CC BY
7
УДК 616.06-618.11
MixaHoecbKuü О.А., Кочина М.Л., Харченко Ю.В., Федоренко Н.В. РЕЗУЛЬТАТИ ОЦ1НКИ МОЛЕКУЛЯРНО-Б1ОЛОГ1ЧНИХ МАРКЕР1В ПУХЛИНИ ЗАЛЕЖНО В1Д ВИДУ Л1КУВАННЯ ТА В1КУ ХВОРИХ НА ПОШИРЕНИЙ РАК Я6ЧНИК1В
ДУ «1нститут медичноТ радiологiT iM. С.П. Григор'ева НАМН УкраТни», м. Харш Черноморський нацiональний унiверситет iM. Петра Могили, м. МиколаТв
Мета досл'дження - порiвняльна оцнка рiвня експресй' молекулярно-бiологiчних MapKepie пухлини у хворих на рак яечниюв III-IV стад'й залежно в'д вку та виду комбнованого лкування. Iмуногiстохiмi-чне досл'дження з визначенням б'тюв p53, Bcl-2, Ki67 та VEGF було проведено 75 хворим на рак яечниюв III-IV (Т3а-сШМ0-1) стад 'й, як були розд'теш на двi групи в залежностi в'д типу лкування - неад'ювантна полiхiмiотерапiя та ад'ювантна полiхiмiотерапiя. В результатi проведеного дослi-дження показано, що вк хворих на поширений рак яечниюв впливае на р'тень експресй' mt p53 та на-явнсть експресй' Bcl-2 та VEGF в пухлин'1. Залежност'! рiвня експресй' Ki67 в'д вку хворих не виявле-но. Неад'ювантна полiхiмiотерапiя ефективно впливае на р'тень експресй' VEGF, особливо у хворих на рак яечниюв молодого вку. Високий р'тень експресй' mt р53 спостергався у 41-42% хворих обох вкових груп, якi отримували неад'ювантну полiхiмiотерапiю. У хворих, яюм лкування почато з опе-рацй, у в 'и(1 до 50 роюв у 67 % випадюв маркер апоптозу р53 був в'дсутнш, а пюля 50 роюв - був в'д-сутнш, або знаходився у межах 5 - 50 % у 71% хворих. Таким чином, тип лкування суттево не впливав на р'тень експресй' mt р53. Анал'з отриманих даних показав, що показник негстонного блка Ki-67 залежав в'д виду лкування. Це пдтверджуеться його в 'дсутн'ютю у 41% випадюв у хворих, якi отримували неад'ювантну полiхiмiотерапiю, та лише у 21% хворих, якi отримували ад'ювантну пол'к'ш'ютерап'ю.
Ключовi слова: рак яечниюв, молекулярно-бюлопчж маркери, неад'ювантна та ад'ювантна полiхiмiотерапiя. Робота виконана у рамках НДР «Комбноване лкування хворих на рак яечниюв III-IV стадИ' з урахуванням молекулярно-бiологiчних чинниюв ризику розвитку рецидивiв та метастазiв» (№ держ. реестрацп: 0115U003005) у ДУ «нститут медичноТ радiологii'!м. С.П. Гоигор'ева НАМН УкраТни».
Рак яечниюв (РЯ) займае 4-те мюце у струк-Typi онколопчних захворювань жшочо' репроду-ктивно' системи, поступаючись за частотою раку молочно' залози, ендометрш та шийки матки. При цьому найбтьша ктькють жшок, хворих на злоякюш пухлини статевих оргашв, помирають саме вщ РЯ (50 - 65 %). Летальнють на першо-му роц пюля встановлення дiагнозу РЯ складае 35 % [1 ;2].
За даними 1^жнародного агентства з вивчен-ня раку, щорiчно у свт рееструеться понад 192 тис. нових випадюв РЯ i бтьше 114 тис. жшок помирають вщ ^е' онколопчно' патологи, стан-дартний показник смертност становить вщповн дно 7,3 тис. на 100 тис. В Укра'ш захворюванють на РЯ складае 16,4 на 100 тис. населення, а смертнють - 9,8 на 100 тис. населення. Впро-довж першого року пюля встановлення дiагнозу РЯ в Укра'ш помирае майже 40 % таких хворих [1 ;2].
В тепершнш час провщним методом лкуван-ня РЯ залишаеться хiрургiчний, однак основы шляхи полтшення результат лкування дано'' патологи пов'язан з терапевтичним впливом на пухлину i оргашзм хворо'.
Важливу дiагностичну та прогностичну шфо-рмацш про бюлопчну поведшку пухлини (швид-кють ïï зростання, здатнють до швази' та метас-тазування, стшкють до хiмiопрепаратiв) дозво-ляють отримати молекулярно-бюлопчш маркери (МБМ), як визначаються у тканиш пухлини. Ниш найбтьш активно вивчаеться прогностичне зна-чення маркерiв апоптозу, анпогенезу, пролiфе-
раци та шших для безрецидивно'1 i загально'1 ви-живаностi хворих [3].
Ген р53 е одним i3 найбiльш вивчених пред-ставникiв групи генiв-супресорiв пухлинного росту, що дiстав символiчну назву «хранитель генома». Вш мiститься в короткому плечi 17 хро-мосоми (17q13) i кодуе фактор транскрипци, який забезпечуе продукцш i функцiонування бт-кiв, контролюючих клiтинне дiлення, репарацш ДНК i апоптоз. Порушення функци р5з призво-дить до втрати супресивних властивостей i сти-мулюе пухлинний процес [4;5]. Активнiсть р53 потрiбна для деяких форм апоптозу, його мутаци асоцiйованi з агресивнютю перебiгу захворю-вання i стшкютю пухлинних клiтин до хiмiо- або променево'1 терапи'.
Бiлки сiмейства Bcl (Bcl-2 i Bax) грають клю-чову роль в регуляци апоптозу. Вони шдукують або iнгiбують апоптоз. Встановлена зворотна залежнють мiж експреаею Bcl-2 та накопичен-ням в кл^инах р53. За вiдсутностi або рщкш експресй р53 знайдена часта експреая Bcl-2 в цих тканинах. Ниш одночасне тестування Bcl-2 i p53 устшно використовуеться як прогностичний маркер при РЯ [6]. При сшльному аналiзi експресй двох бтш з р5з показано, що найкращий прогноз при РЯ мають хворi з р53-, Bcl-2+, Bax+ i малою залишковою пухлиною.
Одним iз МБМ, що характеризуе бюлопчш властивостi злоякiсних утворень, е так звана nролiферативна активнють пухлини, про яку мо-жна судити шляхом визначення ступеня експресй негютонного бтка (Ki67). Його експреая при
РЯ виявлена в 98 % випадш.
Встановлена кореля^я мiж ктькютю штин, експресуючих Кi67 та ступеня злоякюносп пух-лини. Пацieнти, пухлини яких експресують Кi67 бiльш, шж в 20 % клiтин, мають високий ризик розвитку рецидиву захворювання [6].
Ендотелiальний фактор росту (VEGF) е голо-вним чинником, що шдукуе утворення нових су-дин в пухпиш шляхом стимуляцп дтення i м^-рацп ендотелiальних кл^ин довколишнiх судин. Експресiя VEGF в злоякюних пухлинах поедну-еться з посиленням и метастатичноТ активностi та вкороченням безрецидивной виживаностi.
Молекулярно-бiологiчнi маркери - р53, Вс1-2, Ki67 i VEGF вiдiграють важливу роль в розвитку хвороби, можуть впливати на результати лку-вання та виживаностк
Таким чином, досi не визначен найбiльш значимi МБМ для прогнозування переб^у хвороби та вибору iндивiдуалiзованоТ терапп РЯ, що визначае актуальнють проведеного дослщжен-ня.
Мета дослщження
Пор1вняльна оцшка р1вня експреси молекуля-
рно-бiологiчних MapKepiB пухлини у хворих на рак яечниш III-IV стадп залежно вiд BiKy та виду комбшованого лiкyвання.
Об'ект та методи дослщження
lMyH0ricT0xiMi4He дослiдження з визначенням бiлкiв p53, Bcl-2, Ki67 та VEGF було проведено 75 хворим на РЯ 111—IV (ТЗа-cNxMO-l). yci хворi були роздiленi на 2 групи за видом лкування. Першу групу становили 46 (61,3 %) па^енток, лн кування яких було розпочате з неад'ювантноТ полiхiмiотерапN (НПХТ) з подальшим хiрyргiчним лкуванням. Друга група складалася з 29 (38,7 %) хворих, яким на першому етапi було ви-конано оперативне лкування з подальшим про-веденням ад'ювантноТ полiхiмiотерапil (АПХТ).
Вк хворих на РЯ коливався в дiапазонi вiд 23 до 77 рош. Хворих молодше 30 рош було 4 (5,3 %), старше 70 рош - 3 (4 %) (рис. 1).
Хворих з Ill стадiею РЯ було 54 (72±5,2)%. Пацiенток з IV стадiею захворювання - 21 (28±5,2)%. Бтьшють хворих з Ill (Т3а-сNхM0) i з IV
(Т3а-сNхM1) стадiею РЯ були у вiцi 50 - 60
poKiB.
5,3%
10,7%
22,7%
,18,7%
ш г : доЗО
Шш,
а 31-40
ШЬШ-
■ ■ , Ш41-50
Ш 51-60
61-70
ss >70
38,7%
Рис. 1. Розподл хворих на РЯ III-IV стадП' залежно eid вку.
Критерп прогнозу бюлопчноТ агресивност но-воутворень вивчалися за допомогою маркера пролiферативноТ активностi Ki67 (Mib-1) i марке-рiв апоптозу Bcl-2 (124) i р53 з використанням первинних моноклональних антитт (МКАТ), Ready-to-Use.
Оцiнкy неоанпогенезу пухлинноТ строми проводили при використанн фактору росту ендоте-лш судин (VEGF).
Демаскуюча термiчна обробка була виконана по методу кип'ятшня зрiзiв в цитратному бyферi (рН 6,0). Для вiзyалiзацiТ первинних антитт за-стосовувалася система детекцiТ UltraVision Quanto Detection Systems HRP Polymer (Thermo scientific). Як хромоген використовувався DAB (фамшобензидин).
Пщрахунок резyльтатiв здшснювали за допомогою окулярноТ атки Автандилова Г. Г. (2002
р.) у 10 довтьно вибраних полях зору при збн льшеннi х400. Оцiнку iMyH0riCT0xiMi4H0'i мiтки проводили за двома параметрами: ступень роз-повсюдження та iнтенсивнiсть забарвлення. Ступень розповсюдження мiтки враховувалася за процентним змютом забарвлено''' цитоплазми клiтин вiд загального числа кл^ин у полi зору (Ki67 (Mib-1) i р53). Для оцшки ступеня вираже-ностi (штенсивностГ) забарвлення використали напiвкiлькiсну шкалу: + - слабка, ++ - помiрна, +++ - виражена цитоплазматична (для Cytokeratin PAN, Cytokeratin HMW вЕ34, VEGF, bcl-2 (124)) або мембранна (для Cytokeratin PAN i Cytokeratin HMW вЕ34) реак^я.
Обробка результат дослiдження проведена з використанням дескриптивно' статистики та непараметричних критерпв.
Результати дослщження та 1х обговорення
Результати визначення рiвня експреси mt р53 в залежносп вiд вiку хворих наведено в табл. 1. На пiдставi аналiзу даних можна вiдмiтити, що висок значення експреси mt р53 у хворих на РЯ вком до 50 рокiв зустрiчаються достовiрно час-тiше, нiж середнi. Частота трапляння вщсутносп експреси mt р53 (9 хворих) i и наявносп (16 хво-
Розподiл хворих на РЯ рiзного вiку залежно вщ рiвня експреси Ki67 наведено в табл. 2.
В проведеному дослщженш було встановле-но, що у хворих на РЯ першо''' групи, яким про-водилася НПХТ, висока експреая mt р53 спо-стер^алася у 41,3% випадкiв, вiдсутнiсть експреси траплялася рiдше (32,6%). У хворих друго''' групи, яким ПХТ проводилася шсля хiрургiчного втручання, навпаки вщсутнють експреси mt р53 була виявлена в 44,8 % випадюв, а висока екс-
рих) в цш групi достовiрно розрiзняeться (X2 = 3,9; р < 0,05). У бiльш старшiй вiковiй груш уа рiвнi експреси представленi практично в рiв-ному вiдсотку випадюв. Але вiдсутнiсть експреси mt р53 (17 хворих) i '"Г наявнють (31 хвора) в групi хворих старше 50 роюв достовiрно розрiзняeться (X2 = 8,2; р < 0,05).
Таблиця 1
Розподл хворих на РЯ залежно вiд рiвня експресП' тр 53 в пухлинi
преая - в 27,6 % (рис. 2).
На пiдставi аналiзу наведених в табл. 2 даних можна вщм^ити, що достовiрно часпше (X2 = 9,7; р<0,05) в груш хворих вком до 50 рокв в пухпиш наявна експреая №67 (18 хворих), нiж вщсутня (7 хворих). Анaлогiчний розподiл юнуе i в групi хворих старше 50 роюв. Достовiрно (X2 = 10,7; р<0,05 ) чaстiше у цш групi трапля-ються хворi з експресiею Ki67 в пухлиш (32 хворих), нiж без не' (16 хворих).
Рiвень експреси Вш хворих РЯ III - IV стадп
р53, % до 50 роюв (п=25) пiспя 50 рокiв (п=48)
0 9 (36±9,6) 17 (35±6,9)
5 - 50 5 (20±8,0) 16 (3 ±6,8)
51 - 100 11 (44±9,9)1 К2=5,9 15(32±6,7)
Примтка:1 - вiдмiнностi в частотi трапляння значень mt р53 (5 - 50 %) i (51 - 100 %) достовiрнi за критерieм х2 (р < 0,05); п - кльксть хворих в вiковiй групi.
41,3%
НПХТ+операц1я
Операц1я+ПХТ
Рис. 2. Розподл хворих першоГ та другою групи в залежной вiд р'вня експресП' mt р53 в пухлинi.
Таблиця 2
Розподл хворих на РЯ залежно вiд рiвня експресП' К67 в пухлинi
Рiвень експреси Ki67, % Вш хворих на РЯ Ш-М стади, роки
до 50 (п=25) шсля 50 (п=48)
0 7 (28±9,0) 16 (33±6,8)
1-40 11 (44±9,9) 20 (42±7,1)
41-100 7 (28±9,0) 12 (25±6,3)
Примiтка: п - шькють хворих в вiковiй грут.
В обох вкових групах достовiрно частше трапляеться показник Ю67 вщмшний вiд нуля (наявнiсть експреси). Розподт хворих в обох вн кових групах в залежносп вiд наявнос-тi/вiдсутностi або вiдповiдного рiвня експреси Ki67 статистично не розрiзняються, що вказуе на вщсутнють залежноси р1вня експреси К167 вщ в1-
ку хворих.
У хворих першоТ групи вiдсутнiсть експреси Ki67 спостерiгалася в 2 рази часпше (41,3% ви-падш), в порiвняннi з другою групою хворих (20,7% випадкiв), що свщчить про пригнiчення експресiТ Ki67 на фон проведення НПХТ (рис. _31:_
• к
нгипхищицн
К 6740-100% («674-40%
<¡67-
Операцмн ПХТ
Рис. 3. Розподл хворих першоУ та другою групи в залежност1 вЮ р'вня експресП' К67.
Таблиця 3
Розподл хворих на РЯ залежно в1д наявност1 експресП' Вс1-2 в пухлиш
Наявнють експреси Вс1-2 Вк хворих на РЯ Ш-М стадп, роки
до 50 (п=25) шсля 50 (п=48)
Негативний 9 (36±9,6)1 Х2=3,9 28 (58±7,1)
Позитивний 16 (64±9,6) 20 (42±7,1)
Примтка:1 - в1дм1нност1 в частот/' трапляння в1дсутност1 експресП' Вс1-2 /' УУ наявност1 в груп хворих до 50 рок!в достов1рн1 за критер1ем х2 (р < 0,05); п - кльксть хворих в вжов1й грут.
Рис. 4. Розподл хворих на РЯ першоУ та другоУ групи в залежност1 в1д наявност1 експреси Вс1-2.
Таблиця 4
Розподл хворих на РЯ в залежност/' в1д наявност1 експресУ VEGF
Наявнють експресп VEGF Вш хворих на РЯ Ш-М стадп, роки
до 50 (п=21) пiсля 50 (п=46)
Негативний 8 (38±10,6) 28 (61±7,2)
Позитивний 13 (62±10,6) 18 (39±7,2) 1 Х2=4,4
Примтка: - в/дм/нност/ в частот/' трапляння вдсутност/' експресП' VEGF /' УУ наявност1 в груп хворих старше 50 рокв дос-тов1рн1 за критер1ем х2 (р < 0,05); п - шькють хворих в вжов1й грут.
Розподт хворих на РЯ Ш-М в залежносп вщ вку та наявност експресiТ Вс1-2 наведено в табл. 3.
Вивчення наявност експресiТ Вс1-2 в залеж-ностi вiд вку хворих показало, що групi до 50 ро-кiв достовiрно частше наявна експресiя Вс1-2, чим вщсутня. У групi хворих вiком старше 50 ро-кiв достовiрних вщмшностей в частотi трапляння хворих з наявностю експресiТ Вс1-2 або ТТ вщсут-нiстю немае. Вiковi групи по частой трапляння позитивних та негативних значень Вс1-2 статис-тично не в^зняються.
У перший грут па^ен^в, якi отримували НПХТ, часпше спостер1галася експреая Вс1-2
нiж в другш групi (60,7 % i 39,3 % вiдповiдно) (рис. 4).
Результати вивчення наявностi експресiТ VEGF в залежностi вiд вiку хворих наведено в табл. 4. На пiдставi наведених в табл. 4 даних можна вщм^ити, що розподт хворих в перший та другш вкових групах в залежност вщ наявно-стi експресiТ VEGF рiзний. В перший вiковiй групi часпше трапляеться експресiя VEGF, а в другш - ТТ вщсутнють, хоча достовiрних вiдмiнностей мiж вiковими групами за цим показником не ви-явлено, що може бути пов'язане з невеликими об'емами дослщжуваних груп.
УЕЗР+
УЕОР-
НПХТ+операц1я
операцш+ПХТ
Рис. 5. Розподт хворих на РЯ першоУ та другоУ групи в залежност'1 в1д наявност1 експресП VEGF.
Рис. 6. Розподл хворих на РЯ III-IV стад!У р1зних вкових груп в залежност1 в1д р'вня експресП МБМ.
На рис. 5 наведено розподт хворих першо'' та друго'' групи в залежност вщ нaявностi в пух-линi фактору росту ендотелш судин VEGF.
Як видно з рис. 5, у хворих першо'' групи вщ-сутня експресiя VEGF в пухпинi у 61,4% випад-кiв, а у хворих друго'' групи тiльки у 46,2% випад-кiв, що може вказувати на вплив НПХТ на ендо-телiaльний фактор росту.
На рис. 6 наведено розподт хворих на РЯ Ш-М стадп рiзних вкових груп в зaлежностi вiд рiвня експресп МБМ.
У пaцiенток до 50 рокв виявлена висока екс-пресiя VEGF та Вс1-2 у 54,5% та 62,5% випадкв вщповщно в порiвняннi з хворими бтьш старшого вiку, у яких в бтьшш кiлькостi спостережень вщсутш фактор росту ендотелiю судин та експресп Вс1-2 бiлкa (62,5% та 60% випадкв вщповщно). Експресiя mt р53 була високою в групi хворих старше 50 рокв у 39,2% випaдкiв. У пацн енток молодшого вiку, навпаки, маркер апоптозу був вщсутнш 45,8% хворих. Показники пролiфе-
Розподл хворих на РЯ в
ративно'' активност майже не вiдрiзнялися i були у межах 4 - 40% в обох вкових групах у 45,8% та 41,2% хворих вщповщно.
В табл. 5 наведено розподт хворих на РЯ III-IV стадп дослщжуваних вкових груп в залежнос-т вщ рiвня експресп МБМ з урахуванням виду лкування. Анaлiз даних дослщження показав, що у хворих як до 50 рокв, так i пiсля першо'' групи (з НПХТ), а також у па^енток старшого вн ку друго'' групи (без НПХТ) вiдсутня експресiя фактору росту ендотелш судин у 54%, 64% та 60% випадкв вiдповiдно. У хворих молодшого вку без НПХТ навпаки, часпше мае мiсце висока експреая VEGF (64 % випадкв).
У пaцiенток до 50 рокв першо'' групи чaстiше спостер^аеться високий рiвень експресп Вс1-2 (75% випадкв). В обох групах хворих старше 50 рокв навпаки, часпше спостерiгaвся негативний маркер апоптозу (у 56% та 69% випадкв вщповщно).
Таблиця 5
залежност'1 в'д вку, виду лкування та р'вня експресп МБМ, (%)
МБМ Вид лкування
НПХТ + опера^я Операц я + АПХТ
до 50 роюв Бiпьше 50 роюв до 50 роюв Бтьше 50 рокiв
VEGF + 5 (46±14,5) 12 (36±8,4) 7 (64±14,5) 6 (40±12,6)
- 6 (54±14,5) 21 (64±8,4) 4 (36±14,5) 9 (60±12,6)
Вс12 + 9 (75±13) 15 (44±8,6) 6 (50±14,4) 5 (31±11,6)
- 3 (25±13) 19 (56±8,6) 6 (50±14,4) 11 (69±11,6)
Р53,% 0 3 (25±13) 12 (35±8,2) 8 (67±13,6) 5 (29±11,3)
5-50 4 (33±14) 8 (24±7,3) 1 (8±7,0) 7 (42±12,3)
51-100 5 (42±14) 14 (41±8,4) 3 (25±12,5) 5(29±11,3)
Ю67,% 0 5 (42±14) 14 (41±8,4) 3 (25±12,5) 3 (17±9,4)
4-40 5 (42±14) 9 (27±7,6) 6 (50±14,4) 11 (66±11,8)
41-100 2 (16±11) 11 (32±8,0) 3 (25±12,5) 3 (17±9,4)
Високий рiвень експресп mt р53 спостер^ав-ся в обох вкових групах хворих, яким проводи-лася НПХТ, в 42% та 41% випадкв вщповщно. У хворих друго'' групи у вiцi до 50 рокiв у 67 % ви-пaдкiв маркер апоптозу р53 був вiдсутнiй, а пюля 50 рокiв - знаходився у межах 5 - 50 %.
Анaлiз отриманих даних показав, що показ-ник негiстонного бтка Кi-67 залежав вiд виду лн кування. Це пiдтверджуеться його вщсутнютю у 41% випaдкiв у хворих першо'' групи. Вiдсутнiстю або низькою пролiферaтивною aктивнiстю Кi-67 (у межах 4-40%), що спостер^алося у 84% пацн енток молодшого вiку.
У хворих друго'' групи (без проведення НПХТ) в обох вкових групах спостер^алася помiрнa експресiя (4 - 40%) №67 у 50% та 65% випадках вщповщно. Повна вщсутнють пролiферaтивно'' aктивностi пухлини у цш групi виявлена лише у 21% хворих.
Висновки
1. Порiвняльний aнaлiз одержаних результа-тiв показав, що вiк хворих на поширений РЯ впливае на рiвень експресп mt р53 та наявнють експресп Вс1-2 та VEGF в пухпинi. Зaлежностi рь вня експресп №67 вщ вiку хворих не виявлено.
2. У хворих на поширений РЯ обох вкових
груп, як отримували НПХТ, у 54-64% випадкв вщсутня експресiя фактору росту ендотелш судин (VEGF). У хворих старшо'' групи, яким лку-вання було розпочато з операцп, у 60% випaдкiв також вщсутня експреая VEGF. У хворих молодшого вку, яким лкування було розпочато з операцп, висока експреая VEGF спостерiгaлaся у 64 % випадкв. Отримaнi дaнi вказують на ефе-ктивнiсть НПХТ, особливо у хворих на РЯ молодого вку.
3. У 75% па^енток до 50 рокв першо' групи спостер^ався високий рiвень експресп Вс1-2, а у пaцiенток друго'' групи негативний та позитивний маркер спостер^алися в рiвному вiдсотку випад-кiв. В обох групах хворих старше 50 рокв навпаки, часпше спостерiгaвся негативний маркер апоптозу (у 56% та 69% випадкв вщповщно).
4. Високий рiвень експресп mt р53 спостерн гався у 41-42% хворих обох вкових груп першо' групи. У хворих друго' групи у вiцi до 50 рокв у 67 % випадкв маркер апоптозу р53 був вщсутнш, а пюля 50 рокв - був вщсутнш, або знаходився у межах 5 - 50 % у 71 % хворих.
5. Анaлiз отриманих даних показав, що пока-зник негютонного бтка Ю-67 залежав вщ виду лкування. Це пщтверджуеться його вщсутнютю у 41% випадкв у хворих старше 50 рокв першо'
групи та вщсутнютю або низькою пролiфератив-ною активнiстю (у межах 4-40%) у па^енток мо-лодшого вiку у 84% випадш. У хворих другоТ групи (без проведення НПХТ) в обох вкових групах спостерiгалася помiрна експресiя (4 -40%) №67 у 50% та 65% випадках вщповщно. Повна вiдсутнiсть пролiферативноТ активност пухлини у цiй групi виявлена лише у 21% хворих.
Перспективами подальших дослщжень
Визначення iнформативностi МБМ пухлини для прогнозування безрецидивноТ виживаност хворих на РЯ та термов виникнення рецидивiв.
Лiтература
1. Барышников А. Ю. Програмируемая клеточная смерть (апоп-тоз) / А. Ю. Барышников, Ю. В. Шишкин // Рос. онкол. журн. -1996. - № 1. - С. 58-61.
2. Давыдов М. И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г. / М. И. Давыдов, Е. М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2007. -Т. 18, № 2. - С.10-101.
3. Копнин Б. П. Опухолевые супрессоры и мутаторные гены / Б. П. Копнин ; под ред. Д. Г. Заридзе // Канцерогенез. - М. : Научный мир, 2000. - С. 75-91.
4. Рак в УкраТш, 2015-2016. Захворюванють, смертнють, показ-ники дiяльностi онколопчноТ служби / Уклад.: З. П. Федоренко, Л. О. Гулак, Ю. Й. Михайлович та ш. // Бюл. нац. канцер-реестру УкраТни. - К., 2016. - № 18. - 123 с.
5. Шишкин Ю. В. Экспрессия р53, Bcl-2 и Bax при раке яичника III - IV стадии / Ю. В. Шишкин, Ж. Н. Дбар, Е. В. Степанова [и др.] // Онкология: Прил. к журн. «Эксперим. онкология». -2003. - Т. 5, № 2. - С. 135-136.
6. Fujimoto J. Clinical implications of expression of vascular endothelial growth factor in metastatic lesions cancers / J. Fujimoto, H. Sakaguchi, I. Aoki [et al.] // Br. J. Cancеr. - 2001. -Vol. 85, № 3. - P. 313-316.
7. Garzetti G. Vascular Endothelial Growth Factor Expression as a Prognostic ludex in Serous Ovarian Cystoadenocarcinomas: Relationship with MIB 1 lmmunostai hing / G. Garzetti, A. Ciavattini, G. Lucarnini // Gynecol. Oncol. - 1999. - Vd. 73, № 3. - P. 396-401.
8. Levine A. J. Thep53 tumor suppressor gene / A. J. Levine, J. Momandand, C. A. Finley // Nature. - 1991. - Vol. 351. - P. 453-456.
9. Geisler J. р53 in epithelial ovarian carcinoma: their value as prognostic indicator at median follow-up of 60 months / J. Geisler, H.Geisler, G. Miller [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2000. -Vol. 77, № 2. - P. 278-282.
Реферат
РЕЗУЛЬТАТЫ ОЦЕНКИ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ОПУХОЛИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА ЛЕЧЕНИЯ И ВОЗРАСТА БОЛЬНЫХ С РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЯИЧНИКОВ Михановский А.А., Кочина М.Л, Харченко Ю.В., Федоренко Н.В.
Ключевые слова: рак яичников, молекулярно-биологические маркеры, неадъювантная и адъювантная полихимиотерапия.
Цель исследования - сравнительная оценка уровня экспрессии молекулярно-биологических маркеров опухоли у больных раком яичников III-IV стадии в зависимости от возраста и вида комбинированного лечения. Иммуногистохимическое исследование опухоли с определением белков p53, Bcl-2, Ki67 и VEGF было проведено 75 больным раком яичников III-IV (Т3а-с^М0-1) стадии. Больные были разделены на две группы в зависимости от вида лечения - неадъювантная полихимиотерапия и адъювантная полихимиотерапия (АПХТ). В результате проведенного исследования показано, что возраст больных распространенным раком яичников влияет на уровень экспрессии mt p53 и наличие экспрессии Bcl-2 и VEGF в опухоли. Зависимость уровня экспрессии Ki67 от возраста не выявлена. Неадъювантная полихимиотерапия эффективно влияет на уровень экспрессии VEGF, особенно у больных молодого возраста. Высокий уровень экспрессии mt р53 наблюдался у 41-42% больных обеих возрастных групп (до 50 лет и старше 50 лет), которые получали неадъювантную полихимиотерапию. У больных в возрасте до 50 лет, которым проводили АПХТ, в 67% случаев маркер апоптоза р53 отсутствовал, а у 71% больных старше 50 лет - отсутствовал или находился в пределах 5-50%. Таким образом, не установлено существенного влияния вида лечения на уровень экспрессии mt р53. Анализ полученных результатов показал, что показатель негистонного белка Ю-67 зависел от вида лечения. Это подтверждается его отсутствием у 41% больных, которые получали неадъювантную полихимиотерапию, и только у 21% больных, которые получали АПХТ.
Summary
RESULTS OBTAINED BY EVALUATING MOLECULAR BIOLOGIC TUMOUR MARKERS DEPENDING ON THE TYPE OF TREATMENT AND AGE OF PATIENTS WITH DISSEMINATED OVARIAN CANCER Mikhanovskii O. A., Kochina M. L., Kharchenko Y. V., Fedorenko N. V. Key words: ovarian cancer, molecular biologic markers, polychemotherapy.
Molecular biological markers (MBMs) detected in tumour tissue can provide important diagnostic and predictive information about the biological behaviour of the tumour (its rate of growth, the ability to invade and metastasize, and resistance to chemotherapy). The prognostic value of markers for apoptosis, angio-genesis, proliferation and other for non-recurring and overall survival of patients is studied most actively nowadays. The purpose of the study is to compare the level of expression of molecular biologic tumour markers in patients with III-IV stage ovarian cancer, depending on the type of combined treatment and the age of patients. 75 patients with III-IV ovarian cancer (T3a-cNхM0-1) were examined. We conducted immu-nohistochemical studies with the determination of proteins p53, Bcl-2, Ki67 and VEGF. All patients were divided into 2 groups according to the type of treatment. The first group was 46 patients (61.3%) who had started treatment with non-adjuvant polychemotherapy (NPCT) with subsequent surgical treatment. The second group consisted of 29 patients (38.7%), who at the first stage got operative treatment followed by adjuvant polychemotherapy (APCT). As a result of the study, it was shown that the age of patients with a common ovarian cancer affects the level of expression of mt p53 and the presence of Bcl-2 and VEGF expression in the tumour. The dependence of the Ki67 expression level on the age of the patients was not detected. In patients with pre-existing pulmonary adenocarcinoma of both age groups receiving NPHC and in
elderly patients who underwent operations, 54-64% of the cases did not have VEGF expression. In younger patients who were first operated, in 64% of cases there was a high expression of VEGF observed. The obtained data indicate the effectiveness of NPCT, especially in patients of young age. A high level of Bcl-2 expression was observed in 75% of patients treated with NPHT up to 50 years old, and in patients who did not have a NPHT, the positive and negative markers were observed in equal percentage of cases. In the groups of patients older 50 with different types of treatment, the negative marker of apoptosis occurred in 56% and 69% respectively. A high expression level of mt p53 was observed in 41-42% of patients in both age groups receiving NPHT. In patients treated for treatment, at the age of 50 years, in 67% of cases, the marker of apoptosis was absent, and after 50 years it was absent or was found in the range of 5 - 50% in 71% of patients. Thus, the type of treatment did not significantly affect the level of expression of mt p53. Data analysis showed that the non-histone protein KI-67 depended on the type of treatment. This is confirmed by its absence in 41% of cases in patients older 50 and in the absence or low proliferative activity (in the range of 440%) in 84% of younger patients receiving NPCT. In the 50-65% of patients in both age groups, which did not have NPCT, moderate expression (4-40%) of Ki67 was observed. The complete absence of tumour proliferative activity in this group was found only in 21% of patients.
УДК 611.84: 616 - 073.432.19 - 053.67 М'рошниченко О. О.
МОРФОМЕТРИЧНА ОЦ1НКА АНАТОМ1ЧНИХ ПРОПОРЦ1Й ОЧНИХ ЯБЛУК ЛЮДИНИ ЗА ДАНИМИ УЛЬТРАЗВУКОВО1 ОРГАНОМЕТРИ
Харшський нацюнальний медичний ушверситет МОЗ Украши
У досл'дженш зад1'ян1' 107 ос/б молодого в/ку (32 чоло&чоТ та 75 жночоТ стат), розподлених на dei групи: перша - 57 ос/б з нормальними показниками зору, друга - 50 ос/б з функцональними розлада-ми (порушеннями рефракцн). Виконаний за результатами органометричного вивчення ока морфо-метричний аналiз дозволив отримати дефнтивн показники та виявив в'дсутн'ють значущих в'д-мiнностей мж групами порiвняння (здоровi та особи з функцональними розладами зору) за наступ-ними морфометричними параметрами: iндексом передньоУ камери ока (1ПК; коливався у межах в'д 14,0±0,2 од. до 14,7±0,4 од.), м/'жз/'ничною дистанц/ею (МЗД; коливалася у межах в'д 61,1±0,7 мм до 62,9±0,6 мм), рад'усом кривизни рогiвки (РКР; коливався у межах в'д 7,7±0,1 мм до 7,9±0,1 мм) та товщиною кришталика (ТК; коливалась у межах в 'д 3,7±0,1 мм до 3,7±0,1 мм). Досл'джено закономi-рносmi в/кових (17-20 р.) зм/'н та вар'ативн'ють значущих органометричних показник'т серед здоро-вих ос/б i з'ясовано, що найбльш значущими стосовно формування функцональних розлад'т зору е змни таких морфометричних параметр/в ока, як ПЗВ та ГпК.
Ключов1 слова: анатом1я, очне яблуко, морфометр1я, органометр1я.
Робота виконана зв/дно тематичного плану наукових дослiджень кафедри анатомП' людини ХНМУ «Морфолог/чнi особливо-т орган/в i систем тла людини на етапах онтогенезу», № держреестрацП' №0114U004149.
Вступ
Вивчення морфофункцюнально'' оргашзаци зорового aнaлiзaторa, зокрема, елемен^в його перифершного вщдту - очних яблук - здавна притягуе увагу численних дослщникв [3;8]. ^пульсу багатоплановим дослщженням ока, приро-дно, надае кл^чна офтальмолопя, осктьки па-толопя органа зору серед соматичних хвороб продовжуе займати одне з чтьних мюць. Особливо' ваги набувають аномалп aнaтомiчно-оптично' системи (рефракцшного апарату) ока в популяцп людей молодого вку. Офщшна статистика свщчить, що, наприклад, мюшею страждае кожен третш мешканець планети, питома вага и в рiзних вкових групах складае 20-25 %, а у шальному вiцi сягае 32 % [1;14;19]. Аномалп ре-фракцп ютотно попршують якють життя сучас-них людей, а перенасичення осв^ньо-шформацшного простору, в свою чергу, шдукуе прогресування таких порушень [16;17]. Вони ви-вчаються рiзномaнiтними клшко-
шструментальними методами, що дае змогу встановити морфолопчы особливост очних яблук та 'х окремих анатомо-оптичних компонент у нормi та при розладах рефракцп [6;13;15]. Наприклад, при мюпп мають мюце нaдмiрнa опук-лють ропвки (кришталика) або збтьшення пе-редньо-заднього розмiру очного яблука, вщповн дно до чого розрiзняють форми короткозоростк Встановлено, що при збтьшенн передньо-задньо' ос (ПЗВ) очного яблука (в нормi вона складае близько 24 мм) на 1 мм виникае мюшя в - 3 дптр, на 2 мм -у - 6 дптр, на 3 мм - у - 9 дптр. Коли ПЗВ досягае 32 мм подальше попр-шення зору вщбуваеться з кожним м^метром на - 20 дптр. Нaдмiрне розтягнення очного яблука (переважно за рахунок його заднього сегмента) супроводжуеться морфолопчними змша-ми на дн ока, як можуть призвести до важких ускладнень. Як свщчить низка дослщжень вп"чи-зняних та зaрубiжних aвторiв, шдуктором прогресування мюпп та розвитку ускладнень е по-рушення бюмехаычних (опорних) властивостей
