CC BY
10
УДК 616.24-006:615.277-037
О.А. Суховерша ОВЕРЕКСПРЕС1Я HER2/NEU ЯК
НЕЗАЛЕЖНИЙ ФАКТОР ПРОГНОЗУ ДЛЯ НЕДР1БНОКЛ1ТИННОГО РАКУ ЛЕГЕН1В
Дтпропетровська державна медична академiя кафедра онкологИ та медично'1 радiологii (зав. - д. мед. н., проф. 1.М.Бондаренко)
Дтпропетровська мкька багатопрофшьна клтчна лiкарня №4 (гол. лкар - к. мед. н., доц. К.О. Чебанов)
Ключовi слова:
недргбноклгтинний рак легенгв, фактори прогнозу, Her2/neu Key words: non-small cell lung cancer, Her2/neu, prognostic factors
Резюме. Целью исследования было изучение распространенности и прогностической ценности оверэкспрессии Her2/neu при немелкокле-точном раке легкого (НМРЛ). Представлены результаты лечения 55 больных 111А ст. НМРЛ и их анализ в зависимости от молекулярно-генетических особенностей опухолей на этапах комплексного лечения с индукционной химиотерапией. Установлено, что оверэкспрессия Her2/neu наблюдается в 22-37% случаев НМРЛ и сочетается с местной распространенностью процесса, низкой степенью дифференцирования и высокой пролиферативной активностью опухоли, минимальной степенью ее химиотерапевтичесого повреждения. Гиперэкспрессия Her2/neu часто сочетается с мутацией р53 и отсутствием экспрессии Bcl-2. Пациенты с оверэкспрессией Her2/neu имеют низкие показатели операбельности, безрецидивного периода и выживаемости. Определено, что гиперэкспрессия Her2/neu может служить маркером химиоре-зистентности и независимым негативным прогностическим фактором для НМРЛ.
Summary. The purpose of the study was to investigate the spreading and prognostic value of Her2/neu overexpression in non-small cell lung cancer (NSCLC). Results of a complex treatment of 55 patients with NSCLC, stage IIIA with chemotherapy induction and their analysis dependending on molecular-genetic peculiarities of the tumors are presented. Her2/neu overexpression is observed in 22-37% of NSCLC and is combined with local spread of the process, low differentiation, high proliferation activity and minimal stage of chemotherapeutic damage. Her2/neu overexpression often correlates with mutation of p53 oncogene and absence of Bcl-2 expression. Patients with Her2/neu-positive tumor have a low level of operability, recurrence-free interval and survival rate. It was defined that Her2/neu overexpression may serve as a chemoresistance marker and independent negative prognostic factor for NSCLC.
Проблема раку легешв (РЛ) е актуальною через високу захворювашсть та значну смерт-нють як в Укра!ш, так i в шших розвинутих кра!нах. Щорiчно у свт рееструеться близько 1,4 млн. нових випадюв РЛ, що становить 11,8% вщ загально! кшькосп злояюсних пухлин, а рiвень смертносп до року досягае 90%. У бшьшост хворих (до 80%) рееструеться недрiб-нокттинний рак легешв (НДРЛ), серед якого переважають генералiзованi та мюцево-поширеш форми (МПФ) захворювання. Доцшьним при лшуванш хворих на МПФ НДРЛ е застосування комплексних та комбшованих пiдходiв з iндук-цшною хiмiо- або хiмiопроменевою тератею на основi препарата платини, що дозволяе тдви-щити 5^чну виживашсть до 25-30% [1,5,11]. В останне десятатття в арсенал онколопв увшшли
х1мюпрепарати третього поколшня (паклггаксел, доцетаксел, вшорельбш, гемцитабш), яю демон-струють певш покращення результата лшування [2,8,15]. Перспективним напрямком протипух-линного впливу уявляеться «терашя молеку-лярно! ди» (target therapy, ТМД), основою яко! е сучаснi погляди на молекулярш та бiологiчнi аспекти канцерогенезу. Створеш i проходять вивчення десятки препарата «молекулярно! ди» (ПМД), активних у вщношенш до НДРЛ (шп-б™ри рецепторiв факторiв росту, тiрозинкiназ, ангюгенезу i т.д.).
Для iндивiдуального прогнозування перебiгу захворювання, розробки ефективно! лшувально! тактики, визначення потенцшно! ролi окремих факторiв мiшеней терапевтичного впливу в онкологи використовуються фактори прогнозу
(ФП). Основою прогнозування nepe6iry НДРЛ е розповсюдженiсть процесу (TNM). На прогноз також впливають загальний стан хворого i його iмyнноl системи, спадкова схильнiсть, гiстотип та диференцiювання пухлини, li васкyляризацiя, оксигенацiя, хiмiорезистентнiсть i т.д. Наразi як ФП для НДРЛ розглядаеться бiльше сотнi клшчних, бiологiчних, патоморфологiчних i мо-лекулярно-генетичних факторiв. На жаль, жоден з юнуючих ПФ не може служити основою для достовiрного iндивiдyального прогнозу [6,9,17]. Проводиться пошук нових ФП, як б допомогли у формуванш груп пацiентiв, чутливих до пре-паратiв iндивiдyального впливу. Iнформацiя про молекулярно-генетичш особливостi пухлини може бути критичним фактором у виборi лшу-вально!тактики.
Яскравим прикладом реалiзацil теоретичних та експериментальних розробок у ктшчнш практицi е дослiдження, пов'язаш з сiмейством онкогенiв erbB (Her), як часто оверекспресованi при РЛ [10,16,19]. Серед них найважлившими е EGFR та HER2/neu, якi кодують утворення тiрозинкiназних рецепторiв, важливих для авто-кринно! регуляци росту при РЛ [7,10,20]. Крiм того, HER2/neu бере участь у регуляци, дифе-ренщаци та пролiферацil епiтелiю, вадграе важливу роль у рyхомостi кл^ин, швази, адгези, ангiогенезi, забезпечуе паракринну стимулящю росту [13,19,21]. Оверекспресiя Her2/neu у пух-линi супроводжуеться рiзким зниженням апоп-тозу з одночасним посиленням пролiферацil клiтин, що може бути одним iз механiзмiв хiмiорезистентностi.
При НДРЛ гiперекспресiя Her2/neu спосте-рiгаеться у 4-54% випадкiв i характерна на-самперед для аденокарцином, низькодиферен-цiйованих та активно пролiферyючих пухлин, часто корелюе з генералiзацiею хвороби, висо-ким метастатичним потенцiалом та низькою виживанiстю [10,14,18,19]. Деяю онкологи асо-цiюють оверекспресда Her2/neu з короткою три-валютю безрецидивного перiодy i вважають не-гативним ФП для радикально оперованих хворих НДРЛ [12,14,18]. Загальновизнаним, однак оста-точно не доведеним, е також припущення, що гiперекспресiя Her2/neu е маркером хiмiорезис-тентностi [4,12,13,19].
Метою нашого дослщження е вивчення поширеностi та прогностичного значення ове-рекспреси Her2/neu у хворих 111А ст. НДРЛ на етапах комплексного лшування.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛЩЖЕНЬ
Дослiдження з включенням 55 хворих iз верифiкованим дiагнозом 111А ст. НДРЛ про-
ведено на 6a3i Днiпропетровського мюького онкоторакального центру в 2000-2006 рр. Kni-шчну групу склали 26 пащенпв (19 з плоско-клiтинним раком (ПР), 7 - з аденокарциномами (АК), 22 чоловши, 4 жшки). Iндyкцiйнy хiмiо-терапiю (1ХТ) проводили за схемою ЕР (циспла-тин 70 мг/м2 Д1, етопозид 120 мг/м2 Д1-3) - 2 курси з 3-тижневим iнтервалом. У контрольнш грyпi було 29 хворих (14 - з ПР, 15 - з АК, 26 чоловтв, 3 жшки) без методiв i^^^ffiroro впливу. Оби^ групи були схожi за вшовим складом (57,8 та 56,1 року вщповщно), загальним станом (статус ECOG 0-1) та супутньою патолопею.
Хворi проходили клiнiко-лабораторне, рентге-нолопчне (включно з КТ), ендоскопiчне та сонографiчне обстеження до лiкyвання та через 2 тижш пiсля 1ХТ. Патоморфологiчнi дослiдження бiопсiйного матерiалy, операцшних препаратiв проводили стандартними гiстологiчними та iмy-ногiстохiмiчними (1ГХ) методами. На депараф> нованих зрiзах операцiйних препарапв пухлин iмyногiстохiмiчно дослiджyвалась експресiя ре-цепторiв епiдермального фактору росту Her2/neu, EGFR, проапоптичного онкобiлка р53(wT), анти-апоптичного протешу Вс1-2, PCNA (як маркера клггинно1 пролiферацiï). Для визначення рiвня експресiï Her2/neu як первинш моноклональнi антитiла (мкАТ) використовували Santa Cruz F11, для оцшки активносп p53 - мкАТ Santa Cruz FL-393 wT; Bcl-2 - мкАТ Santa Cruz Bcl-2 (100); PCNA - мкАТ Dako-PCNA (клон РС10). Дослщження проводили на мшроскош Axioplan (Zeiss) з системою вiдеовводy та аналiзy зобра-жень, оснащених програмою ImagePro. На препаратах, забарвлених гематоксилiн-еозином, вив-чались особливостi патоморфологи та лшарсь-кого патоморфозу пухлин iз використанням схеми Лавниковоï Г.А. (1976), визначали частку пyхлинноï паренхiми без морфологiчних ознак пошкодження.
На препаратах, забарвлених за допомогою 1ГХ методiв, рецептори Her2/neu визначали в цитоплазмi та на поверхнi онкоципв з оцiнкою за Hercep-тестом. Для характеристики р53 викорис-товували частку позитивно забарвлених онкоци-тiв (ядерна, або цитоплазматична локалiзацiя), bcl-2 дослщжували в цитоплазмi ракових клiтин. Критерiем iнтенсивностi пролiферацiï служила частка PCNA-позитивних ядер онкоцитiв. При вивченнi IГХ-параметрiв частку позитивно забарвлених клггин розраховували пiсля вивчення 1000 ракових кттин. Отриманi результати ана-лiзyвались з використанням класичних статис-тичних методiв.
07/ Том XII/1
37
РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ
Розповсюджешсть оверекспресп Her2/neu при НДРЛ
Зпдно з нашими даними, оверекспрешя Her2/neu2+ß+ (за Негсер-тестом) спостерiгалась у 30,9% випадюв НДРЛ (у 17 з 55 пащенпв). У контрольнш групi показники оверекспресп вищi, у порiвняннi з клiнiчною (37,9% проти 23,1%) (табл.1).
Таблиця 1
Оверекспреая Her2/neu для НДРЛ (%)
n Контроль КлШчна група Разом
Плоскоклпинний рак 33 42,9 21,1 30,3
Аденокарциноми 22 33,3 22,2 31,8
НДРЛ 55 37,9 23,1 30,9
Враховуючи данi щодо хiмiорезистентностi онкоцитiв з оверекспресieю Her2/neu, цей факт можна пояснити власне не цитотоксичним впливом 1ХТ, а навпаки - низькою чутливiстю до не! «позитивних» форм новоутворень. Саме через це у клшчну групу потрапили насамперед хворi з вщсутшстю експреси Her2/neu i тому -бiльш ефективною 1ХТ, яка допомогла «по-низити стадда» i зробила можливим оперативне втручання у пацieнтiв. У випадку АК ця рiзниця у показниках експреси мiж контрольною i клiнiчною групами менша, що, ймовiрно, залежить вщ нижчо! чутливостi АК до 1ХТ.
Маючи на увазi iснуючу точку зору вщносно недосконалостi методологи Негсер-тесту, дощ-льним е аналiз вщсотку пухлинних клiтин з гiперекспресieю Her2/neu (ВПКГ) i його дина-мши в залежностi вiд iндукцiйного впливу. Результати дослщження випадкiв ПР показали, що ВПКГ у контрольнш груш становив 22,9%, а у клшчнш - лише 11,2%. Порiвнюючи показники ВОО з даними Негсер-тесту, ми вважаемо, що вони бшьш точно вщображають моле-кулярно-бiологiчнi характеристики пухлини, особливо у випадку i^^^rn^re лiкування.
Демографiчнi характеристики НДРЛ у за-лежностi вiд експресн Her2/neu
Не було вiдмiчено рiзницi мiж вiком хворих у всiх вивчених групах. Переважну бiльшiсть хворих як контрольно!, так i клшчно! груп складали чоловiки (89,7% i 84,6%). Однак, якщо серед чоловшв оверекспресiя Нег2/пга спостерiгалась
у 29,2% (у 14-ти з 48), то серед жшок - у 42,8% (у 3-х з 7). Серед хворих 37 (67,3%) були кур-цями, причому у випадку оверекспресп палили 61,5% пащенпв, а при ii вiдсутностi - 74,2%. Дану рiзницю можна пояснити частково за ра-хунок бiльшого вщсотку жiнок у першiй групi.
Патоморфолопчш вiдмiнностi Her2/neu-позитивного НДРЛ
Наявнiсть оверекспресп' Нег2/пга асощю-валась iз бiльшою розповсюджешстю захворю-вання. Так, вiдсоток мюцево-поширених форм (T3-4N2) серед пухлин з оверекспресiею Heг2/neu становив 47,1%, а у випадку Не^/neu-негативних новотворiв - лише 31,6%. Не вщ-мiчено суттево! рiзницi в наявносп оверекспресп' Heг2/neu у залежностi вщ гiстотипу пухлини (серед ПР - 30,3%, АК - 31,8%, табл. 1).
Не було також зареестровано вщмшностей показниюв експреси Нег2/пга у залежност вiд зони пухлини (центр-периферiя). Показники експреси Heг2/neu у пухлиш i ii межистiнних метастазах у цшому вiдповiдали один одному. Лише в 3 випадках з 22 (13,6%) рiвень експреси був рiзним: у 2 випадках оверекспрешя в пухлиш супроводжувалась ii вщсутшстю у метастазах, а в 1 випадку рiвень оверекспресп по ВПКГ у пухлиш був нижчим (71% та 82% вщповщно).
Для пухлин з оверекспресiею Heг2/neu ха-рактерним був низький ступiнь диференщюван-ня (82,4%), в той час як у випадку вщсутносп експреси щ форми були у 47,4%. Показник пролiферативноl активностi (PCNA) пухлин з оверекспрешею Heг2/neu не знижувався тд впливом 1ХТ (31,0% i 36,0%). Для Нег2/пга-негативних новоутворень цей показник змен-шувався з 33,9% до 24,5%, причому це зниження зумовлене насамперед реакщею ПР (29,0% до 19,0%). Пролiферативна активнють АК пiд впливом 1ХТ практично не змiнювалась, що дотично свiдчить на користь 1'х вщносно! хiмiо-резистентностi.
Терапевтичний патоморфоз НДРЛ у залеж-ностi вiд експреси Her2/neu
Загальнi показники пошкодження пухлин у клшчнш групi були схожими для обох псто-типiв: близько половини пухлин (53,8%) мали помiрнi i високi ступенi лiкувального пато-морфозу (ЛПЗП). Однак очевидною була залеж-нiсть ЛПЗП вiд диференщювання пухлин. Най-бiльш «чутливими» до 1ХТ були низькоди-ференцiйованi раки (як ПР, так i АК), у яких ЛПЗП помiрного та високого ступеня (2-3) спостерiгався у 68,7% випадюв, що вдвiчi бшь-ше, нiж у пухлин з G1-2 (30,0%). З метою
визначення лшувального ефекту нами було проведено вивчення частки життездатно! паренхiми в новоутворенш (табл. 2).
Таблиця 2
Частка життездатноТ пухлиннот паренх1ми в залежност1 в1д експресГт' Her2/neu для НДРЛ(%)
Her2/neu 2+/3+ Контроль Клшгчна група Разом
ПР + 28,7 30,3 29,4
- 65,8 27,5 41,1
АК + 18,0 8,0 13,0
- 53,8 37,0 48,2
НДРЛ + 41,3 38,0 43,2
- 54,0 27,6 35,8
Разом 50,5 29,4
Для НДРЛ вщсоток життездатно! пухлинно! паренхiми (I II I) коливаеться в межах 30-60%. У пухлин i3 гiперекспресiею Her2/neu частка ПП дещо вища (43,2% проти 35,8%). Показовою е динамiка ПП тд впливом 1ХТ: вiн знижувався в цiлому для НДРЛ до 29,4%, однак за рахунок пухлин iз вщсутшстю оверекспреси Her2/neu. У випадку оверекспреси Her2/neu об'ем ПП тд впливом 1ХТ не змшювався, що е чiткою оз-накою хiмiорезистентностi пухлин i обгрун-туванням цього показника як маркера хiмiоре-зистентносп.
1ГХ-характеристика НДРЛ з урахуванням експресГт' по Her2/neu
Мутаци проапоптичного онкогену р53 мають негативне прогностичне значення. Згiдно з нашими даними, мутащя р53 (експресiя у >10% онкоцита) у випадку оверекспреси Her2/neu спостерiгалась частiше, нiж при !! вiдсутностi (82,4% проти 71,1%). Серед ПР 90,0% «пози-тивних» по Her2/neu пухлин мали мутащю р53, у той час як у груш Her2/neu -«негативних» -78,2%. У випадку АК з оверекспреаею Her2/neu 71,4% хворих мали мутащю р53, а серед «негативних» - 66,7%. Аналопчно ПР при вщ-сутностi експресп р53 чутливють пухлини до 1ХТ була достатньо високою (1-2 ст. ЛПЗП), навггь при оверекспреси Her2/neu. У клшчнш групi у всiх 4 випадках з вiдсутнiстю мутаци р53 i експресп Her2/neu спостерiгалась висока (2-3 ст.) ЛПЗП.
Bcl-2 е антиапоптичним маркером i мае самостiйне позитивне прогностичне значення
при наявносп його експресп в онкоцитах. Для пухлин з оверекспрешею Her2/neu вiдсоток ви-падкiв з позитивним статусом Bcl-2 був нижчий, шж у Her2/neu-негативних - 17,6% проти 26,3%. Найвищi показники експресп Bcl-2 були ха-рактернi для ПР: в груш «позитивних» у вщношенш Her2/neu пухлин вiдсоток випадюв з позитивним статусом Bcl-2 становив 30,0%, у «негативних» - 26,1%. Серед АК експреая Bcl-2 досягала 20% для Her2/neu-негативних пухлин i була вщсутньою у випадках з оверекспресiею Her2/neu.
Проведене дослiдження EGFR-статусу НДРЛ показало наявшсть експресп у 28 з 41 випадюв (60,1%). Мультигенш порушення (Her2/neu/ EGFR-позитивний статус) були притаманш на-самперед пухлинам iз низьким ступенем дифе-ренцiювання.
Операбельшсть та виживашсть хворих Аналiз результата лшування хворих у за-лежносп вiд показникiв експресп Her2/neu показав, що дещо кращi показники опера-бельност були в груш пащента з вiдсутнiстю оверекспреси (83,8% проти 76,5%). Вщповщно у контрольнiй груш - 77,8% проти 72,3%, у клшчнш - 90,0% i 83,3%.
Тривалють безрецидивного перiоду (БП) i медiана виживаностi (МВ) радикально оперо-ваних хворих як у контрольнш, так i у клiнiчнiй груш залежала вщ експресп Her2/neu. Досто-вiрно кращi показники спостерiгались у випадку вщсутносп оверекспреси Her2/neu.
Так, БП у випадку оверекспреси Her2/neu становив 18,8 мю., при !! вiдсутностi - 31,8 мiс (р <0,05, табл. 3). Кращi показники МВ також були в груш пащента з вщсутшстю оверекспреси Her2/neu (37,1 проти 22,0 мiс.).
Таблиця 3
Безрецидивний пергод (БП) i мед1ана виживаност1 (МВ) для хворих НДРЛ залежно вщ експресГт' Her2/neu
Her2/neu 2+/3+ Контроль Клгнгчна група Разом
БП + 9,0 23,3 18,8
(мгс.) - 15,7 36,6 31,8
Разом 13,7 34,0 31,2
МВ + 9,3 28,2 22,0
(мгс.) 21,8 39,4 37,1
Разом 18,4 36,3 33,5
Окремо слiд вiдмiтити достовiрну рiзницю мiж показниками БП (34,0 i 13,7 мiс.) i МВ (36,3 i
07/ Том XII/1
39
18,4 мю.) у ктшчнш i контрольнiй групах, що е вагомим аргументом на користь доцшьносп застосування 1ХТ у комплексному лшуванш МРФ НДРЛ.
ВИСНОВКИ
1. Оверекспресiя Нег2/пеи спостерiгаеться у 22 - 37% випадюв НДРЛ, часпше у жшок, i не залежить вщ гiстотипу пухлини, вiку хворого та вщношення до палiння. Для ощнки експреси Нег2/пеи поряд з Негсер-тестом доцшьно вико-ристовувати i показник вщсотку пухлинних клiтин з гiперекспресiею (ВПКГ).
2. Пухлини з оверекспреаею Нег2/пеи у бшь-шостi випадюв належать до мiсцево-поширених
форм Í3 масивним медiастiнальним метаста-зуванням, низькою диференцiацieю та високим пролiферативним потенщалом. Не вiдмiчено суттево! рiзницi у показниках експреси Her2/neu всерединi пухлини (центр-периферiя) i у li метастазах.
3. Оверекспреая Her2/neu часто поеднуеться з мутацiею р53 i вщсутнютю експреси Bcl-2.
4. Наявнiсть тдвищено! експреси Her2/neu корелюе з хiмiорезистентнiстю пухлин.
5. Для пацiентiв з оверекспресiею Her2/neu характерними е нижчi показники резектабель-ностi, безрецидивного перюду i довготривало! виживаностi, а вщтак - гiрший прогноз.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Розповсюдженiсть злоякiсних новоутворень в популяци Украши в 2002р. - К.: МОЗ Украши, УНД1ОР та нацюнальний канцер-реестр Украши, 2003. - 46с.
2. Современные взгляды на хирургическое лечение больных немелкоклеточным раком лёгкого III стадии / Б.Е.Полоцкий, М.И.Давыдов, И.С.Стилиди и др. // Вест. РОНЦ РАМН. - 2003. - №1. - С. 37-44.
3. Химиотерапевтический патоморфоз злокачественных опухолей / К.А.Галахин, О.Г.Югринов, Е.Г.Курик и др. // Укр. хiмiотерапевт. журн. -2000. -№8. - С. 8-12.
4. A biological staging model for operable nonsmall cell lung cancer / G. Cox, J.L. Jones, A. Andi et al. // Thorax. - 2001. - N 56. - Р.561-566.
5. Alberg A.J., Brock M.V., Samet J.M. Epidemiology of Lung Cancer: Looking to the Future // J. Clin. Oncol. - 2005. - N 23. - P. 3175-3185.
6. Apoptosis, tumor cell proliferation and angioge-nesis as prognostic factor in lung cancer / E.A. Kogan, S.A. Demoura, S.I. Swets, V.L. Kovalenko // Eur. Resp. J. - 2004. - N 24, Suppl. 48. - P.78s.
7. Beerli R.R., Hynes N.E. Epidermal growth factor-related peptides activate distinct subsets of ErbB receptors and differ in their biological activities // J. Biol. Chem. -1996. - N 271.- Р.6071-6076.
8. Bonomi Ph. Current Strategies in the Management of Lung Cancer // Oncology. - 2005. - N 19. - P. 1667-1668.
9. Bunn PA. To treat or not to treat non-small cell lung cancer patients? Current perspectives // Oncology. -1999. - N 13, Suppl. 4. - P.9-15.
10. Expression of Her-2/neu in Human Lung Cancer Cell Lines by Immunohistochemistry and Fluorescence in Situ Hybridization and its Relationship to in Vitro Cy-totoxicity by Trastuzumab and Chemotherapeutic Agents / P.A. Bunn, B. Helfrich, A.F.Soriano et al. // Clin. Cancer Res. - 2001. - N 7. - Р. 3239-3250.
11. Greil R. Рак легких - глобальная проблема // Онкол. обозрение. - 2006. - №1. - С. 2-4.
12. Langer C., Adak S., Thor A. Phase II Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pilot study of pac-litaxel, carboplatin and trastuzmab in HER2/neu-advan-ced NSCLC: preliminary analysis // Lung Cancer. - 2000. - N 29, Suppl. 2. - S.142.
13. Moghal N., Sternberg P.W. Multiple positive and negative regulators of signaling by the EGF-receptor // Curr. Opin.Cell Biol. - 1999. -N 11. - Р.190-196.
14. Molecular biology of lung cancer: clinical Implications / K.M. Fong, Y. Sekido, A.F. Gazdar, J.D. Minna. // Thorax. - 2003. - N 58. - Р.892-900.
15. Movsas B. Will Future Progress in Non-Small-Cell Lung Cancer Be Step by Step ... or by Leaps and Bounds? // J. Clin. Oncol. - 2005. - N 25. - P. 58595861.
16. Multiple molecular marker testing (p53, c-Ki-ras, c-erbB-2) improves estimation of prognosis in potentially curable resected non-small cell lung cancer / P.M. Schneider, H.W. Praeuer, O.Sroeltzing et al. // Br. J. Cancer . -2000. - N 83. - P. 473-479.
17. Prognostic factors in nonsmall cell lung cancer / J.Vansteenkiste, G. Buccheri, D. Carney et. al. // Eur. Resp. Rev. - 2002. - N 84. - P.156-171.
18. Rosell R. Toward Customized Trastuzumab in HER-2/new-Overexpressing Non-Small-Cell // Lung Cancers. - 2004. - N 22. - Р.1171-1173.
19. Sekido Y., Fong K.M., Minna J.D. Molecular genetics of lung cancer // Ann. Rev. Med. - 2003. - N 54. -Р. 73-87.
20. The normal erbB-2 product is an atypical receptor-like tyrosine kinase with constitutive activity in the absence of ligand / F. Lonardo, E. DiMarco, C.R. King et al. // New Biol. - 1990. - N 2. - Р.992-1003.
21. Zhou B.P., Li Y., Hung M.C. HER-2/Neu signaling and therapeutic approaches in breast cancer // Breast Dis. - 2002. - N 15. - Р.13-24.
