CC BY
15
УДК 618.1-006:577.15
Красносельський М.В., Сух'ш В.С., Гертман В.З., &монова-Пушкар Л.1. МОЖЛИВОСТ1 Д1АГНОСТИЧНОГО ТА ПРОГНОСТИЧНОГО ВИКОРИСТАННЯ МАТРИКСНИХ МЕТАЛ ОПРОТЕ1НАЗ В ОНКОГ1НЕКОЛОГ11
ДУ «1нститут медичноТ радiологiT iM. С.П. Григор'ева НАМН Украши», м. XapKiB
Представленi результати власних досл'джень i огляд даних лтератури про роль матриксних ме-талопроте'Уназ (ММП) та Ух тканинних ¡нг1б1тор1в (Т1МП) в процесах канцерогенезу. Основну увагу придлено змнам експреси ММП та Т1МП у хворих ¡з злояксними захворюваннями жночоТ статево'У сфери - на рак яечник'т, шийки та тла матки. Розглядаються можливостi Ух використання в онко-г1некологи як бюмаркер/'в для д'агностики та прогнозування перебгу злояюсних захворювань. У власних досл'дженнях показан! змни експреси ключових показниюв ММП-2, ММП-7 i Т1МП-1 в сиро-ватц кровi, а ММП-9 в пухпин1, у хворих з рецидивом саркоми матки в пор!внянн1' ¡з хворими в стада рем1с1У Зроблено висновок про перспективнсть подальшого досл'дження матриксних металопро-те'Уназ та Ух ¡нг1б1тор1в при злояюсних пухлинах матки для монторингу, оц1нки ефективност1 про-типухлинно'У терапи та прогнозу перебгу захворювання.
Ключовi слова: матриксн металлопротеТнази, тканинн шпбп'ори матриксних металопротеТназ, пухлини яечниив, пухлини матки, дiагностика, прогноз.
Дана робота е фрагментом НДР ДУ «1МР НАМН УкраГни» «Визначення рол1 молекулярно-бюлог1чних маркер1е в оц/нц/ агре-сивностi саркоми матки», № держ. реестрацп 0117U001047.
В даний час не викликае сумнiвiв той факт, що прогноз бшьшосп злоякюних новоутворень, в тому чи^ жшочих статевих оргашв, базуеться на раннш дiагностицi, своечасному початку лку-вання i оцшц ймовiрностi метастазування i ре-цидивування.
В останн роки велика увага придтяеться ви-вченню молекулярно-бюлопчних маркерiв (МБМ), що характеризують основы фази житте-дiяльностi рiзних злоякюних новоутворень.
Основна мета дослщжень молекулярно-бюлопчних маркерiв - аналiз можливосл Тх використання для оцшки шдивщуального процесу розвитку злоякюних новоутворень, дiагностики хвороби на ТТ раннiх термшах, прогнозу перебiгу онкопроцесу, ймовiрностi рецидивування i метастазування, оцiнки чутливосл пухлини до хiмiо-препаратiв i ефективностi протипухлинного лiку-вання.
Вiдомо, що фундаментальною властивютю злоякiсноТ пухлини е ТТ здатнють до iнвазiТ i метастазування, що е одыею з головних причин смертi у хворих на злоякюш новоутворення [1]. У зв'язку з цим, тривае пошук нових МБМ, що до-зволяють адекватно оцiнювати iнвазивний i ме-тастатичний потенцiал первинноТ пухлини [2], який залежить вщ Тх здатност розщеплювати компоненти позаклiтинного матриксу - базальну мембрану, мiжклiтинну строму, стшки кровонос-них i лiмфатичних судин, а також будь-якi компоненти, що мютять структурнi бтки (колаген, еластин, ламiнiни тощо) [3;4]. Основну роль в процесi розщеплення структурних бтш екстра-клiтинного матриксу виконують протеолiтичнi ферменти з групи матриксних металопротеТназ (ММП), якi мiстяться як в пухлинних, так i в стромальних клiтинах [5].
Встановлено, що ММП не ттьки руйнують бн лки ПКМ i базальноТ мембрани, а й стимулюють мiграцiю пухлинних клiтин, вiдiграють значну
роль у виживанн пухлинних клiтин, беруть участь у регуляци неоангiогенезу, забезпечуючи цим додатковi шляхи евакуацiТ кттин первинноТ пухлини, беруть участь у пригшчены протипухлинного iмунiтету [6;7].
На пiдставi первинноТ структури ММП, субстратно'! специфiчностi та кштинноТ локалiзацiТ Тх подiляють на 3 групи, що включають 6 пщродин [8]:
а) ММП секреторного типу (класичш, вiльнi, розчиннi):
1) колагенази (ММП-1, ММП-8, ММП-13, ММП-18);
2) желатинази (ММП-2, ММП-9);
3) матрилiзини (ММП-7, ММП-26);
б) ММП, пов'язанi з клiтинними мембранами (мембранний тип ММП-14, -15, -16, 17, -24, -25);
в) ММП некласифковаш (ММП-11, -12, -19, -20).
Молекули ММП секретуються клiтинами в неактивному виглядi проферментiв i активуються iншими протеТназами i другими агентами. Акти-вацiя проферменту вщбуваеться поза клiтиною або на ТТ поверхнк Активнiсть ферментiв залежить як вщ рiвня експресiТ Тх геыв, так i вiд при-сутностi активаторiв та iнгiбiторiв. ММП вщно-сять до «шдукованих» фермен^в, процес транс-крипцiТ яких контролюеться цитокшами, росто-вими факторами, гормонами i нейропептидами, факторами фiзичного i оксидантного стресу [8].
Активнiсть ММП у фiзiологiчних умовах регу-люеться специфiчними тканинними iнгiбiторами (Т1МП), як пригнiчують активнiсть ММП, утво-рюючи з ними комплекси в стввщношенш 1:1 [8].
В даний час вивчен 4 бтка, що входять в а-мейство Т1МП - Т1МП-1, -2, -3, -4, як розрiзня-ються за локалiзацiею. Т1МП-1, -2 i -4 секретуються в розчиннш формi i локалiзуються в поза-клiтинному просторi, а Т1МП-3 пов'язаний з ком-
понентами поза^тинного матриксу. Встановле-но i деякi вiдмiнностi мiж Т1МП у специфiчностi 'х зв'язування з ММП: вважаеться, що Т1МП-1 при-гнiчуe в основному ММП-9, Т1МП-2 - ММП-2, а Т1МП-3 шпбуе обидва цi ферменти. У бтьшосп дослiджень було показано, що будь-який Т1МП може iнгiбувати практично будь-яку ММП, але з рiзною швидкютю в рiзних тканинах [8;9;10].
ММП в^грають центральну роль в обм^ бь лкiв сполучно''' тканини. Вони беруть участь у ба-гатьох фiзiологiчних i патологiчних процесах, таких, як ангюгенез, старiння, запалення та ш. ММП регулюють проникнють судинно' стiнки, беруть участь в загоенн ран [9; 10].
В онкологи роль ММП вперше показана на початку 80-х рош в робот R. Liotta i спiвавт. У процеа вивчення швази i метастазування мела-номи шкiри було встановлено, що в цих процесах важливу роль в^грае протеолiз колагену IV, обумовлений актива^ею желатиназ А i В (ММП-2 i ММП-9) [11].
Надалi було виявлено пщвищення активностi ММП при прогресуванн раку грудно' залози, шлунка, легень та шших злоякiсних захворюван-нях [12;13;14]. Встановлено, що багато пухлин мають локально збiльшенi рiвнi ММП, i це дае пiдставу вважати, що ц пухлини мають пщви-щену iнвазивнiсть. При цьому показано, що ММП активно секретуються як пухлинними, так i стромальними кттинами [15;16].
У деяких роботах було показано, що пщви-щений рiвень ММП в пухлинах i бюлопчних рн динах органiзму сполучаеться зi зниженою екс-пресiею Т1МП [17;18]. В iнших роботах було встановлено паралельне збтьшення експреси ММП i Т1МП [19]. Очевидно, головну патолопчну роль на цш стади канцерогенезу вiдiграе не величина експреси ферментiв i 'х iнгiбiторiв, а по-рушення 1'х балансу. Вiдповiдно до сформовано' концепци, порушення балансу мiж Т1МП/ММП у бк активаци ММП пiдсилюе злоякюне зростання.
Найбiльша кiлькiсть дослiджень в онкогшеко-логи, присвячених вивченню стану проте'назно-iнгiбiторного комплексу i можливому викорис-танню його як МБМ, проводилася при раку яеч-ниш.
В експериментальних дослiдженнях на клн тинних лiнiях гiнекологiчних ракiв показана екс-пресiя ряду ММП, в тому чи^ ММП-2, i 'х роль у формуваннi iнвазивного потенцiалу клiтин раку яечникiв [20;21;22]. Це пов'язано з тим, що дат колагенази в^грають ключову роль при дозрн ваннi фолiкула в нормальних яечниках. В обо-лонцi фолiкулiв, що розвиваються, i в 'х стромi базуються в основному ММП-2 та ММП-9, а та-кож Т1МП-1, -2 i -3 [23]. На пiдставi експериментальних наведених даних указанi металопроте'-нази виявилися цiкавими для кл^чних дослн джень.
Пiд час кл^чних спостережень в карциномах яечникiв у порiвняннi з доброякiсними i прикор-донними пухлинами iмуногiстохiмiчно також бу-
ла виявлена бiльш висока експреая ММП-2 i ММП-9 на фон знижено' експресп 'х iнгiбiторiв. Навпаки, в доброякюних i прикордонних пухлинах експреая Т1МП-1 i -2 була пiдвищеною [24].
1ншими авторами було показано, що високий рiвень експреси обох колагеназ е значущим фактором несприятливого прогнозу безрецидивно' та загально' виживаност [20].
У великш кiлькостi робiт була встановлена перспективнють визначення ММП-7 (матрилiзи-ну) при раку яечниш, експресiя якого була вище у хворих на рак яечнимв в порiвняннi iз доброя-кiсними i прикордонними пухлинами, наростала вщповщно до поширеностi захворювання, позитивно корелювала з рiвнями стандартного маркера СА-125. Звертало на себе увагу те, що змн ни рiвня експресп ММП-2 i -9, а також Т1МП-1 i -2 були менш значущими. За даними [24;25], визначення ММП-7 в сироватц кровi е досить чут-ливим i специфiчним маркером для ранньо' дiа-гностики раку яечниш i може бути включене до дiагностичного комплексу поряд з СА-125.
За даними авторiв [19], рiвень сироваткового Т1МП-1 був вище при злоякюних пухлинах у по-рiвняннi з доброякiсними. Зростання експреси Т1МП-1 у онкохворих свщчить про поширенiсть пухлинного процесу i несприятливий прогноз [19].
Велике значення мають роботи, присвячен вивченню протешазно-шпб^орного комплексу при злоякiсних новоутвореннях матки. В експериментальнш роботi на кл^инних лiнiях гiнекологiчних ракiв (карциноми ендометрш, шийки матки та яечникiв) встановлено наявнють гiперекспресiТ декiлькох видiв ММП [26].
Основний внесок в швазивний i метастатич-ний потенцiал плоскокл^инно''' карциноми шийки матки вносить збтьшення експреси колагеназ ММП-1 i -14, желатинази ММП-9 i зниження експреси iнгiбiторiв Т1МП-1 i -2 [27]. Це корелюе з результатами шших авторiв - головну роль в зростанн швазивносп неоплазованих штин при раку шийки матки в^фграють матрикснi металоп-роте'нази (ММП) -1 i -2, рiвень експресп яких прогресуе зi зростанням пухлини. В швазивних карциномах шийки матки пперекспреая ММП-9 спостерiгаеться на початкових стадiях раку ший-ки матки, що дозволяе розглядати ММП-9 як можливий маркер ранньо' дiагностики пухлини i и прогреси [28;29], а в процесi прогресування цей показник знижуеться [30]. Експреая ММП-2 у сироватц кровi хворих була пщвищена i корелювала з поширенютю захворювання.
У роботах, присвячених вивченню ролi ММП та 'х iнгiбiторiв у розвитку гладком'язових ново-утворень матки i пухлин ендометрш, особливу увагу з науково-практично' точки зору як потен-цшш бiологiчнi маркери заслуговують такi пред-ставники амейства ММП, як ММП-1, -2, -7 i -9 та 'х iнгiбiтори.
Слiд враховувати, що вкрай актуальною е задача пошуку критерив для ранньо' диферен^а-
льно' дiагностики доброякiсних i злоякiсних но-воутворень матки. Тому важливими е роботи щодо порiвняльного вивчення стану проте'наз-но-шпбторного комплексу у хворих iз доброякю-ними та злоякiсними захворюваннями матки.
Так, порiвняльне вивчення експреси ММП-2, -7 i -9, а також 'х тканинних iнгiбiторiв Т1МП-1 i -2 було проведено у 94 хворих на рак ендометрш i у 53 пацiенток iз доброякiсними захворюваннями ендометрiю у сироватц кровi [31]. Виявлено значуще збтьшення рiвнiв ММП-7 i Т1МП-2 як при злоякюних, так i при доброякюних змiнах ен-дометрiю. Рiвнi ММП-2, -9 та Т1МП-1, навпаки, були знижеш, особливо у хворих на рак ендоме-трiю. Зроблено висновок, що дан показники не можна використати для первинно' диферен^а-льно'' дiагностики захворювань ендометрiю, але вони можуть бути корисними для моыторингу i прогнозу захворювання.
Слiд зазначити, що останшм часом все бть-шу увагу дослщниш привертае матриксна ме-талопроте'наза ММП-7 або матрилiзин.
Пперекспреая ММП-7 описана на ряду злоякюних новоутворень, таких, як рак грудно' зало-зи, легеш, шлунку, пщшлунково''' залози, голови та ши' i iн. [32;33]. Як згадувалося раыше, при раку яечникiв саме рiвень ММП-7 в пухлиннiй тканин був вiрогiдно вище, нiж при доброякюних пухлинах, на вщмшу вщ показникiв ММП-2 i -9 [24].
У рядi дослiджень iмуногiстохiмiчний аналiз пухлинних препаратiв тiла матки показав наяв-нiсть гiперекспресiТ декiлькох ММП (ММП-2, -7, -8, -9, -13) [32]. При цьому пщвищеш рiвнi бть-шостi ММП в пухлинних препаратах не корелю-вали з метастатичним ураженням лiмфовузлiв. При карциномi ендометрiю виявлена пперекспреая велико' кiлькостi ММП (сiм ферментв дано' групи) з отриманням результат на великiй кiлькостi ктычних спостережень, що дозволяе рекомендувати цей тест для використання в клн шц [32].
Звертае на себе увагу те, що серед уах дос-лiджувaних ММП тiльки пперекспреая рiвня ма-трилiзину ММП-7 i ММП-9 прямо пов'язана з ш-вaзiею, ступенем метастазування i несприятли-вим прогнозом у хворих на рак тта матки [32].
Представляе великий штерес стан ММП i Т1МП в саркомах, як фiброзних пухлинах iз най-бiльш розвиненою стромою серед уах солщних пухлин. Вивченню ролi ММП при саркомах м'яких тканин присвячен нечисленнi дослщжен-ня [34]. В роботi [34] вивчалася роль рiзних ММП у пухлинах хворих iз фiбромaтозом i саркомами кiнцiвок. Показано, що найбтьш виражена екс-пресiя в уах пухлинах вщзначена для ММП-1, при цьому активнють Т1МП-2 була вищою у фiб-роматозах у порiвняннi iз саркомами. Автори вважають, що саме стан ММП i Т1МП визначае онкогенез новоутворень в м'яких тканинах. Про-гностична роль ММП в онкогенезi саркоми пщт-верджена в робот [34], де на бюпсшному мате-
рiалi декiлькох гютотитв сарком (лiпосаркоми, синовiальнi саркоми i злоякiсна пухлина оболон-ки периферичних HepBiB) визначали експресiю ММП-2, ММП-9 i Т1МП-2. Автори показали, що динамка зрушень вивчених показникiв мае про-гностичне значення для загальноТ виживаностi i тpивалостi безрецидивного перюду у хворих [34].
Вивченню pолi пpотeТназно-iнгiбiтоpного комплексу при саркомах матки присвячен поодинокi дослiджeння. Так, при лейомюсаркомах виявлено зв'язок змш гена р53 i експреси ММП-9 [35;36]. Було встановлено, що в бтьшосп пухлинних препаратв мутацiТ гена р53 поеднували-ся з високим piвнeм eкспpeсiТ ММП-9. Зростання piвня eкспpeсiТ ММП-9 особливо виражене в ме-тастазуючих саркомах [35].
До тепершнього часу бтьшють дослiджeнь ММП та iнших бiомаpкepiв в саркомах проводи-лися на штинних лiнiях [36;37]. Так, на кл^ин-них лiнiях eндомeтpiальноТ стромальноТ саркоми (ЕСС) i лeйомiосаpкоми (ЛМС) показано зв'язок порушень тpанскpипцiйноТ регуляци активностi мМп-2 та iнвазивного потен^алу пухлинних кль тин [36]. На пiдставi отриманих даних, автори пропонують вважати пpофiль мiкpоРНК ММП по-тeнцiйним прогностичним бiомаpкepом цих агре-сивних пухлин.
У роботах Bodner K. i спiвавт. вивчали екс-пpeсiю ММП на препаратах лейомюсаркоми матки. Для ММП-1 виявлено значущу пперекспре-сiю у 86 % випадмв, для ММП-2 - у 46 % випад-мв [38]. Виявлена позитивна коpeляцiя мiж piв-нем eкспpeсiТ ММП-2 i наявнiстю внутршньосу-динноТ iнвазiТ. Статистично значущоТ залeжностi eкспpeсiТ ММП-2 вщ стадiТ пухлини i рецидиву-вання не виявлено, однак в груп з ММП-2-негативним статусом виявлено тренд бтьш три-валоТ безрецидивноТ виживаностi [38;39].
Експpeсiя матpилiзину (ММП-7), протеТнази, яка на даний момент бтьшютю дослiдникiв вва-жаеться найбтьш перспективним бiомаpкepом серед металопротеТназ, що вивчаються в онко-логiТ [32], практично ще не вивчена при саркомах матки. Однак е поодинок дослщження, резуль-тати яких викликають iнтepeс до даного ферменту при цих агресивних пухлинах. Так, в робот [40] вивчали експреаю ММП-7 в кожному компонент карциносаркоми матки. Була виявлена вь pогiдна piзниця в eкспpeсiТ ММП-7 мiж eпiтeлiа-льними i саркоматозними компонентами карци-носаркоми.
Аналiз вищенаведених роб^ дозволяе вважати, що металопротеТнази-7, -9, -1, -2 е досить шформативними маркерами м'якотканинних сарком.
Власн результати
В 2017 р. в клiнiцi ДУ «1МР НАМН УкраТни» нами було розпочато дослiджeння, метою якого було визначення змюту низки ММП i Тх тканинних iнгiбiтоpiв в пухлинах i сироватц (плазмi)
кровi хворих з рiзними пстотипами сарком матки для виявлення найбтьш перспективних ММП в прогностичному плат.
Матриксж металопротеТнази ММП-2, -7, -9 та Тх тканинний шпбп~ор Т1МП-1 визначалися в си-роватцi кровi 15 хворих на саркому матки, як пройшли хiрургiчне лiкування та знаходяться пщ диспансерним наглядом в шжц ДУ «1МР НАМН УкраТни» у 2016-2017 рр., або в них виявлено рецидив пухлини.
Першочерговим завданням на даному етап роботи було визначити, чи е як-небудь вщмш-ностi дослiджуваних показникiв в груш хворих з рецидивом пухлини вщ показникв пацiенток, якi перебувають в кшжчнш ремiсiT. Для цього було проведено порiвняння мiж показниками в груш хворих з рецидивом пухлини (5 оаб) i хворих в стаж ремiсiT (10 оаб).
Попередж результати, отриманi на цш неве-ликiй вибiрцi хворих, показали наявнють певних вiдхилень в стаж сироваткового протеТназно-iнгiбiторного комплексу у хворих з рецидивами саркоми матки в порiвняннi з показниками па^е-нток у стаж кшшчноТ ремiсiT. Так, в групi хворих з рецидивами був вiрогiдно знижений вмют ММП-2 (на 24 %) та пiдвищений вмiст ММП-7 (на 33,5 %) вiдносно показникiв у груш з ремiсiею. Значення Т1МП-1 в сироватцi кровi хворих з рецидивами були помiрно, але вiрогiдно вище по-казникiв у хворих з ремiсiею.
Вмiст ММП-9 у сироватцi кровi обстежених хворих вiрогiдно не змiнювався, але було виявлено пщвищення вмiсту цього ферменту у тканинах сарком. Так, встановлено, що помiрний i високий вмют матриксноТ металопротеТнази ММП-9 спостер^ався в 80 % сарком матки, що обумовлюе можливють розвитку гематогенних метастазiв.
В цiлому, аналiз усiх наявних на тепер даних л^ератури свiдчить про велике науково-практичне значення вивчення матриксних металопротеТназ та Тх iнгiбiторiв при онколопчних за-хворюваннях i, зокрема, сарком, для характеристики пухлинного мiкрооточення, позаклiтинного матриксу злоякiсних новоутворень, пошуку бю-логiчних предикторiв iнвазивного i метастатич-ного потенцiалу пухлинних кштин.
Подiбнi маркери можуть бути корисними для дiагностики, монiторингу пацiентiв, прогнозу пе-ребiгу захворювання, ефективностi протипух-линного лiкування i оцiнки чутливост до таргет-ноТ терапiT, а також потенцшими прогностичними бiомаркерами цих агресивних пухлин, що вказуе на перспективнють Тх вивчення шляхом прове-дення подальших дослiджень.
Лiтература
1. Соухами Р.Л. Рак и его лечение / Р.Л. Соухами, Дж.С. Тобайас; пер. с англ. И. В. Филиппович [и сотр.]; [ред. А.М. Сдвижков]. - М.: БИНОМ. - Лаборатория знаний. - 2009. - 437 с.
2. Герштейн Е.С. Клинические перспективы исследования ассоциированных с опухолью протеаз и их тканевых ингибиторов у онкологических больных / Е.С. Герштейн, Н.Е. Кушлинский // Вестник РАМН. - 2013. - № 5. - С. 16-27.
3. Бережная Н.М. Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. I. Роль клеточных компонентов стромы в развитии опухоли / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун // Онкология. -2016. - Т. 18, № 1. - С. 4-14.
4. Бережная Н.М. Физиологическая система соединительной ткани и онкогенез. II. Экстрацеллюлярный матрикс и метаста-зирование / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун // Онкология. - 2016. -Т. 18, № 3.- С. 164-176.
5. Клишо Е.В. Матриксные металлопротеиназы в онкогенезе / Е.В. Клишо, И.В. Кондакова, Е.Л. Чойнзонов // Сиб. онкол. журн. - 2003. - № 2. - С. 62-70.
6. Ганусевич И.И. Роль матриксных металлопротеиназ (ММП) при злокачественных новообразованиях. I. Характеристика ММП, регуляция их активности, прогностическое значение / И.И. Ганусевич // Онкология. - 2010. - Т. 12, № 1. - С. 10-16.
7. Ганусевич И.И. Роль матриксных металлопротеиназ (ММП) при злокачественных новообразованиях. I. Участие ММП в ан-гиогенезе, инвазии и метастазировании опухолей / И.И. Гану-севич // Онкология. - 2010. - Т. 12, № 2. - С. 108-114.
8. Visse R. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function and biochemistry / R. Visse, H. Nagase // Circulation Res. - 2003. - № 2. - P. 827839.
9. Шадрина А.С. Классификация, регуляция активности, генетический полиморфизм матриксных металлопротеиназ в норме и при патологии / А.С. Шадрина, Я.З. Плиева, Д.Н. Кушлинский [и др.] // Альманах клин. мед. - 2017. - № 45 (4). - С. 266-279.
10. Маркелова Е.В. Матриксные металлопротеиназы, их взаимосвязь с системой цитокинов, диагностический и прогностический потенциал / Е.В. Маркелова, В.В. Здор, А.Л. Романчук, О.Н. Бирко // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2016. - № 2. - С. 11-22.
11. Liotta L.A. Metastatic potential correlates with enzymatic degradation of basement membrane collagen / L.A. Liotta, K. Tryggvason, S. Garbisa [et al.] // Nature. - 1980. - Vol. 284. -P. 67-68.
12. Remacle A.G. Assay of matrix metalloproteinases types 1, 2, 3 and 9 in breast cancer / A.G. Remacle, A. Noel, C. Duggan [et al.] // Brit. J. Cancer. - 1998. - Vol. 77. - P. 926-931.
13. Kerkela E. Matrix metalloproteinases in tumor progression: focus on basal and squamous cell skin cancer / E. Kerkela, U. Saarialho-Kere // Exp. Dermatol. - 2003. - Vol. 12, № 2. -P. 109-125.
14. Иванников А.А. Матриксные металлопротеиназы и их тканевой ингибитор 2 типа в плазме крови первичных больных раком желудка: клинический анализ / А.А. Иванников, В.Л. Чанг, Е.С. Герштейн [и др.] // Вестник Томского государственного университета. - 2014. - Т. 19, № 6. - С. 1928-1935.
15. Мнихович М.В. Межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия в опухолях: современное состояние проблемы / М.В. Мнихович // Росс. мед.-биол. вестник им. ак. И.П. Павлова. - 2013. - № 3. - С. 161-170.
16. Mina L.A. Rethinking the metastatic cascade as a therapeutic target / L.A. Mina, G.W. Sledge // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2011. -№ 8. - P. 325-332.
17. Кондакова И.В. Матриксные металлопротеиназы 2 и 9 и их тканевые ингибиторы как факторы метастазирования злокачественных новообразований головы и шеи / И.В. Кондакова, Е.В. Клишо, О.В. Савенкова [и др.] // Биомед. химия. - 2008. -Т. 54, Вып. 5. - С. 555-560.
18. Huang L-W. Differential expression of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 protein and mRNA in epithelial ovarian tumors / L-W. Huang, A.P. Garrett, D.A. Bell [et al.] // Gyn. Oncol. - 2000. - Vol. 77, № 3. - P. 369-376.
19. Sakata K. Expression of matrix metalloproteinases (ММP-2, ММP-9, MT1-ММP) and their inhibitors (Т№-1, ™P-2) in common epithelial tumors of ovary / K. Sakata, K. Shigemasa, N. Nagai, K. Ohama // Int. J. Oncology. - 2000. - Vol. 17, № 4. - P. 673681.
20. Fu Z. The expression of tumor-derived and stromal-derived matrix metalloproteinases 2 predicted prognosis of ovarian cancer / Z. Fu, S. Xu, Y. Xu [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2015. -Vol. 25, № 3. - P. 356-362.
21. Герштейн Е.С. Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы в клиническом течении и прогнозе рака яичников / Е.С. Герштейн, Д.Н. Кушлинский, Л.В. Адамян [и др.] // Молекулярная медицина. - 2013. - № 6. - С. 11-20.
22. Кушлинский Д.Н. Клиническое значение факторов ангиогенеза и матриксных металлопротеиназ у больных новообразованиями яичников : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.01.04 -«Биохимия» / Кушлинский Дмитрий Николаевич; МГМСУ им. А.И. Евдокимова. - Москва, 2014. - 25 с.
23. Goldman S. ММPs and ТIМPs in ovarian physiology and pathophysiology / S. Goldman, E. Shalev // Front Biosci. - 2004. -Vol. 9. - P. 2474-2483.
24. Лактионов К.П. Исследование матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов у больных с новообразованиями яичников / К.П. Лактионов, Н.В. Левкина, Д.Н. Кушлинский, Е.С. Герштейн // Гинекология. - 2012. - № 2. - С. 48-54.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
Zohny S. Clinical utility of circulating matrix metalloproteinase-7 33. (MMP-7). CC chemokine ligand 18 (CCL 18) and CC chemokine ligand 11 (CCL 11) as markers for diagnosis of epithelial ovarian cancer / S. Zohny, S. Fayed // Med. Oncol. - 2009. - Vol. 27, № 4.
- P. 1246-1253. 34. Schropfer A. Expression pattern of matrix metalloproteinases in
human gynecological cancer cell lines // A. Schropfer, U. Kammerer, M. Kapp [et al.] // BioMed Central Cancer. - 2010. -№ 10. - P. 553-561.
Соловьева Н.И. Матриксные металлопротеиназы и их эндо- 35.
генные регуляторы при плоскоклеточной карциноме шейки матки: обзор собственных данных / Н.И. Соловьева, О.С. Тимошенко, Т.А. Гуреева, Е.В. Кугаевская // Биомед. химия. - 2015. - Т. 61, № 6. - С. 694-704.
Короленкова Л.И. Молекулярно-биологические маркеры адге- 36.
зии, утраты межклеточных связей, инвазии и неоангиогенеза как факторы прогрессии цервикальных неоплазий и РШМ / Л.И. Короленкова, Е.В. Степанова, А.Ю. Барышников // Росс. биотерапевт. журн. - 2011. - Т. 10, № 2. - С. 13-17. 37.
Zhai Y. Adenovirus carrying Т1МР-3: a potential tool for cervical cancer treatment / Y. Zhai, K.B. Hotary, B. Nan [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2008. - Vol. 108, № 1. - P. 234-240.
Абакумова Т.Б. Матриксные металлопротеиназы в сыворотке 38.
крови и лизате нейтрофилов при раке шейки матки / Т.Б. Абакумова, С.О. Генинг, Д.Р. Долгова, А.В. Фомина // Сиб. онкол. журн. - 2014. - Прил. № 1. - С. 18-25. Герштейн Е.С. Клинические перспективы исследования матричных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в сыворотке крови больных раком и доброкачественными заболеваниями эндометрия / Е.С. Герштейн, С.В. Муштенко, 39. Р.В. Кузнецов [и др.] // Альманах клин. мед. - 2017. - № 45 (4).
- С. 280-288.
Баринов В.В. Матриксная металлопротеиназа 7 при раке тела
матки (обзор литературы) / В.В. Баринов, Р.И. Князев, 40.
И.И. Бокин, Е.А. Мустафина // Онкогинекология. - 2017. - № 7.
- С. 31-36.
Li M. Role of matrix metalloproteinase-7 (matrilysin) in human cancer invasion, apoptosis, growth, and angiogenesis / M. Li,
H. Yamamoto, Y. Adaci [et al.] // Exp. Biol. Med. - 2006. -Vol. 231. - № 1. - P. 20-27.
Roebuck M.M. Matrix metalloproteinase expression in related to angiogenesis and histologic grade in spindle cell soft tissue neoplasms of the extremities / M.M. Roebuck, T.R. Helliwell,
I.H. Chaudhry [et al.] // Am. J. Clin. Pathol. - 2005. - Vol. 123. -P. 59-66.
Должиков А.А. Молекулярно-генетические факторы прогноза гладкомышечных новообразований матки: роль матриксных металлопротеиназ / А.А. Должиков, М.И. Чурносов, С. П. Пахомов [и др.] // Курск. науч.-практ. вестник. - 2012. - № 2.
- С. 138-146.
Ravid Y. Uterine leiomyosarcoma and endometrial stromal sarcoma have unique miRNA signatures / Y. Ravid, M. Formanski, Y. Smith [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2016. - Vol. 140, № 3. -P. 512-517.
Roomi M.W. Modulation of u-PA, MMPs and their inhibitors by a novel nutrient mixture in adult human sarcoma cells lines / M.W. Roomi, T. Kalinovsky, A. Niedzwiecki [et al.] // Int. J. Oncol.
- 2013. - Vol. 43, № 1. - P. 39-49.
Bodner-Adler B. Expression of matrix metalloproteinases in patients with uterine smooth muscle tumors: an immunohistochemical analysis of MMP-1 and MMP-2 protein expression in leiomyoma, uterine smooth muscle tumor of uncertain malignant potential, and leiomyosarcoma / B. Bodner-Adler, K. Bodner, O. Kimberger [et al.] // J. Soc. Gynecol. Investig.
- 2004. - Vol. 11, № 3. - P. 182-186.
Bodner-Adler B. MMP-1 and MMP-2 expression in uterine leiomyosarcoma and correlation with different clinicopathologic parameters / B. Bodner-Adler, K. Bodner, O. Kimberger [et al.] // J. Soc. Gynecol. Investig. - 2003. - Vol. 10, № 7. - P. 443-446. Tanimoto H. Differential expression of matrix metalloprotease-7 in each component of uterine carcinosarcoma / H. Tanimoto, K. Shigemasa, M. Sasaki [et al.] // Oncol. Rep. - 2000. - Vol. 7, № 6. - P. 1209-1212.
Реферат
ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОСТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ В ОНКОГИНЕКОЛОГИИ
Красносельский Н.В. , Сухин В.С. , Гертман В.З. , Симонова-Пушкарь Л.И.
Ключевые слова: матриксные металлопротеиназы, тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ, опухоли яичников, опухоли матки, диагностика, прогноз.
Представлены результаты собственных исследований и обзор данных литературы о роли матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевых ингибиторов (ТИМП) в процессах канцерогенеза. Основное внимание уделено изменениям экспрессии ММП и ТИМП у больных со злокачественными заболеваниями женской половой сферы - раком яичников, шейки и тела матки. Рассматриваются возможности их использования в онкогинекологии как биомаркеров для диагностики и прогнозирования течения злокачественных заболеваний. В собственных исследованиях показаны изменения экспрессии ключевых показателей ММП-2, ММП-7 и ТИМП-1 в сыворотке крови, а ММП-9 в опухоли, у больных с рецидивом саркомы матки по сравнению с больными в стадии ремиссии. Сделан вывод о перспективности дальнейшего исследования матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов при злокачественных опухолях матки для мониторинга, оценки эффективности противоопухолевой терапии и прогноза течения заболевания.
Summary
APPLYING MATRIX METALLOPROTEINASE IN DIAGNOSIS AND PROGNOSIS IN ONCOGYNECOLOGY Krasnoselsky N.V., Sukhin V.S. , Gertman V.Z. , Simonova-Pushkar L.I.
Key words: matrix metalloproteinases, tissue inhibitors of matrix metalloproteinases, ovarian tumours, uterine tumours, diagnostics, prognosis.
The results of our own research and the review of literature data on the role of matrix metalloproteinases (MMPs) and their tissue inhibitors (TIMPs) in the processes of carcinogenesis are presented. The main focus is on changes in the expression of MMP and TIMP in patients with malignant diseases of the female genital area - ovarian, cervical and uterine cancer. Possibilities of their use in oncogynecology as biomarkers for diagnostics and prognosis of the course of malignant diseases are considered. In our own studies, changes are shown in the expression of the MMP-2, MMP-7 and TIMP-1 key indices in the blood serum, and MMP-9 in the tumor in patients with recurrence of uterine sarcoma, as compared with the patients in remission. We can conclude the further research of matrix metalloproteinases and their inhibitors in uterine malignant tumours for monitoring and evaluating the effectiveness of antitumor therapy and the prognosis of the course of the disease seems to be very promising.
