. 29 - 33.
5. Мацко Д. Е. Современные методы в практической онкоморфологии / Д. Е. Мацко, K. В.Шелихова // Практическая онкология. - 2007. - Т.8, №4. - С. 182 - 187.
6. Ищенко Р. В., Андреева М. А., Яковлева Е. В., Ищенко K. Б. Иммуногистохимический анализ первичного рака печени / Злокачественные опухоли. -2016. - №3. - С. 44 - 53
7. Михановский А. А., Харченко Ю. В., Долгая О. В. Перспективы использования молекулярных маркеров при раке яичников. / Мiжиародний медичний журнал. - 2015. - №4. - С. 61 - 65
8. Петров С. В., Райхлин Н. Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. - Kазань: Изд-во KМУ, 2004. - 452 с.
9. Goradini D., Diadone M. Biomolecular prognostic factors in breast cancer // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 16, N 1. - Р. 49 - 55
10. Choudhury M. Diagnostic utility of Ki-67 and p53 immunostaining on solitary thyroid nodule - a cytohistological and radionuclide scintigraphic study / M. Choudhury, S. Sinqh, S. Agarwal // Indian J. Pathol. Microbiol. - 2011. - N54(3). - P. 472 - 475.
11. Франк Г. А., Завалишина Л. Э., Пожарский K. М. Рак молочной железы. Морфологическая диагностика и генетика. - М.: Практическая медицина, 2014. - 176 с.
12. Walker R. A. Immunohischemical markers as predictive tools for breast cancer // J. Clin. Patrol.- 2008.- Vol. 61, N6. - P. 689 - 696.
13. Алексинский В. С., Басинский В. А. Анализ взаимосвязи экспрессии маркеров клеточного цикла с морфологическими параметрами и прогнозом заболевания при меланоме кожи // Евразийский онкологический журнал. - 2016. - № 3. - С. 621 - 628.
14. Двораковская И. В., Ариэль Б. М., Платонова И. С. Солитарная фиброзная опухоль грудной полости // Пульмонология. - 2014. - №5. - С. 20 - 26.
15. Nieto M. A. EMT in development and disease // Int. J. Dev. Biol. - 2009. - Vol. 53, N8-10. - P. 1541-1547.
16. Bottini A., Berruti A., Bersiqa A. Effect of neoadjuvant chemotherapy on Ki-67 labelling index, c-erb B-2 expression and steroid hormone receptor status in human breast tumours // Anticancer Res.- 1996.- Vol.16. - P. 3105-3110.
17. Taniguchi E., Yang Q. Tang W. Cytologic grading of invasive breast carcinoma // Acta Gytologica.- 2000. - Vol. 44. - P. 587 - 591.
18. Jacguemier J. D., Penault - Llorca F. M., Bertucci F. Angiogenesis as a prognostic marker in breast carcinoma with conventional adjuvant chemotherapy: a multiparametric and immunohistochemical analysis // J. Path. - 1998.- V. 184.- P. 130 - 135.
19. Van Diest P. J., Baak J. A. Selection of high risk lymph node negative breast cancer patients for chemotherapy can be done with the mitotic activity index (MAI). Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium.- San Antonio, 6-9, December, 2000 // Breast cancer Res. Treat. - 2000. - Vol. 64, N26. - Abstr 4.
20. Clinical course of breast cancer patients with complete pathologic primary tumor and axillary lymph node response to doxorubicin - based neoadjuvant chemotherapy / Kuerer H. M., Newman L. A., Smith T. L. [et.al.] // J.Clin Oncol. - 1999. - Vol. 17(2). - P. 441 - 444.
21. Ki 67 expression and docetaxel efficacy in patients with estrogen receptor positive breast cancer / Penault -Lorca F., Andre F., Sagan C. [et.al.] // J Clin Oncol. - 2009. -Vol. - 27(17). - P. 174 - 183.
22. Predictive value of tumor Ki-67 expression in two randomized trials of adjuvant chemoendocrine therapy for node - negative breast cancer / Viale G., Regan M. M., Mastropasqua M. G. [et.al.] // J Natl Cancer Inst. - 2009. - Vol. 100(3). - P. 207 - 212.
23. Proliferation marker predlictive of the pathological response and disease outcome of patients with breast carcinom as treated by anthracycline - based preoperative chemotherapy / Vincent - Salomon A., Rousseau A., Jouve M. [et.al.] // Eur J Cancer. - 2004. -Vol. 40(10). - P. 1502-1508.
24. Breast cancer subtypes and response to docetaxel in node - positive breast cancer: use of an immunohistochemical definition in the BCIRG 001trial / Hugh J., Hanson J., Cheang M.C. [et.al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27(8). - P. 1168 - 1176.
25. Апанович Н. В., Щубин В. П., ^ротаева А. А. Современные молекулярно
- генетические маркеры рака молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. - №1. - С. 19 - 28.
26. ^именко В. В. Молекулярные маркеры эффективности предоперационной химиотерапии местно-распрастраненного рака молочной железы: Дис. ... канд. мед. наук. -Санкт-Петербург, 2015.- 144 с.
27. Taneja S., Sidhu R. Khurana A. MRI appearance of florid cystic endosalpingiosis of the uterus: a case report // Korean J. Radiol. - 2010. - Vol. 11(4). - P. 476 -479.
28. Василенко И. В., Борзенко Б. Г., Бакурова Е. М. Пролиферация опухолевых клеток, антиогенез, особенности метаболизма при эпителиально-мезинхимальной трансформации рака легкого // Питання експериментально! та клшчно! медицини: Збiр. статей. - 2013. - Вип. 17, Т.2. - С. 160 - 164.
29. Хазiев В. В., Сорошна I. В. Експре^ онкомаркерiв Ki-67 i Р53 у фол^лярних неоплазiях щитовидно! залози // Теоретична i експериментальна медицина. -2013.- №2(59). - С. 77 - 81.
30. Хусейнов З. Х., Зикиряходжаев Д. З. Фактори прогноза при местно распространенных саркомах мягких тканей // Доклады Академии наук Республики Таджикистан. - 2009. - Т.52, №6. - С. 486 - 491.
31. Базанов K. В. Исследование скорости роста рецидивных и метастатических сарком мягких тканей // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - №6. - С. 34
- 37.
32. Fitzgibbons M. Prognostic factors in breast cancer // Arch. Pathol. Lab Med. -2000. - Vol. 124. - P. 966 - 978.
33. ^шта Р. А., Степанова Е. В., Лишпицер М. Р. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров при саркомах мягких тканей// Вестник РОНЦ им. Блохина РАМН.
- 2002. - Т.13, №4. - С. 6 - 13.
34. Ботороев Ю. К., Кислицына Л. Ю. Значение оценки пролиферативной активности опухолей мягких тканей на цитологических препаратах //Сибирский медицинский журнал.
- 2011.- №6.- С. 154 - 156.
References:
1. Ermilova DV The role of modern pathomorphology in the characteristics of breast cancer // Practical oncology. - 2002. - T. 3., №1. - P. 15-20.
2. Bondareva VA, Shponka IS Significance of prognostic markers of tumor progression of Ki-67 and P53 in breast tumors // Morphology - 2007. - T.1, №1. - P. 40 - 44.
3. Grinevich Yu. A., Yugrinova LG Markers of tumor growth. - Кив: Здоровье'я, 2013. -
199 с.
4. Shchurov NF, Pashchenko SN, Baranchuk SV, Chasovskiy AS Immunohistochemical factors of prognosis in the individualization of treatment of patients with breast cancer // Suhchadny medichnyi tehnologii. - 2012, №3. - P. 29 - 33.
5. Matsko DE Modern methods in practical oncomorphology / DE Matsko, K. V. Shelikhova // Practical oncology. - 2007. - T.8, №4. - P. 182 - 187.
6. Ishchenko R. V., Andreeva MA, Yakovleva E. V., Ischenko K. B. Immunohistochemical analysis of primary liver cancer / Malignant tumors. - 2016. - № 3. - P. 44 - 53
7. Mikhanovsky AA, Kharchenko Yu. V., Dolgaya OV Prospects for the use of molecular markers in ovarian cancer. / The international medical journal. - 2015. - № 4. - P. 61 - 65
8. Petrov SV, Raikhlin NT Manual on Immunohistochemical Diagnosis of Human Tumors.
- Kazan: Publishing house of CMU, 2004. - 452 p.
9. Goradini, D., Diadone, M. Biomolecular prognostic factors in breast cancer, Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 16, N 1. - P. 49-55
10. Choudhury M. Diagnostic utility of Ki-67 and p53 immunostaining on solitary thyroid nodule - a cytohistological and radionuclide scintigraphic study / M. Choudhury, S. Sinqh, S. Agarwal // Indian J. Pathol. Microbiol. - 2011. - N54 (3). - P. 472-475.
11. Frank GA, Zavalishina L.E., Pozharsky K. M. Breast cancer. Morphological diagnostics and genetics. - Moscow: Practical medicine, 2014. - 176 p.
12. Walker, R. A. Immunohischemical markers as predictive tools for breast cancer. J. Clin. Patrol .- 2008. Vol. 61, N6. - P. 689 - 696.
13. Aleksinsky VS, Basinsky VA Analysis of the relationship between the expression of markers of the cell cycle with morphological parameters and the prognosis of the disease in melanoma of the skin // Eurasian oncology journal. - 2016. - No. 3. - P. 621 - 628.
14. Dvorakovskaya IV, Ariel BM, Platonova IS Solitary fibrous tumor of the thoracic cavity // Pulmonology. - 2014. - №5. - P. 20 - 26.
15. Nieto, M.A. EMT in development and disease, Int. J. Dev. Biol. - 2009. - Vol. 53, N8-10. - P. 1541-1547.
16. Bottini A., Berruti A., Bersiqa A. Effect of neoadjuvant chemotherapy on Ki-67 labelling index, c-erb B-2 expression and steroid hormone receptor status in human breast tumors // Anticancer Res .- 1996.- Vol. .16. - P. 3105-3110.
17. Taniguchi E., Yang Q. Tang W. Cytologic grading of invasive breast carcinoma // Acta Gytologica .- 2000. - Vol. 44.-P. 587-591.
18. Jacguemier J. D., Penault-Llorca F. M., Bertucci F. Angiogenesis as a prognostic marker in breast carcinoma with conventional adjuvant chemotherapy: a multiparametric and immunohistochemical analysis // J. Path. - 1998.- V. 184.- P. 130 - 135.
19. Van Diest, P.J., Baak, J. A. Selection of high-risk lymph node negative breast cancer patients for chemotherapy can be done with the mitotic activity index (MAI). Program and Abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, 6-9, December, 2000 // Breast cancer Res. Treat. - 2000. - Vol. 64, N26. - Abstr 4.
20. Clinical course of breast cancer patients with complete pathologic primary tumor and axillary lymph node response to doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy / Kuerer H. M., Newman L. A., Smith T. L. [et.al.] // J.Clin Oncol. - 1999. - Vol. 17 (2). - P. 441-444.
21. Ki 67 expression and docetaxel efficacy in patients with estrogen receptor positive breast cancer / Penault-Lorca F., Andre F., Sagan C. [et.al.] // J Clin Oncol. - 2009. - Vol. - 27 (17). - P. 174 - 183.
22. Predictive value of tumor Ki-67 expression in two randomized trials of adjuvant
chemoendocrine therapy for node-negative breast cancer / Viale G., Regan M. M., Mastropasqua M. G. [et.al.] // J Natl Cancer Inst. - 2009. - Vol. 100 (3). - P. 207 - 212.
23. Proliferation marker prediction of the pathological response and disease of patients with breast carcinoma as treated by anthracycline-based preoperative chemotherapy / Vincent-Salomon A., Rousseau A., Jouve M. [et.al.] // Eur J Cancer . - 2004. - Vol. 40 (10). - P. 1502-1508.
24. Breast cancer subtypes and response to docetaxel in a node-positive breast cancer: use of an immunohistochemical definition in the BCIRG 001trial / Hugh J., Hanson J., Cheang M.C. [et.al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27 (8). P. 1168-1176.
25. Apanovich N. V., Shchubin V. P., Korotaeva A. A. Modern molecular-genetic markers of breast cancer // Tumors of the female reproductive system. - 2011. - №1. - P. 19 - 28.
26. Klimenko VV Molecular markers of the effectiveness of preoperative chemotherapy of locally-distributed breast cancer: Dis. ... cand. honey. sciences. - St. Petersburg, 2015.- 144 p.
27. Taneja S., Sidhu R. Khurana A. MRI appearance of florid cystic endosalpingiosis of the uterus: a case report // Korean J. Radiol. - 2010. - Vol. 11 (4). - P. 476 - 479.
28. Vasilenko IV, Borzenko BG, Bakarova EM Proliferation of tumor cells, antigenogenesis, features of metabolism in epithelial-mesenchymal transformation of lung cancer // Pittance of Experimental and Clinical Medicine: Zbir. articles. - 2013. - Vip. 17, T.2. - P. 160 -164.
29. Khaziev V. V., Sorokin I. V. Expression onkomarkeriv Ki-67 and P53 in follicular neoplasia of the thyroid gland // Theoretical and experimental medicine. - 2013.-? 2 (59). - P. 77 -81.
30. Khuseinov Z. Kh., Zikiijahodjaev DZ Factors of prognosis for locally distributed soft tissue sarcomas // Reports of the Academy of Sciences of the Republic of Tajikistan. - 2009. -Т.52, №6. - P. 486 - 491.
31. Bazanov K. V. Research of the rate of growth of recurrent and metastatic soft tissue sarcomas // Modern problems of science and education. - 2014. - №6. - P. 34-37.
32. Fitzgibbons M. Prognostic factors in breast cancer // Arch. Pathol. Lab Med. - 2000. -Vol. 124. - P. 966 - 978.
33. Keshta RA, Stepanova EV, Lishpitser MR Expression of molecular-biological markers in soft tissue sarcoma // Vestnik RONTS im. Blokhin RAMS. - 2002. - Т.13, №4. - P. 6 - 13.
34. Botoroev Yu.K., Kislitsyna L.Yu. Value of evaluation of proliferative activity of soft tissue tumors on cytological preparations // Siberian Medical Journal. - 2011.- № 6.- With. 154 -156.
Работа поступила в редакцию 20.03.2018 года.
Рекомендована к печати на заседании редакционной коллегии после рецензирования
