CC BY
34
ИИтИЖИМм«
КОМБИНИРОВАННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ В ОНКОЛОГИИ
ЛОКАЛЬНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ - ОТ ЭКСПЕРИМЕНТА
В КЛИНИКУ
В.А. Лиходед, Ф.Ш. Зайнуллин, Р.Ш. Ишмуратова, Г.В. Хамитова, Н.М. Сулейманов, М-A. Браженко
Башкирский государственный медицинский университет, Республиканский клинический онкологический диспансер (г.Уфа)
Актуальность
Несмотря на существование в клинической практике огромного количества противоопухолевых препаратов, эффективность большинства из них недостаточна. Остается актуальным вопрос о создании новых эффективных химиопрепаратов. Для эффективности химиотерапии необходимо добиться постоянного присутствия цитостатика в опухоли. Это достигается за счет системной химиотерапии. При системной химиотерапии наносится значительный ущерб здоровым тканям и клеткам, отмечается общетоксический эффект, имеется необходимость повторных курсов химиотерапии. С точки зрения создания высокой концентрации цитостатиков в опухоли альтернативой можно рассматривать регионарную химиотерапию и локальную химиотерапию, при использовании которых снижается общетоксический эффект, меньше ущерба здоровым тканям. Использование локальной химиотерапии делает возможным создание высоких доз противоопухолевого препарата в очаге поражения при низкой концентрации противоопухолевого препарата в общем кровотоке. Повышение эффекта локальной химиотерапии может быть достигнуто за счет создания депо цитостатика, что исключает необходимость повторных курсов лекарственной терапии. Значимость локальной химиотерапии возрастает в связи с ростом комбинированных операций в абдоминальной онкологии.
Цель и задачи исследования
Оценить влияние пролонгированной формы 5-фторурацила на перевивные опухоли.
Материалы и методы
Кафедра фармацевтической технологии БГМУ совместно с кафедрой онкологии БГМУ разработала лекарственную форму для локальной химиотерапии. Лекарственная форма, содержащая 5-фторурацил +инъекционный пролонгированный растворитель. При исследованиях лекарственной формы in vitro, in vivo наблюдалось равномерное высвобождение 5-фторурацила в течение 4-х недель. Представлялось целесообразным изучить влияние препарата на перевивные опухоли.
Использованы взрослые 2-3 месячные мыши линии C57BI/6 разводки питомника РАМН «Пущино». Мыши содержались в виварии в соответствии с правилами Этического Комитета РАМН. Животные получали стандартный гранулированный корм (Чара) и имели свободный доступ к воде. Наблюдение за
животными велось ежедневно, при этом оценивали активность питания, питья, чистки (грумминг), состояние шерстистого покрова, двигательную активность, массу тела. Использовали штаммы перевиваемых опухолей: меланома В16. Штаммы хранятся в жидком азоте при 1 = -196°С. После размораживания опухоли поддерживали в сингенных условиях на мышах линии В6 подкожными пассажами каждые 2 недели. День инокуляции опухолевых клеток принимали за 0. Определяли среднюю продолжительность жизни (СПЖ) после гибели всех мышей в группах, массу и размеры первичной опухоли. Объем опухолей вычисляли по формуле Vcp (см3) = а х Ь х с в различные сроки после окончания лечения. О противометастатической эффективности лекарственной формы судили по среднему числу субплев-рально расположенных метастазов меланомы В-16 (процент животных с метастазами). Вычисляли процент торможения роста опухоли (ТРО%) по формуле ТРО% = УоукУк х100, где Vo и Vk - величина Vcp
в опыте и в контроле.
Также определяли увеличение продолжительности жизни ( УПЖ%) У1Ш°/о = ™^™х100,
где СПЖо и СПЖк - СПЖ в опыте и в контроле.
Влияние лекарственной формы на перевивные опухоли оценивали в двух опытах, условия постановок которых различались.
В первом опыте самки мышей линии В6 были привиты под кожу правого бока по 0,2 мл 20% взвеси клеток меланомы В16 в сутки 0. Мыши были разбиты на 2 группы (по 5 особей): контрольная группа (группа «без лечения») , мышам второй группы вводили по 1 мл нагретой до 1=50оС лекарственной формы на 7 сутки под кожу левого бока. В этом опыте наблюдался интенсивный рост опухоли у всех мышей. Торможение роста опухоли в экспериментальной группе к 20 суткам не наблюдалось, также не наблюдалось увеличения продолжительности жизни.
Условия следующего опыта отличались от предыдущего тем, что мышам вводилась лекарственная форма на следующий день после инокуляции, т.е. в 1-й день. Меланома В16 в экспериментальной группе росла на использованных в этом опыте мышах значительно хуже, чем в опыте 1. С ростом опухоли в контрольной группе наблюдалось уменьшение двигательной активности, чистки (груммин-га). В этой экспериментальной группе наблюдалось: торможение роста опухоли - на 68%, уменьшение
37
38
КОМБИНИРОВАННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ В ОНКОЛОГИИ
КрйяТиВняЯюипУпВийиитнКдиЯвия
массы опухоли - на 50%, увеличение продолжительности жизни - на 70%, уменьшение частоты ме-тастазирования - на 44%, уменьшение количества метастазов - на 50%.
Заключение
Установлено, что лекарственная форма, содержащая 5-фторурацил, имеет высокую противоопу-
холевую активность in vivo. Доказано, что препарат эффективен только при раннем начале лечения. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что открываются новые перспективные возможности лечения злокачественных новообразований с применением пролонгированной химиотерапии с созданием депо химиопрепарата в клинике онкологии.
ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПЕРИОПЕРАЦИОННОЙ СИСТЕМНОЙ И РЕГИОНАРНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ
РАКА ЖЕЛУДКА
Ф.Р. Мунасыпов, Р.Р. Сайтов, А.Б. Гумеров, А.С. Мингазина, Ю.В.Истомин
Республиканский клинический онкологический диспансер (г.Уфа)
Несмотря на постепенное снижение заболеваемости и смертности, рак желудка остается крайне актуальной проблемой современной клинической онкологии. В Российской Федерации рак желудка занимает одно из ведущих мест в общей структуре онкологической заболеваемости и второе место среди опухолей желудочно-кишечного тракта. Первично выявленные больные с Ш-М стадией рака желудка составляют 75%. Эти высокие показатели выявляемости поздних стадий и предопределяют неудовлетворительные результаты лечения.
Частота обнаружения ранних форм рака желудка по данным современных исследователей не превышает 10-20%. Как правило, наибольшее число больных к началу лечения имеют местнораспро-страненный процесс.
Общепризнанно, что хирургическое лечение рака желудка остается основным методом лечения, и даже у больных IV стадией рака желудка возможно проведение циторедуктивных операций с последующей адъювантной терапией.
Последние десятилетия характеризуются поисками оптимальных схем комбинированного лечения рака желудка за счет сочетания хирургического метода с химиотерапией для повышения выживаемости больных и улучшения отдаленных результатов лечения.
Теоретически для того, чтобы использовать все преимущества химиотерапии, необходимо добиться «адресной» доставки лекарственного средства в зону опухолевого поражения и метастазирования, а также максимально длительной экспозиции химиопрепарата в опухолевой ткани. Первая часть этой задачи может быть решена путем оптимизации путей введения препарата, в том числе с помощью локорегионарной химиотерапии, вторая - периопе-рационным режимом введения.
Целью вышеобозначенных подходов к пред-, интра- и послеоперационного комплекса лекарс-
твенного лечения является максимальная деви-тализация опухолевых клеток, снижение их им-плантационной и репродуктивной способности, противодействие распространению их по ходу операции в операционном поле, портальном и общем кровяном русле, ликвидация микрокомплексов опухолевых клеток, находящихся в путях гемо- и лимфооттока.
На сегодняшний день имеется достаточно большое количество исследований, посвященных адъювантным и неоадъювантным режимам химиотерапии при раке желудка. Однако, проблема пе-риоперационной и локорегионарной химиотерапии как метод комбинированного лечения рака желудка недостаточно отражена в современной научной литературе.
Как правило, причиной смерти больных раком желудка после проведенного хирургического лечения является возникновение рецидивов и ме-тастазирование новообразования. В то же время разработка новых оптимальных методов комбинированного лечения больных раком желудка - это один из наиболее перспективных способов улучшения показателей выживаемости этой категории пациентов.
В данном исследовании, проведенном на базе абдоминального отделения Республиканского клинического онкологического диспансера г.Уфа, под нашим наблюдением находилось 120 пациентов, страдающих раком желудка и перенесших радикальные операции (основная группа) с периопе-рационной системной и регионарной (внутрипор-тальной) химиотерапией, в том числе мужчин было 67 (56%), женщин - 53(44%). Средний возраст больных составил 58,9±0,43 лет.
Для оценки распространенности опухолевого процесса мы использовали клинические данные, результаты проведенного обследования, интра-операционную находку, описание макропрепара-
