Химиотерапия Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ХИМИОТЕРАПИЯ

М. Б. Бычков1, В. А. Горбунова1, Г. Н. Егоров1, А. М. Гарин1, Д. А. Носов1, З. Г. Кадагидзе1, Е. Г. Славина1, А. И. Черткова1, Е. МТрещалина1, В. И. Борисов2,

С. Н. Гуров2, А. М. Беркович3 РЕЗУЛЬТАТЫ КООПЕРИРОВАННОГО КЛИНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА ОЛИПИФАТ У БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННОЙ МЕЛАНОМОЙ И РАКОМ ПОЧКИ

1 ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва 2Онкодиспансер № 1, Москва

3 ООО «Лигфарм», Москва

Введение. Олипифат состоит из гидролизного окисленного лигнина и пирофосфата натрия в соотношении 1:1. Лекарственная форма Олипифата - готовый 5%-ный раствор для внутримышечного введения; 1 мл содержит не менее 10,5 мг основного вещества.

Цель исследования. Оценка влияния Олипифата на больных диссеминированной меланомой и раком почки.

Задачи исследования: 1) изучение непосредственных результатов лечения; 2) выявление спектра токсичности препарата; 3) изучение иммунного статуса в динамике и возможной связи его с результатами лечения.

Материал и методы. В исследование были включены 45 больных (28 - диссеминированной меланомой, 17 - раком почки). Все они ранее получали лекарственное лечение без эффекта. Режим лечения: 1 мл (50 мг) препарата вводился внутримышечно 3 раза в нед в течение

2 нед, интервал между курсами 2 нед. Эффект оценивался после каждых 2 циклов лечения, которое продолжалось до появления признаков прогрессирования

Результаты. При долгосрочном наблюдении за больными не удалось выявить какого-либо вида токсичности. Согласно современным критериям не удалось зарегистрировать ни одного объективного эффекта. Однако минимальные эффекты в рамках стабилизации и стабилизации по критериям ВОЗ были получены у 20 из 45 больных (44 %), у 12 из 28 больных диссеминированной меланомой (43 %) и у 8 из 17 больных раком почки (47 %). Длительность стабилизации составила при меланоме 10,8±3,42 мес, при раке почки 5,5±0,65 мес. Отмечена корреляция стабилизации с высоким или (чаще) низким уровнем CD4 и CD8, особенно в случае нормализации уже в начале лечения.

Выводы. Олипифат не имеет побочных явлений и способен вызывать значимую стабилизацию процесса (>4 мес) более, чем у 40 % больных диссеминированной меланомой и раком почки.

А. А. Вайнсон, В. В. Мещерикова, Н. А. Оборотова,

О. Л. Орлова, С. П. Ярмоненко ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЧИСТОГО ДОКСОРУБИЦИНА И ДОКСОРУБИЦИНА, ВКЛЮЧЕННОГО В ТЕРМОЛИПОСОМЫ, НА ОПУХОЛЕВЫЕ КЛЕТКИ IN VITRO И ОПУХОЛИ IN VIVO ПРИ ГИПЕРТЕРМИЧЕСКОМ ВОЗДЕЙСТВИИ

ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

Цель исследования. Оценка степени поражения клеток солидной карциномы Эрлиха линии ELD и меланомы В16 мышей, растущих in vivo и in vitro, при действии доксорубицина (Д) в чистом виде и включенного в термолипосомы, распадающиеся с выделением доксо-рубицина при температуре выше 42 °С.

Материалы и методы. В опытах in vitro в суспензию клеток в питательной среде вводили либо раствор Д, либо Д, включенный в тер-молипосомы, приготовленные разными способами, после чего клетки инкубировали 1 ч при 37 °С или 42,5 °С, а далее оценивали их жизнеспособность. По окончании инкубации клетки отмывали от препаратов и помещали по 2-10 тыс. в лунки 96-луночной планшеты. Для оценки числа выросших клеток через 24-48 ч в среду добавляли Ала-

мар Блю (аналог МТТ, дающий растворимый продукт метаболизма) и еще через 18 ч измеряли степень конверсии красителя.

В опытах in vivo препараты вводили мышам, у которых растущие в мышце голени опухоли имели диаметр около 9 мм, и через 20-30 мин конечность подвергали 30-мин прогреву в водяной бане при 43 °С.

Результаты. Термолипосомы, содержащие Д, в обычных условиях инкубации клеток in vitro приводят к меньшему поражению клеток, чем свободный Д в аналогичных концентрациях, тогда как после сеанса гипертермии термолипосомы с Д вызывают такое же поражение, как и чистый Д, если вычесть действие на клетки самих липосом. В опытах in vivo прогрев опухолей приводил к их большей регрессии и увеличению продолжительности жизни животных, чем воздействие одной гипертермии или свободного Д. Таким образом, использование липосом, высвобождающих Д при нагреве, позволяет обеспечить его направленную доставку в опухоль и таким образом уменьшить токсическое воздействие на нормальные, не прогреваемые ткани.

В опытах на клетках и опухолях показано, что термолипосомы сохраняют активность при лиофилизации, которая делает работу с ними более удобной.

Выводы. Разработанные методы получения термолипосом позволяют получить доксорубицин в форме, обеспечивающей селективность его противоопухолевого действия.

А. В. Ваккер

ХИМИОЛУЧЕВОЕ ЛЕЧЕНИЕ С ПРОСПИДИНОМ БОЛЬНЫХ РАКОМ ГРУШЕВИДНОГО СИНУСА

НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н. Н. Александрова, Минск, Беларусь

Введение. Лучевое лечение рака грушевидного синуса приводит к излечению в 5-20 % случаев, а калечащие операции сопровождаются тяжелыми осложнениями. После лечения частота рецидивов первичного очага, регионарных и отдаленных метастазов достигает 50-60 %.

Цель исследования. Повышение эффективности консервативного лечения рака грушевидного синуса путем использования препарата проспидин.

Материалы и методы. Химиолучевое лечение с проспидином проведено 77 больным раком грушевидного синуса. Распространенность процесса: Ti - 1; T2 - 9; T3 - 46; T4 - 21. У 54 пациентов выявлены регионарные метастазы: N1 - у 33; N2 - у 9; N3 - у 12.

Проспидин вводился в/м или в/в за 1-3 ч до лучевого лечения, начиная с 50 мг. Каждые 2-3 дня разовая доза препарата увеличивалась на 50 мг до 200 мг. Однако из-за побочных реакций 75 человек получали по 100 мг проспидина. Суммарные дозы проспидина: до 3 г получили 48 %; 3,1-4 г - 18,2 %; 4,1-5 г -23,4%; более 5 г - 10,4 %.

Результаты. Введение проспидина сопровождалось побочными реакциями у 39 % больных: тошнота, легкая рвота - у 15,6 %; парэ-стезии, кожный зуд - у 13,7 %, белок в моче - у 4,8 %; редко небольшая лейкопения - у 3,9 %. Возникали реакции после 2-3 г проспиди-на и быстро проходили после прекращения инъекций. Уменьшить разовую дозу проспидина пришлось у 22,3 % больных, прекратить введение препарата - у 23,3 %, но лучевая терапия из-за реакций на проспидин не прерывалась.

В результате химиолучевого лечения здоровы от 2 до 10 лет 27 (35,1 %) человек: Ti -1; T2 - 5 (55,5 %);T3 - 15 (32,6 %);T4 - 7 (33,3 %). Рецидивы возникли у 44 (57,1 %) человек. Появление новых и рецидивы регионарных метастазов отмечены у 25 (32,5 %) пациентов, причем у 20 из них одновременно с рецидивом первичного очага. Отдаленные метастазы выявлены у 7 больных (у 5 - после появления рецидива опухоли). Только лучевым воздействием у 82 пациентов с такими опухолями излечено 23,2 % больных, а рецидивы возникли у

57,3 %.

Выводы. Итак, проведенное исследование показало, что проспи-дин прост в применении, мало токсичен и безопасен, хорошо перено-

сится больными и позволяет на10 % улучшить результаты лучевого лечения.

И. В. Вихлянов, А. Ф. Лазарев, Я. Н. Шойхет, А. А. Карпенко НЕОАДЪЮВАНТНАЯ СУПЕРСЕЛЕКТИВНАЯ И РЕГИОНАРНАЯ ВНУТРИАРТЕРИАЛЬНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА

Алтайский филиал ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Барнаул ГУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер», Барнаул

Введение. Низкая эффективность стандартных неоадъю-вантных методов лечения (предоперационной лучевой терапии, внутривенной полихимиотерапии) побуждают исследователей к поиску новых методов неоадъювантного лечения больных.

Задача исследования. Оценка эффективности внутриарте-риальной регионарной и суперселективной химиотерапии платиной и 5-фторурацилом у больных с опухолями орофарингеальной зоны.

Материалы и методы. Основная группа - 136 больных плоскоклеточным раком орофарингеальной зоны с распространенностью Т2-Т4; N^N2. В 1-ю подгруппу основной группы вошли 124 больных. Они получили 2 курса регионарной внутриар-териальной полихимиотерапии. Во 2-й подгруппе - 12 больных. (2 курса суперселективной полихимиотерапии). Полихимиотерапия проводилась по схеме: цисплатин 100 мг/м2 в 1-е сут;

5-фторурацил 750мг ежедневно до ОД 5,0-6,0 г. Инфузии проводились в течение 6 ч. Перерывы между курсами составляли 10-14 дней.

В группу сравнения вошли 32 пациента с аналогичной распространенностью опухоли, которым 2 курса химиотерапии проводились внутривенно.

Результаты. При проведении регионарной химиотерапии объективный эффект составил 90,3 % (37 полных и 75 частичных регрессий). Местные осложнения: парез лицевого нерва - 7 больных (5,6 %), вторичное заживление раны - 3 (2,4 %), асептический некроз мягких тканей шеи - 1 больной (0,8 %). Нейтропения была зафиксирована у 27 (21,7 %) больных, а в группе сравнения - у 14 (43,75 %) пациентов. Развитие тошноты и рвоты при регионарном внутриартериаль-ном введении химиопрепаратов наблюдалось в 2,5 раза реже по сравнению с внутривенным путем. У всех 12 пациентов, получивших

2 курса суперселективной химиотерапии, зафиксирована регрессия опухоли (5 полных и 7 частичных регрессий).

В группе сравнения объективный противоопухолевый эффект составил 63 % (6 полных и 14 частичных регрессий).

Выводы. Суперселективная и регионарная внутриартериальная химиотерапия обладает более выраженным непосредственным эффектом по сравнению с внутривенным введением цитостатиков, побочные эффекты значительно реже встречаются при внутриартери-альном введении препаратов.

А. М. Гарин

РЕВОЛЮЦИОННЫЕ ПРЕОБРАЗОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ДИССЕМИНИРОВАННЫХ ОПУХОЛЕЙ В КОНЦЕ XX И НАЧАЛЕ XXI ВЕКОВ

ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

Первые научные доказательства противоопухолевой эффективности синтезированных или природных лекарств зарегистрированы в середине XX века. Назову эти препараты поименно -мехлорэтамин, сарколизин, аминоптерин, актиномицины С и D.

На заре химиотерапии паллиативные эффекты отмечались при лимфомах Ходжкина, миеломной болезни, нефробластомах, экзотических солидных новообразованиях - хориокарциномах матки, семиномах, ретинобластомах. Кратковременные ремиссии фиксировались при острых лейкозах у детей. Большинство наиболее распространенных солидных новообразований: рак легкого (РЛ), рак желудка (РЖ), рак толстой кишки (РТК), рак шейки матки (РШМ), рак молочной железы (РМЖ), рак яичников (РЯ) - оказались малочувствительными к препаратам, входящим в арсенал тех лет.

К 80-м гг. ХХ века химиотерапия (ХТ) эволюционировала относительно успешно, но медленно. Вошли в практику лекарства с более широким спектром действия: циклофосфамид, фторурацил, доксору-бицин, цисплатин. Хотя в режиме монотерапии чувствительность многих опухолей к этим препаратам была выявлена, значимый эффект отмечался в 15-20 % случаев.

Методы комбинированной ХТ заняли главенствующее положение. Удавалось добиться в 40 % случаев ремиссий до года при РМЖ, РЯ, более стойких эффектов при нефробластомах, эмбриональных рабдомиосаркомах, герминогенных опухолях у мужчин и женщин. В 90-х гг. в практику вошли оксалиплатин, винорелбин, капецитабин, таксаны, топотекан, гемцитабин. Существенно увеличилась медиана выживаемости пациентов с диссеминированными РМЖ, РЯ, РТК, опухолей головы и шеи.

Вооруженные пониманием генного механизма пролиферации опухолевых клеток, ангиогенеза в опухолях, метастазирования и инвазии, молекулярные биологи конструируют таргетные лекарства: трастузумаб, ритуксимаб, мабтеру, бевацизумаб, бортезомиб, алемту-зумаб, гефитиниб, иматиниб.

Создание этих препаратов и включение их в химиотерапевтические схемы удвоило медиану выживаемости больных РТК, существенно улучшило отдаленные результаты терапии РМЖ, хронических лейкозов, лимфом. Впервые после применения таргетных препаратов (сорафениб, эрлотиниб, сутент) отмечен стойкий эффект с продлением жизни больных при раке легкого, почки, поджелудочной железы.

М. С. Гильдиева, Ш. Ш. Султанова, С. К. Гойибова,

Н. А. Агзамова, З. М. Еникеева ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ НА АПОПТОЗ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ К-18, К-18Х И К-48

Республиканский онкологический научный центр МЗ РУз, Ташкент

Введение. Исследование новых производных колхицина К-18, К-18х и К-48 показало их существенное противоопухолевое и в случае К-48 иммуномодулирующее действие.

Цель исследования. Изучение влияния К-18, К-18х и К-48 на показатели цитогенетических изменений в опухолевых клетках и клетках костного мозга мышей, пролиферацию и апоптоз в опухолевых клетках и клетках костного мозга мышей с разными генотипами.

Материалы и методы. Влияние новых производных на процесс апоптоза в опухолевой ткани изучалось in vivo по морфологическим показателям, определение количества СD95 - с помощью моноклональных антител производства ООО «СОРБЕНТ» РФ.

Результаты. Ингибирование и индукция хромосомных аберраций при воздействии К-18 и К-18х была дозозависимой в клетках костного мозга мышей. К-48 при воздействии терапевтической дозы на костный мозг ингибировал аберрации хромосом у мышей высокораковых линий BALB/с и С57В1 с опухолями АКАТОЛ и меланома В16 и у беспородных мышей с имплантированной опухолью саркома 180.

Пролиферация в клетках костного мозга была выше при воздействии терапевтической дозы К-48 у мышей всех генотипов. При воздействии К-18 и К-18х высокая доза вызывала снижение пролиферации клеток костного мозга, а терапевтическая и ниже не стимулировали деления данных клеток. В опухолевых клетках пролиферация имела дозозависимый эффект при воздействии всех препаратов; чем выше доза препаратов, тем ниже или без изменений пролиферация.

При изучении иммуномодулирующих свойств К-18 и К-18х в эксперименте на мышах С57В1/6 с перевитой меланомой В16 показано отсутствие их влияния на количество ИКК, однако усиливалась сенсибилизация к антигену В16, что проявлялось в усилении процента апоптоза (СD95+-клеток) и уменьшении размера опухоли. Под влиянием К-18х выявлен более высокий процент апоптоза, который составил 22,8±0,86 % против 18,8±0,66 % при действии К-18 (15,2+1,20 % в не леченной группе).

Выводы. Все исследованные вещества обладают способностью в разной степени к снижению хромосомных аберраций у опухоленоси-телей (более всего К-48) после проведенного лечения и увеличению апоптоза.

М. Р. Гильмутдинова, И. Г. Гатауллин ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Клинический онкологический диспансер РТ, Казань Казанская государственная медицинская академия

Задача исследования. Изучение клинической значимости изменения уровня пролактина в крови и обоснование патогенетической терапии распространенных форм заболевания.

Материалы и методы. Проанализированы сведения о 112 больных раком молочной железы стадий T^N^Mq.i в возрасте от 28 до 89 лет. Гормональный профиль был исследован у женщин, страдавших РМЖ до оперативного вмешательства, включал в себя исследование лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола, тестостерона, пролактина. Для определения гормонов в сыворотке крови использовали метод иммуноферментно-го анализа. Гормональный статус опухоли определяли при помощи моноклональных антител к эстрогеновым рецепторам клона 1D5 (DAKO), моноклональных антител к прогестероновым рецепторам клона PgR 636 (DAKO). Характер иммуногистохимических реакций на онко белок HER 2/ NEU оценивали по протоколу ГЕРЦЕПТ-ТЕСТА (фирма DAKO Cytomation) визуально в баллах с учетом интенсивности окраски и процента окрашенных клеток. Статистическую обработку результатов проводили на персональном компьютере «Pentium IV» с использованием пакета прикладных программ Statsof Statistica 6.0.

Результаты. При проведении многофакторного корреляционного анализа отмечено, что пропорционально увеличению уровня пролак-тина в сыворотке крови наблюдается снижение содержания в крови уровней ЛГ (r=-0,27), ФСГ (r=-0,41), эстрадиола (r=-0,20), тестостерона (r=-0,22). В свою очередь, высокий уровень пролактина в крови коррелировал с наличием эстрогеновых (r=0,60) и прогестероновых (r=0,62) рецепторов и наличием онкобелка HER2/ NEU (r=0,20) в опухолевой ткани. Высокий уровень ЛГ и эстрадиола в сыворотке крови коррелировал с содержанием эстрогеновых рецепторов в опухолевой ткани (r=-0,21).

Выводы. Коррекцию гормональных нарушений при раке молочной железы можно проводить ингибиторами пролактина и антиэстрогенами, что является перспективным направлением при лечении генерализованных форм рака молочной железы. В связи с этим практические врачи должны моделировать подход к лечению патологии молочных желез с учетом гормонального статуса женщины.

Е. Д. Гольдберг, Т. Г. Боровская, А. В. Перова, А. В. Пахомова, Е. А. Тимина, Ю. А. Щемерова, В. Е. Гольдберг ОВАРИОТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ПРЕПАРАТА ЭТОПОЗИДА И ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ

ГУ НИИ Фармакологии ТНЦ СО РАМН, Томск

Противоопухолевый препарат этопозид принадлежит к числу наиболее широко и успешно используемых в онкологической практике. Одним из возможных последствий его токсического действия на активно обновляющиеся ткани овариальных желез может быть бесплодие. В задачи работы входило изучение в эксперименте оварио-токсических эффектов вепезида и поиска путей их снижения. Эксперименты проведены на 205 белых крысах линии Вистар. 95 из них составили контрольную группу. Этопозид (ЛЭНС, ЗАО «Верофарм», Москва) вводили крысам однократно внутривенно в МПД. Оварио-токсичность оценивали в ранние (в течение 1 мес) и отдаленные (через 3 и 6 мес) сроки после введения препарата. В качестве овариопро-тектора был использован эстроген-гестагенный препарат Логест (АО Шеринг, Франция). Морфологическое состояние яичников оценивали путем подсчета их структурно-функциональных элементов на серийных парафиновых срезах (через весь орган, толщиной 5 мкм, окраска гематоксилин-эозином). Функциональное состояние яичников оценивали по продолжительности эстрального цикла и его отдельных фаз, способности к спариванию, его эффективности, значениям эмбриональной гибели. Морфологический анализ показал, что в ранние сроки после введения этопозида наблюдалось сокращение (в 2 раза по сравнению с контролем) количества примордиальных и многослой-

ных фолликулов. Это привело к более раннему, чем в контроле, истощению резервных возможностей половых желез. В ранние сроки после введения этопозида (вепезида) отмечалось увеличение продолжительности эстрального цикла крыс за счет возрастания длительности стадии метаэструс. Стадия эструс при этом сокращалась. Этот токсический эффект носил обратимый характер и не оказывал существенного влияния на способность к спариванию. Эффективность спаривания снижалась только в первые дни после введения препарата. Возможность зачатия в остальные дни опыта сохранялась, но при этом выявлялась повышенная эмбриональная гибель. При совместном применении препарата Логест и этопозида в яичниках крыс отмечалось более высокое, чем при введении одного цитостатика, число генеративных элементов. Таким образом, в отдаленные сроки после введения этопозида возможность к зачатию сохранялась, но вероятность сохранения беременности была снижена. Введение этопозида приводило также к сокращению длительности репродуктивного периода. Препарат Логест экранировал яичники от токсического действия цитостатика.

Т. Б. Григоренко1, А. Х. Сабиров2, А. А. Шайн3, А. В. Симонов1, Н. М. Федоров3, Г. Р. Хасанова2,

И. Е. Алехин2, А. А. Важенина1 , М. В. Антонов1 НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ОСЛОЖНЕННОГО ВПЧ 16, 18 ТИПОВ

1 Тюменский областной онкологический диспансер

2Центр молекулярно-генетической диагностики, Тюмень

3 Тюменская государственная медицинская академия

Введение. В настоящее время известна зависимость возникновения РМЖ и его метастазирования от соотношения метаболитов эстрогена 16a-гидроксиэстрона (^a-ОНЕ!) и 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1). Важную роль в прогнозе играет наличие инфицированности организма женщины вирусом папилломы человека (ВПЧ) 16, 18 типов, который приводит к преобладанию канцерогенного метаболита эстрогена - ^a-ОНЕ!, снижающего противоопухолевую устойчивость организма.

Цель работы. Изучение действия препарата индинол у больных раком молочной железы, осложненного ВПЧ 16,18 типов.

Материалы и методы. Объектом нашего исследования стали

2 группы пациенток : 1-я (опытная) - женщины, больные РМЖ 1-

3 стадий, осложненного ВПЧ 16, 18 типов, получающие в дополнение к адъювантной ХТ лечение индинолом (n=20); 2-я (контрольная) - женщины, больные РМЖ 1-3 стадий, осложненного ВПЧ 16, 18 типов, проходящие лечение только стандартными схемами ХТ (n=20).

В обеих группах до начала и по окончании лечения проводилась определение ВПЧ 16,18 типов посредством ПЦР-диагностики. Определение изменения генов (р53, k-ras, B-raf, E-kadherin, р-16, 14-3-3 сигма) при помощи ПЦР по стандартной фенольно-хлороформной методике. Иммунологический статус исследовался с применением моноклональных антител (CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, CD44, CD 54, CD38, CD95). Экспрессию уровня метаболитов эстрогенов проводили по ИФА-методике (Elisa).

Результаты. В опытной группе по окончанию курса ХТ в сочетании с лечением индинолом произошла элиминация ВПЧ 16, 18 у всех пациенток (n=20). В контрольной группе (n=20) ВПЧ 16, 18 не элиминировался.

По окончании лечения в опытной группе существенно изменились иммунологические показатели (CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, CD44, CD 54, CD38, CD95) у всех пациенток (n=20).

В контрольной группе (n=20) показатели иммунного статуса несколько ухудшились, а именно произошло снижение CD3, CD4, гиперэкспрессия CD38, увеличение количества циркулирующих иммунных комплексов, особенно легкомолекулярных, к концу лечения.

В опытной группе у всех пациенток (n=20) были обнаружены мутации генов (р53, E-kadherin, k-ras, B-raf), у 19 из них по окончании лечения эти мутации не обнаружились. В контрольной группе мутации генов (р53, E-kadherin, k-ras, B-raf) также обнаружились у всех пациенток. По окончанию 6 курсов ХТ у 4 пациенток мутации р53, E-kadherin сохранились.

Выводы. Таким образом, применение препарата индинол в сочетании с адъювантной химиотерапией у больных РМЖ, осложненного ВПЧ 16, 18, приводит к ингибированию ВПЧ, улучшению иммунологического, молекулярно-генетического и гормонального статуса пациенток. Это способствует преодолению химиорезистентности и ведет к улучшению показателей результатов лечения РМЖ.

Т. А. Гуськова1, З. М. Елисеева1, Л. М. Чувилъская1, Е. М. Трещалина2

ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТОВ СОПРОВОЖДЕНИЯ ХИМИОТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

1 Комитет по этике при Федеральном органе контроля качества, эффективности и безопасности, Москва 2ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

Применение противоопухолевых средств часто сопровождается серьезными побочными и токсическими явлениями. Осложнения химиотерапии зависят от типа и дозы препаратов, длительности лечения. Мишенями для токсического действия являются не только быстро обновляющиеся клетки, но и практически все нормальные ткани организма.

Наиболее часто при химиотерапии встречаются следующие виды токсичности: гастроинтестинальная токсичность, возникающая в результате повреждения слизистых оболочек полости рта и кишечника, токсического поражения печени (стоматит, энтерит, диарея и т.п.); тошнота и рвота центрального происхождения; гематотоксичность, вызванная угнетением в основном миело- и тромбопоэза, иногда - эри-тропоэза с резким и/или длительным снижением числа нейтрофилов, тромбоцитов и эритроцитов, что приводит к развитию инфекционных, иногда септических (фебрильная нейтропения) или геморрагических осложнений; кардиотоксичность - следствие деструктивных изменений в сердце, которая проявляется гипотонией, нарушением пульса, болями в области сердца и может приводить к кардиофиброзу.

Существуют 4 степени выраженности побочного действия:

1 - незначительные изменения, не влияющие на общее состояние и не требующие коррекции;

2 - умеренные нежелательные явления с нарушением жизнедеятельности и изменением лабораторных анализов, но не требующие коррекции;

3 - значительные побочные или токсические явления, требующие коррекции, отсрочки или прекращения лечения;

4 - опасные для жизни и требующие немедленной отмены лечения.

Лечение препаратами, вызывающими побочное действие 2-й и 3-й

степеней, невозможно без применения препаратов сопровождения, т.е. фармакологических средств, предупреждающих или уменьшающих отрицательные проявления (стимуляторы или корректоры кроветворения, противорвотные средства, кардиопротекторы, а также симптоматические средства).

Применение различных групп фармакологических средств в качестве препаратов сопровождения при химиотерапии онкологических больных является основанием для обязательной оценки безопасности сочетанного использования таких препаратов с цитостатиками.

В докладе рассматриваются методологические подходы к оценке безопасности одновременного применения 2 и более препаратов из различных фармакологических групп на стадии доклинического и клинического изучения.

О. С. Жукова, Л. В. Фетисова,

М. В. Киселевский, Г. К. Герасимова ВЛИЯНИЕ ТЕРАФТАЛА И КАТАЛИТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ ТЕРАФТАЛ+АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА НА ЦИТОЛИТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ МОНОНУКЛЕАРНЫХ ЛЕЙКОЦИТОВ ЧЕЛОВЕКА

ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

Задача исследования. Изучение влияния каталитической системы терафтал + аскорбиновая кислота (ТФ + АК) и ее компонентов на цитолитическую активность эффекторных клеток противоопухолевого иммунитета - мононуклеарных лейкоцитов человека (МНК).

Материалы и методы. В экспериментах использовали лекарственную форму ТФ (4,5-октакарбоксифталоцианин кобальта, синтези-

рован в ФГУП «ГНЦ «НИОПИК») и аптечную 5%-ную аскорбиновую кислоту в ампулах. Исследованные концентрации ТФ: 0,5; 5 и 50мкМ. Соотношение молярных концентраций ТФ и АК в каталитической системе [1 : 10]. МНК выделены из периферической крови здоровых доноров. МНК инкубировали с ТФ, АК и ТФ + АК в течение 48 ч. В качестве опухолевых клеток-мишеней использовали клетки миеломоноцитарного лейкоза человека линии К562. Цитотоксиче-ский эффект МНК (интактных, инкубированных с ТФ, АК, ТФ + АК), а также влияние изучаемых препаратов на жизнеспособность опухолевых клеток и МНК оценивали по выживаемости клеток К562 с помощью МТТ-теста.

Результаты. Компоненты каталитической системы - ТФ и АК в исследованных концентрациях не влияли на жизнеспособность МНК и клеток лейкоза К562, но при этом усиливали спонтанную цитоли-тическую активность МНК. ТФ индуцировал усиление цитотоксичности МНК на 31,7 %, АК на 15-18 %. Каталитическая система, содержащая ТФ (50 мкМ) и АК (500 мкМ), приводила к гибели 63,3 % клеток К562 и 45,0 % МНК. При меньших концентрациях ТФ в составе каталитической системы наблюдалась некоторая стимуляция ли-тической активности МНК, сопоставимая с действием АК. Отсутствие суммации эффекта ТФ (50 мкМ) и АК (500 мкМ) при их одновременном применении, вероятно, связано с гибелью части МНК.

Выводы. ТФ, не являясь цитотоксическим агентом, вызывает на

31,7 % стимуляцию спонтанной литической активности мононукле-арных лейкоцитов крови здоровых доноров в отношении опухолевых клеток К562. Выявленный эффект может вносить определенный вклад в противоопухолевую активность каталитической системы ТФ + АК.

О. С. Жукова, Л. В. Фетисова,

Г. К. Герасимова, М. В. Киселевский ДЕЙСТВИЕ ЦИСПЛАТИНА И ЛИМФОКИН-АКТИВИРОВАННЫХ КИЛЛЕРОВ НА КЛЕТКИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО ЛИНИИ А549

ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

Цель исследования. Изучение эффективности комбинированного воздействия цисплатина (ДДП) и лимфокин-активированных киллеров (ЛАК) на клетки немелкоклеточного рака легкого человека линии А549.

Материалы и методы. Мононуклеарные лейкоциты (МЛ) выделены из периферической крови здоровых доноров. Клетки-эффекторы ЛАК получали после инкубации МЛ с интерлейкином-2 (ИЛ-2) в течение 2 сут. Клетки-мишени А549 инкубировали в течение 24 ч с ДДП (Теуа, Израиль). Через сутки клетки отмывали, в пробы вносили ЛАК (соотношение эффектор/клетка - мишень 1: 5) и инкубировали еще 24 ч. Цитолитический эффект ЛАК в отношении клеток А549 оценивали с помощью МТТ-теста. Экспрессию поверхностных маркеров клеток-эффекторов определяли при помощи моноклональных антител против соответствующих антигенов методом проточной ци-тофлюорометрии.

Результаты. ЛАК, полученные после инкубации МЛ с ИЛ-2, характеризовались высоким уровнем экспрессии антигенов натуральных киллеров (CD16,CD56), молекул адгезии (CD58) и активационных антигенов (CD38). При этом цитотоксическое действие МЛ на интактные клетки А549 возрастало с 54±3,7 % до 78±5,9 % (р<0,05). Установлены показатели цитотоксичности ДДП в отношении клеток А549: Ю3о=2,5х10'5 мкМ, 1С50=5х10'5 мкМ. При внесении ЛАК в культуру выживших после инкубации с ДДП опухолевых клеток в концентрации, соответствующей ИК30 и ИК50, через 24 ч инкубации ингибирование роста клеток А549 составляло 90 %. ДДП в концентрациях ниже 1С 30 не оказывал достоверного цитотоксического действия. Последующая инкубация опухолевых клеток и ЛАК приводила к гибели 69 % опухолевых клеток, что сопоставимо с цитотоксиче-ским действием одних ЛАК на интактные опухолевые клетки.

Вывод. ЛАК способны эффективно лизировать опухолевые клетки, выжившие после воздействия ДДП в концентрациях, соответствующих ИК50, ИК30. Сочетание химио- и ЛАК-терапии может рассматриваться как перспективное направление в лечении больных немелкоклеточным раком легкого.

Е. П. Зуева, К. А. Лопатина, Т. Г. Разина, Е. Н. Амосова,

С. Г. Крылова, А. М. Гурьев ПОЛИСАХАРИДЫ АИРА БОЛОТНОГО В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ПЕРЕВИВАЕМЫХ ОПУХОЛЕЙ

ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, Томск

Введение. Химиотерапия, в большинстве случаев являющаяся единственным высокоэффективным методом лечения онкопатологии, имеет ряд недостатков, которые часто являются причиной изменения схемы лечения или его отмены. Для оптимизации эффекта цитостатиков используют различные препараты, в том числе, созданные на основе лекарственных растений и биологически активных извлечений из них.

Цель исследования. Поиск и углубленное изучение наиболее эффективных водорастворимых полисахаридов (ВРПС) из растений в условиях экспериментальной химиотерапии опухолей животных.

Материалы и методы. Карциному легких Льюис (LLC), меланому В16 перевивали мышам С57В1/6 внутримышечно, карциносаркому 256 Уокера ^256) - крысам Вистар под кожу спины. ВРПС вводили курсом 10-12 раз внутрибрюшинно. Циклофосфан (ЦФ) и 5-фторурацил (5-ФУ) вводили в режиме, вызывающем умеренное торможение роста и метастазирования опухолей. Вычисляли ТРО %, частоту и индекс ингибирования метастазирования, количество, площадь либо массу метастазов. Состояние иммунологической реактивности мышей с опухолями определяли по функциональной активности клеток лимфоузлов в тесте нейтрализации опухолевых клеток Винна. Содержание липидов определяли фосфорнованилиновым методом. Статистическую обработку проводили с помощью критерия Вилкоксона-Манна-Уитни и точного теста Фишера.

Результаты. Скрининговое исследование 11 полисахаридов растений Сибири, вводимых курсом в дозе 10 мг/кг мышам с LLC, показало, что ВРПС одуванчика лекарственного, подорожника большого, левзеи сафлоровидной и липы сердцевидной усиливают действие циклофосфана в отношении основного опухолевого узла, ВРПС солодки голой и родиолы розовой повышали антиметастати-ческий эффект ЦФ, ВРПС багульника болотного, эхинацеи пурпурной, мать-и-мачехи обыкновенной, аира болотного сочетали оба этих эффекта, а ВРПС календулы лекарственной были неактивными. В качестве наиболее перспективных для создания препарата-корректора цитостатической терапии определены ВРПС аира болотного. Показана их способность ингибировать развитие LLC, В16 и W256, а также повышать эффективность ЦФ и 5-ФУ в отношении данных штаммов. Выявлено свойство ВРПС аира стимулировать функциональную активность клеток лимфоузлов по отношению к опухолевым клеткам при их изолированном введении и на фоне вызванной цитостатиком иммунодепрессии. Доказано, что у животных с перевиваемыми опухолями полисахариды аира проявляют гиполипидемическое действие и потенцируют снижение концентрации липидов под действием циклофосфана.

М. С. Калишъян, Л. А. Седакова, Н. В. Андронова,

Е. М. Трещалина, Н. Т. Райхлин, Г. К. Герасимова ВОЗМОЖНОСТЬ ПРОВЕДЕНИЯ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У СОБАК С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КАТАЛИТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ ТЕРАФТАЛ + АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА

ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

Введение. При раке молочной железы (РМЖ) у собак основным видом лечения является хирургическое, возможности которого ограничены отсутствием четких хирургических границ, размером опухоли, невозможностью закрытия кожного дефекта и инвазией в подлежащие ткани. Циторедуктивная предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия (ХТ) позволяет расширить возможности операции. Стандартные схемы ХТ, в частности, циклофосфа-мид + доксорубицин (ЦФ + Доксо), не дают полного эффекта и сопровождаются гематотоксичностью. Повысить эффективность ХТ можно с помощью новых препаратов, не проявляющих данной токсичности и активных при РМЖ. В качестве кандидата для полихимиотерапии выбрана новая бинарная каталитическая система тераф-тал + аскорбиновая кислота (ТФ + АК) без гематотоксичности, кото-

рая проходит клинические испытания по 2-й фазе в онкологической клинике.

Цель исследования. Экспериментальная оценка эффективности тройной схемы ЦФ + Доксо + (ТФ + АК) при развившемся РМЖ.

Задачи исследования. 1) Изучить эффективность тройной комбинации на различных моделях РМЖ под контролем лекарственного патоморфоза; 2) Изучить эффективность тройной комбинации при неоадьюватной химиотерапии РМЖ у собак.

Материалы и методы. Использованы мыши-самки C57BI6 с развившейся Са-755, мыши-самки Balb/c nude с ксенографтом SKBR3 (виварий ГУ РОНЦ) и 15 сук различных пород с цитологически верифицированным спонтанным РМЖ (амбулаторный прием в СББЖ САО г.Москвы). ХТ выполняли системно, препараты вводили парентерально последовательно в оптимальных дозах, проведено 1 или 2 курса лечения (интервал 7-14 дней). После мастэктомии опухолевый материал подвергали патоморфологическому исследованию. Оценку эффективности проводили по стандартным критериям: ТРО%, время удвоения опухоли (т) и степень лекарственного патоморфоза.

Результаты. Показано, что на СА-755 (т=3) при терапии (ТФ + АК) ТРОmax=63 %, т=11, 2-я ст. патоформоза; для

ЦФ + Доксо ТРОmax=66 %, т=14, 3-я ст. патоморфоза; а для ЦФ + Доксо + (ТФ + АК) ТРОmax=80 %, т=16 (различия достоверны, p<0,05), 3^-я ст. патоморфоза. На мышах с SKBR3 стандартная ХТ оказалась малоэффективной, ТРО<50 %, при терапии

ЦФ + Доксо + (ТФ + АК) терапевтического выигрыша нет. У собак, получивших ЦФ + Доксо + (ТФ + АК) (n=7) или ЦФ + Доксо (n=8), циторедуктивного эффекта не получили.

Выводы. Каталитическая система (ТФ + АК) в сочетании с ЦФ + Доксо в неоадъювантном режиме дает терапевтический выигрыш только при чувствительной к ХТ аденокарциноме Са-755 мышей. На малочувствительной опухоли человека и нечувствительном РМЖ у собак включение (ТФ + АК) в схему ЦФ + Доксо для цито-редуктивной неоадъювантной ХТ нецелесообразно.

Е. В. Катаева, А. К. Голенков, Г. А. Дудина, И. В. Буравцова,

Ю. Б. Черных, Е. В. Трифонова ХИМИОТЕРАПИЯ ПЕРВИЧНЫХ И РЕЗИСТЕНТНЫХ БОЛЬНЫХ В-КЛЕТОЧНЫМ ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ

ФЛУДАРАБИНОМ И ЦИКЛОФОСФАНОМ

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского, Москва

Задача исследования. Сравнение клинической эффективности лечения первичных и резистентных больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом (В-ХЛЛ) флударабином и цикло-фосфаном (FC).

Материалы и методы. В исследование были включены 62 больных В-ХЛЛ со II-IV стадиями по Rai, из них 24 первичных. 38 пациентов получали первоначально лечение лейкераном, циклофосфаном, курсы СОР, СНОР в течение 7,5 (4-28), среднее количество курсов составило 4,5 (3-14); у всех 38 зафиксирована резистентность к проводимому ранее лечению или развился рецидив заболевания. Всем 62 больным была проведена химиотерапия по программе FC (флудара-бин 25 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 2 дней, циклофосфан 200 мг/м2 внутривенно в течение 3 дней, курсы повторяли каждые 4 нед), среднее количество курсов 6 (4-8).

Результаты. Эффективность лечения больных ХЛЛ оценивали по критериям National Cancer Institute USA как полную (ПР), частичную ремиссию (ЧР), стабилизацию (СБ) и прогрессирование болезни (ПБ). В группе первичных больных (n=24) достигнуто 8 ПР (33,3 %), 9 ЧР (37,5 %), у 7 пациентов - ПБ (29,2 %). В группе резистентных и рецидивных больных (n=38) ХЛЛ результаты химиотерапии были другими: у 5 больных - ПР(13,2 %), у 16 - ЧР (42,1 %), у 8 зафиксирована СБ (21,1 %) и у 9 развилось ПБ (23,7 %).

Выводы. Таким образом, проведенные исследования показали, что программа FC эффективнее у первичных больных ХЛЛ и при использовании в качестве химиотерапии первой линии дает лучшие результаты.

Л. М. Когония1, А. Н. Северцев2, А. Ю. Федотов1 ПЕРВАЯ ЛИНИЯ ХИМИОТЕРАПИИ (FOLFOX,FOLFIRI) ПРИ ДИССЕМИНИРОВАННОЙ ФОРМЕ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

1ГУ ОД№2, Москва 2ЦКБ МПС №1, Москва

Задача исследования. Сравнение эффективности и токсичности 2 режимов полихимиотерапии при лечении пациентов с диссеминированным формами колоректального рака.

Материалы и методы. С 2004 по 2006 гг. в проспективное исследование были включены 36 ранее не леченных пациентов с морфологически верифицированным диагнозом. Все больные ранее перенесли оперативное вмешательство - удаление первичной опухоли. По данным гистоморфологического исследования у всех больных имела место аденокарцинома. Пациенты были рандомизированы на 2 равноценные группы. У всех пациентов имели место объективно измеряемые отдаленные метастазы в печень, легкие, забрюшинные лимфатические узлы. 18 больных получили полихимиотерапию по схеме FOLFOX (элоксатин 85 мг/м2 в/в в 1-й день, лейковарин 200 мг/м2 13-й дни, 5-фторурацил 400 мг/м2 в/в струйно 1-3-й дни,) и еще 18 пациентов получали лечение по схеме FOLFIRI (кампто 180 мг/м2 в/в в 1-й день, лейковарин 200 мг/м2 в/в 1-3-й дни, фторурацил 400 мг/м2 в/в струйно в 1-3-й дни).Интервал между курсами лечения составлял 14 дней. После 3-го курса полихимиотерапии всем больным проводились контрольные обследования с целью оценить эффективность лечения.

Результаты. При полихимиотерапии по схеме FOLFOX регрессия опухоли более, чем на 25 %, имела место у 7 из 18 пациентов, а при режиме Folfiri - у 5 из18 больных. Данные по стабилизации и прогрессированию опухолевого процесса были одинаковы в обеих группах. Побочные явления при применении схемы FOLFOX: нейропатия

- у 4 больных, нейтропения - у 3, диарея - у 3. При схеме FOLFIRI нейтропения отмечалась у 2 больных, дерматит - у 1, диарея - у 3. Все побочные явления носили обратимый характер и были корреги-рованы лекарственной терапией.

Выводы. Сравниваемые схемы полихимиотерапии FOLFOX, FOLFIRI (1-я линия терапии) продемонстрировали удовлетворительную переносимость и равную эффективность в лечении больных генерализованной формой колоректального рака.

Л. М. Когония, А. Ю. Федотов СРАВНИТЕЛЬНЫЙ РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ КОМБИНАЦИЙ ДОКСОРУБИЦИН + ПАКЛИТАКСЕЛ, CAF В ТЕРАПИИ ПЕРВОЙ ЛИНИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ГУ ОД № 2, Москва

Задача исследования. Оценка эффективности и токсичности комбинации доксорубицин + паклитаксел и CAF,применявшихся в качестве 1-й линии терапии генерализованных форм рака молочной железы.

Материалы и методы. Ретроспективному анализу были подвергнуты данные по 48 больным. 1-я группа пациентов получала комбинацию доксорубицин + паклитаксел (доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1 день, паклитаксел 175 мг/м2 в/в длительная инфузия в течение

2,5 ч).2-я группа пациенток получала лечение по схеме CAF( доксо-рубицин 50 мг/м2 в/в струйно, циклофосфан 500мг/м2 в/в, 5-фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1 день). Интервал между курсами лечения составлял 21 день. Средний возраст больных в 1-й группе составил

52,4 года, во 2-й - 47,8. В 1-й группе 20 % больных, во 2-й группе - 9 % ранее получали химиотерапию с адъювантной целью. Метастазы в печень, легкие были выявлены у 47 % больных.

Результаты. Общая эффективность в 1-й группе составила 60 % (ПЭ 28 %,ЧР 32 %), во 2-й - 42 % (ПЭ 11,2 %,ЧР 30,8 %). Комбинация доксорубицина с паклитакселом оказалась более эффективной, чем CAF, при наличии метастазов в печень, легкие. При поражении костей отмечена невысокая эффективность обеих комбинаций. В процессе химиотерапии в обеих группах отмечались преходящие побочные

явления в виде тошноты, рвоты, дерматита, гематологической токсичности, которые не требовали лекарственной коррекции.

Выводы. При анализе нашего материала получены данные о более выраженной эффективности комбинации доксоруби-цин + паклитаксел, чем CAF в терапии 1-й линии генерализованных форм рака молочной железы.

Л. М. Когония

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА АРАНОЗА В ВИДЕ МОНОТЕРАПИИ ПРИ ДИССЕМИНИРОВАННОЙ ФОРМЕ РАКА ЖЕЛУДКА

ГУ ОД № 2, Москва

Задача исследования. Оценить эффективность и токсичность монохимиотерапии аранозой в лечении генерализованного рака желудка.

Материалы и методы. Лечение в виде монотерапии аранозой проводилось 26 больным с морфологически верифицированным ино-перабельным раком желудка. В исследование были включены 25 мужчин,1 женщина (возраст от 37 до 72 лет). Тотальное поражение желудка имело место у 13 больных, антрального отдела желудка - у 8, поражение антрального отдела с переходом на пищевод - у 1, кардиального отдела - у 4 больных. Цитостатик вводился в дозе 550-800 мг/м2 в/в в 1-3-й дни, интервал между курсами лечения составлял 21 день. Лечение продолжалось до признаков прогрессирования процесса; при стабилизации после 2-х курсов лечения больного переводили на другие схемы химиотерапии.

Результаты. Общая эффективность при применении отечественного препарата в виде монохимиотерапии при диссеминированном раке желудка составила 19,2 % (ЧЭ менее 50 % - 19,2 %),стабилизация опухолевого процесса имела место у 69,2 % больных, прогрессирование заболевания отмечалось у 11,6 %. В ходе исследования у ряда больных отмечались побочные явления преимущественно диспептического характера: у 21 из 26 больных имела место тошнота, рвота после 1 дозы препарата. Не было отмечено дозовой зависимости в развитии рвоты . Диарея отмечалась у 2 из 26 пациентов. Гематологической токсичности в этой группе больных не наблюдалось.

Выводы. Отечественный препарат араноза в режиме монотерапии продемонстрировал определенную противоопухолевую активность при раке желудка - одной из рефрактерных к специальным методам лечения форм злокачественных новообразований. Представляется интересным продолжить исследования в разработке сочетанных, комбинированных схем химиотерапии с известными препаратами + араноза при раке желудка. Побочные явления, наблюдавшиеся в ходе данного исследования, имели обратимый характер и не требовали лекарственной коррекции.

А. М. Козлов, Н. М. Перетолчина, С. М. Киселев, Е. Б. До-родникова, Д. В. Улезько ИЗУЧЕНИЕ АНТИРЕЦИДИВНОЙ И АНТИМЕТАСТАТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ РУЛИДА В РЕЖИМАХ МОНОТЕРАПИИ И СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ С ЦИСПЛАТИНОМ НА МОДЕЛИ ИСКУССТВЕННОГО РЕЦИДИВИРОВАНИЯ

ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

Введение. Рецидивирование опухолей после хирургического удаления наряду со способностью к метастазированию является одним из ключевых признаков их злокачественности. Данное обстоятельство, а также интересы клинической практики обосновывают актуальность разработки способов эффективной профилактики рецидивиро-вания злокачественных новообразований.

Цель исследования. Изучение антирецидивной (А/Р) и антимета-статической (А/М) активности рулида в режимах монотерапии и сочетанного применения с цисплатином на модели искусственного ре-цидивирования карциномы легкого Льюис.

Материалы и методы. Метод искусственного рецидивирования основан на имплантации дозированного количества клеток карциномы легкого Льюис под хирургический шов, наложенный на разрез кожного покрова мышам BDF1. Опухолевые клетки трансплантиро-

вали через 48 ч после хирургической операции. Рулид в монотерапии применяли перорально 2 раза в сут в дозе 25 мг/кг в течение 10 дней до трансплантации опухолевых клеток (схема I); после перевивки опухоли в течение 10 дней, начиная со 2-х сут после трансплантации опухоли (схема II); в течение 6 дней до и 6 дней после трансплантации опухоли (схема III). При комбинированном лечении рулид применяли по схемам II и III, цисплатин вводили внутрибрюшинно, однократно в дозе 5 мг/кг на 2-е сут после трансплантации опухоли. Антирецидивный эффект оценивали по торможению роста рецидива (ТРР, %), антиметастатический эффект (ТРМ, %) - по массе легких, пораженных метастазами, при забое животных контрольных и терапевтических групп в конце опыта (32-е сут).

Результаты. Применение рулида в монотерапии по схеме I не снижало частоты рецидивов и динамики их развития, по схемам II и III оказывало выраженный терапевтический эффект. Непосредственно после окончания курса терапии ТРР составляло 48 % и 60 % соответственно. Следует отметить, что при использовании рулида по изученным схемам выявлено выраженное подавление метастазирования опухоли, составляющее 68 %(схема I), 78 % (схема II) и 44 % (схема III). Применение ДДП в монорежиме оказывало умеренное торможение роста рецидивной опухоли. Непосредственно после окончания курса лечения индекс ТРР составил 56 %. Антиметастатического действия при этом не отмечено. При сочетанном применении рулида и ДДП выявлено значительное усиление антирецидивного действия препаратов: ТРР на 10-е сут - 90, 89 %, на момент забоя - 37 и 27 % (для схем II и III соответственно). В группах комбинированного лечения наблюдалось торможение роста метастазов в легких на 40 % (схема II) и 60 % (схема Ш) по сравнению с антиметастатическим действием ДДП в монотерапии (ТРМ=5 %).

Выводы. Рулид проявляет антирецидивную и антиметастатиче-скую активность в отношении карциномы легкого Льюис в режимах монотерапии и комбинированного применения с цисплатином. Полученные данные свидетельствуют о возможности использования комбинации рулида и цисплатина для адъювантной терапии злокачественных новообразований.

В. А. Кочетков

ВОЗМОЖНОСТИ ХИМИОТЕРАПИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОЙ МЕЛАНОМЫ

ФГУ «12 ЛДЦ Минобороны России», Москва

Меланома кожи - крайне неблагоприятное в прогностическом отношении заболевание, которому свойственно агрессивное течение и быстрая генерализация опухолевого процесса. Несмотря на достижения лекарственной терапии злокачественных опухолей, успехи при химиотерапии меланом остаются весьма скромными, о чем свидетельствуют устойчиво низкие показатели выживаемости: средняя продолжительность жизни больных на этапе диссеминации колеблется от 6 до 9 мес, общая 5-летняя выживаемость составляет менее 5 %. В отдельных случаях 5-летняя выживаемость больных, леченных с правильно подобранной терапией, может достигать 33^7 %. Данные факты указывают на необходимость как совершенствования уже имеющихся терапевтических подходов, так и поиска новых, более эффективных методов лекарственного лечения метастатической меланомы.

В клинической практике накоплен значительный опыт использования различных препаратов, которые в зависимости от принадлежности к той или иной группе определяют метод системного воздействия при метастатической меланоме - химиотерапевтический, иммунотерапев-тический и комбинированный химиоиммунотерапевтический.

Спектр цитостатиков, применяемых как в однокомпонентных, так и в комбинированных химиотерапевтических режимах, в основном представлен алкилирующими агентами (дакарбазин, цисплатин), производными нитрозомочевины (ломустин, нидран), и винкалоидами.

Дакарбазин является одним из наиболее активных препаратов, «золотым стандартом» монотерапии меланом. Также он входит в комбинированные схемы химиотерапевтических режимов. Тем не менее продолжаются поиски наиболее эффективных химиоиммуно-терапевтических режимов лечения меланомы.

Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН рекомендует при лечении диссеминированной меланомы препарат араноза, который обладает противоопухолевым действием (ин-

гибирует синтез ДНК в опухолевых клетках). По силе и спектру противоопухолевого действия араноза близка к нитрозомочевине. Наиболее чувствительна к аранозе меланома В16 - 89 %.

В отделении химиотерапии 12 ЛДЦ применяются комбинированные химиотерапевтические схемы лечения, в состав которых входит араноза. Эти схемы применялись больным, у которых не было получено положительного ответа при лечении метастатических меланом да-карбазином в монорежиме, а также в комбинации с цисплатином и иммунотерапией интерфероном альфа-2 между курсами химиотерапии.

Иммунотерапия меланом широко используется в практике отделения в связи с тем, что меланома кожи является иммуногенной опухолью, т.е. способной при определенных условиях стимулировать противоопухолевый иммунный ответ.

В отделении химиотерапии оценка химиоиммунотерапии с арано-зой проведена 19 больным метастатической меланомой.

Проводился комбинированный химио-иммунотерапевтический режим:

Араноза 500 мг/м2 - 1-й, 4-8-й, 11-й дни в/в капельно, винбластин

1,5 мг/м2 - 1-й и11-й дни в/в капельно. Интервал между курсами - 3-4 нед. Между курсами химиотерапии - иммунотерапия интерфероном альфа-2 по 3 млн.ед. в/м через день.

Проводились 5-6 курсов химиоиммунотерапии с последующим продолжением иммунотерапии в течение 28 нед.

Вводили цисплатин 100 мг - 1 день; винкристин 2,0 мг - 1 день; аранозу - 1000 мг - 2-й, 3-й, 4-й дни с последующей иммунотерапией между курсами, после 6 курсов химиоиммунотерапии в течение 28 нед - интерферон альфа-2 по 3 млн.ед. в/м через день, или виферон в свечах по 1 млн.ед. через день.

Полные и частичные регрессии зарегистрированы при метастазах в коже, подкожной клетчатке, лимфатических узлах. Полная регрессия у 2 больных, частичная регрессия - у 6, стабилизация процесса более 6 мес - у 6 больных , отрицательный результат - у 5. Отрицательный результат был получен у больных с метастатическим поражением легких, печени, костей скелета, головного мозга, мягких тканей, т.е. у входящих в группу с неудовлетворительным прогнозом.

Наиболее значимыми параметрами, определяющими прогноз больных меланомой на этапе диссеминации, являются характер и локализация метастазирования. Но могут быть и исключения: наблюдалась частичная регрессия и стабилизация процесса в течение 6 мес у больной с метастатической меланомой (множественные метастазы кожи, мягких тканей, головного мозга). Наблюдается полная регрессия метастатической меланомы (метастазы в головной мозг, полость носа, мягкие ткани лица).

Возможно, что положительный ответ на лечение диссеминированных меланом преобладает при применении химиоиммунотерапев-тических схем, в состав которых входит араноза, в основном у больных, входящих в благоприятную прогностическую группу.

Применение аранозы при лечении диссеминированной меланомы достаточно эффективно.

Выживаемость больных с метастатической меланомой при применении дакарбазина и аранозы в различных химиотерапевтических режимах по литературным данным одинакова.

Однако, учитывая практические наблюдения при применении аранозы, все больше данных за положительный ответ при лечении метастатической меланомы в обеих прогностических группах при отрицательном ответе на дакарбазин.

Оценивая химиотерапевтические возможности при метастатической меланоме, можно сказать, что больших успехов в лечении данного заболевания не достигнуто. Тем не менее нельзя забывать

о наблюдаемых продолжительных ремиссиях у многих пациентов.

Н. А. Лесная1, Е. М. Трещалина1, В. И. Романенко1,

А. А. Кладиев2

ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ПРОСПИДИНА С АНТИМЕТАБОЛИТАМИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

]ГУРОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва 2Биотехнологическая компания ТНК, Москва

Введение. Антифолевый и пиримидиновый антиметаболиты метотрексат (Міх) и5-фторурацил (5-Би) широко используют в схемах

комбинированной химиотерапии (ХТ) в сочетании с препаратами алкилирующего механизма действия. Один из относительно низкотоксичных алкилирующих препаратов проспидин (Рг) мало изучен при комбинированной ХТ с антиметаболитами.

Цель исследования. Экспериментальное изучение эффективности 2 комбинаций на основе Міх и 5-Би с Рг.

Материалы и методы. Использованы мыши-самцы с эпидермо-идной карциномой легкого Льюис (LLC) и мыши-самки СВА с раком шейки матки (РШМ-5). Лечение LLC начинали через 48 ч., а РШМ-5

- через 72 ч. после подкожной трансплантации опухолей. Препараты вводили внутрибрюшинно в оптимальных схемах: Рг вводили первым ежедневно на 2-6-й дни в разовой дозе 150 мг/кг, 5-Би и Міх на 2-й и

6-й дни в разовых дозах 50 мг/кг и 10 мг/кг соответственно. Терапевтический эффект оценивали по стандартным общепринятым критериям ТРО % и УПЖ %, о переносимости судили по состоянию и поведению мышей, а также по результатам аутопсии павших животных.

Результаты. На мышах с LLC показано, что все виды монотерапии и комбинация 5-Би и Рг слабо ингибировали рост опухоли -ТРОтах=56-77 %. Эффекты достоверны по отношению к нелечен-ному контролю (р<0,05), различия между группами недостоверны. Однако отсроченный ингибирующий эффект в группе комбинированного лечения был достоверно выше, чем в группе 5-Би: ТРО=73 % против 32 % (р<0,05), в сравнении с группой Рг выигрыша нет. В группах с монотерапией не получено достоверного УПЖ, в группе 5-Би + Рг достигнуто достоверное увеличение продолжительности жизни УПЖ=50% (р<0,05). На мышах с РШМ-5 показано, что Міх и Рг в монорежиме практически не действовали на рост опухоли, ТР0тах=0-39 %, комбинация Міх + Рг привела к ТРОтах=78 %. Эффект достоверен по отношению к нелеченному контролю и к группе Рг (р<0,05). Достоверных различий по УПЖ при всех видах лечения не отмечали.

Выводы. Эффект комбинации 5-Би + Рг можно оценить как потенцирующий по продолжительности жизни мышей с перевиваемой эпидермоидной карциномой легкого LLC. При комбинации Міх + Рг на раке шейки матки РШМ-5 терапевтического выигрыша нет.

Н. А. Лесная1, Е. М. Трещалина , В. И. Романенко1, А. А. Кладиев2

ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ПРОСПИДИН+ДАКАРБАЗИН НА ПЕРЕВИВАЕМОЙ МЕЛАНОМЕ

1 ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва 2Биотехнологическая компания ТНК, Москва

Введение. Для лечении диссеминированной меланомы показаны 2 цитостатика алкилирующего механизма действия дакарбазин (ДТЮ) и проспидин (Рг). Обычно алкилаторы не комбинируются из-за усиления токсического эффекта, в основном гематотоксичности. Рг не угнетает кроветворения и является потенциальным комбинантом для алкилирующих препаратов.

Цель исследования. Изучение противоопухолевой эффективности комбинации Рг + DTIC при лечении перевиваемой меланомы.

Материалы и методы. Использованы мыши-самцы BDFl с подкожно перевитой меланомой В16. Лечение начинали через 48

ч после трансплантации, препараты вводили внутрибрюшинно одновременно последовательно, начиная с Рг. Схема применения: ежедневно 3-кратно в дозах, близких к максимально переносимым, разовая доза Рг 250 мг/кг (суммарная доза 750 мг/кг), разовая доза DTIC 200 мг/кг (суммарная доза 600 мг/кг). Эффективность лечения оценивали по стандартным общепринятым критериям ТРО % и УПЖ %. О переносимости судили по состоянию и поведению мышей, а также по результатам аутопсии внутренних органов павших животных.

Результаты. Эффективность лечения составила: для Рг

ТРОтах=64 %, для DTIC ТРОтах=95 %, для комбинации Рг + DTIC ТРО=100 %, различия с группами монотерапии достоверны (р<0,05). Длительность противоопухолевого эффекта также была максимальной в группе комбинированного лечения. На 21-е сут достоверный ингибирующий эффект получен только при комбинации Рг + DTIC (ТРО=93 %), в то время, как эффективность препаратов в монотерапии составила 57 и 8 % соответственно. Продолжительность жизни мышей при этом была: для DTIC УПЖ=34 %, для Рг УПЖ=86 %, в

комбинации Pr + DTIC УПЖ=120 %, достоверных различий нет (p>0,05). Отсутствие достоверных различий по УПЖ может быть следствием сочетания 2 причин гибели мышей при В16: от первичной опухоли и от метастазов в легкие. Переносимость всех видов лечения была удовлетворительной, гибели от токсичности ни в одной группе не отмечали, состояние внутренних органов - без патологии.

Выводы. Комбинация проспидин + дакарбазин в оптимальных терапевтических дозах высокоэффективна при лечении перевитой меланомы В16 по ингибированию подкожных опухолевых поражений (ТРО). Эффект комбинации по этому параметру может быть оценен как потенцирующий. Для уточнения причины отсутствия достоверности различий по УПЖ целесообразно выполнить опыты с удалением первичного опухолевого узла.

Т. Д. Луцкая, А. К. Голенков, Т. А. Митина, Ю. Б. Черных,

И. В. Буравцова, Г. А. Дудина, Е. Ф. Клинушкина СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ CD20+-ЛИМФОМ ПРОГРАММАМИ РИТУКСИМАБ И R-СНОР

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского, Москва

Цель исследования. Оценка сравнительной эффективности лечения рецидивных и резистентных больных с В-клеточными CD20+-лимфомами ритуксимабом в режимах монотерапии и по протоколу Я-СНОР-21.

Материалы и методы. Под наблюдением находились 24 пациента в возрасте от 46 до 81 года, из них 12 мужчин и 12 женщин. С рецидивом заболевания - 13 пациентов, с резистентной формой лимфо-мы - 11. По результатам иммуногистохимического исследования у всех больных установлен В-клеточный СД20+ фенотип опухоли. По данным гистологического исследования у 6 больных диагностирована крупноклеточная лимфома, у 9 - лимфома из малых лимфоцитов, у

4 - из клеток мантийной зоны, у 1 - из клеток маргинальной зоны, фолликулярная - у 4 пациентов. У резистентных больных предлечен-ность в среднем составила 6 курсов химиотерапии (от 4 до 15), время наблюдения в среднем 12 мес (от 3 до 24). У рецидивных больных безрецидивное течение заболевания после индукционной химиотерапии составило в среднем 15 мес (от 9 до 27). По протоколу R-СНОР пролечены 18 больных, из них 9 резистентных и 9 рецидивных, в среднем проведены 5 курсов (от 3 до 6). Лечение ритуксимабом в режиме монотерапии (375 мг/м2 1 раз в нед - 4 введения) проведено 6 больным, из них 4 рецидивных и 2 резистентных. Эффективность лечения оценивалась согласно критериям (International Working Group to Standardize Response Criteria in NHL, 1999).

Результаты. Проведенное исследование в группе пациентов, получивших монотерапию ритуксимабом, показало, что полная ремиссия (ПР) достигнута у 4 больных с рецидивом заболевания, частичная (ЧР) наблюдалась у 1 пациента, резистентного к предыдущей терапии, прогрессирование заболевания - у 1 пациента, резистентного к предыдущей терапии. В группе больных, получивших лечение R-СНОР: ПР - 6 пациентов, резистентных к ранее проводимому лечению, ЧР - 12, из них 5 - резистентных и 7 рецидивных больных.

Выводы. Таким образом, сравнительное изучение эффективности программ Ритуксимаб и R-СНОР у резистентных и рецидивных больных с CD20+-лимфомой показало более высокую эффективность протокола R-СНОР.

И. А. Медяник, И. В. Мухина, А. В. Дворников, Н. Н. Жемарина, Н. Н. Проданец, Л. Г. Седова,

Л. М. Левина, Н. А. Гладкова, Д. Н. Никитин, Д. В. Усачев ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ ТЕРАФТАЛА ПРИ ИНТРАКАРОТИДНОМ ВВЕДЕНИИ

Нижегородский межобластной нейрохирургический центр Нижегородская государственная медицинская академия

Задачи исследования. Особенности нейроонкологии, в отличие от общей онкологии, заключаются в том, что средняя продолжительность жизни больных злокачественными опухолями головного мозга (ЗОГМ) составляет 1 год при глиобластомах и 2 года при анапласти-ческих астроцитомах. ЗОГМ нередко располагаются рядом или инфильтрируют жизненно и функционально значимые участки головного мозга. Считая одним из возможных перспективных направлений

терапии ЗОГМ возможность использования бинарных противоопухолевых каталитических систем, мы изучили острую токсичность те-рафтала при интракаротидном введении.

Материалы и методы. Исследование проводилось на 60 беспородных крысах со средним весом 270 г, разделенных на 2 группы по половому признаку. В каждой группе исследовано 5 подгрупп с введением терафтала в дозе 1; 15; 30; 45; 60 мг/кг. Введение осуществлялось в правую сонную артерию животным, находящимся под нембу-таловым (этаминал натрия) наркозом в дозе 25мг/кг с последующей ее перевязкой и наблюдением за животными до 30 дней.

Результаты. Выявлено, что LD50 терафтала для самцов при интракаротидном введении составляет 42,5+3,84 мг/кг; для самок -37,5+3,77 мг/кг. При этом отмечено, что терафтал усиливает действие наркоза у самок. Это вызвало необходимость снижения дозы нембу-тала до 40 %. Важно отметить, что при интракаротидном введении происходит окрашивание кожи и слизистых, снабжаемых кровью с бассейна сонной артерии на стороне введения. В то же время накопления препарата в ткани мозга выявлено не было.

Выводы. Терафтал не проникает через сохраненный гематоэн-цефалический барьер. Вместе с тем в настоящее время существуют способы разрушения гематоэнцефалического барьера. Это не исключает возможность использования терафтала в комплексной терапии ЗОГМ. Экспериментальные исследования, направленные на изучение возможности применения терафтала в нейроонкологии, продолжаются.

Т. А. Митина, А. К. Голенков, Т. Д. Луцкая, Е. В. Трифонова, Ю. Б. Черных, Л. Л. Высоцкая, А. В. Кедров КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВЕЛКЕЙДА У РЕФРАКТЕРНЫХ И РЕЦИДИВНЫХ БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского, Москва

Введение. Эффективное лечение резистентных и рецидивирующих форм множественной миеломы - актуальная проблема современной гематологии.

Материалы и методы. Нами наблюдались 37 пациентов с рецидивными и резистентными формами множественной миеломы, получающих лечение велкейдом в режиме монотерапии из расчета 1,3мг/м2 в/в струйно в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни, межкурсовой промежуток составляет 10 дней. Из этой группы больных 12 прошли 6 курсов терапии велкейдом, 5 курсов получили 2 человека, 4 курса - 7, 3 курса - 5, 2 курса - 6, 5 пациентов прошли только 1 курс лечения велкейдом. Всем пациентам проводилось иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи для определения качественного и количественного р1§, определение плазмоцитоза в костном мозге. Оценка эффективности монотерапии велкейдом проводилась согласно критериям ЕВМТ перед 1-м курсом и после 2-го и 6-го курсов лечения. В группе пациентов, получивших 6 курсов терапии велкейдом (12 человек), предлеченность была в среднем 15,5 мес (мин. 2 мес, макс. 54 мес), в среднем каждый больной получил 6 курсов ПХТ (М-2, МП, ЦСВП, ЛТ).

Результаты. У 9 человек определен р1§ Gк, у 1 - G^, у 1 - Ак, и Бенс-Джонс к был у 1 пациента. В среднем уменьшение уровня р1§ в этой группе составило 55,9 % (мин. 0 %, макс. 100 %). Полный ответ по М-белку был получен в 16,6 % (2 пациента), частичный ответ наблюдался в 41,6 % (5 пациентов), минимальный имели 33,3 % (4 пациента), не было ответа у 1 больного (8,3 %). Анализ эффективности монотерапии велкейдом был проведен и в промежуточной группе пациентов, прошедших 3 курса лечения. У 8 больных был определен тип р1§: Gк - 4, G^ - 2, Бенс-Джонс к - 1, у 1 пациента тип р1§ не был определен. Пределеченность этих больных в среднем была 21,1 месяца и составила в среднем 9 курсов ПХТ (М-2, МП, ЦСВП, ВАД). После 3 курсов лечения велкейдом снижение уровня патологического 1§ в среднем составило 25 %. Полный ответ был лишь у 1 пациента (12,5 %), частичный ответ получен у 1 (12,5 %), минимальный ответ у 4 (50 %), стабилизация заболевания отмечена у 2 больных (25 %).

Выводы. Применение велкейда у 20 резистентных больных с множественной миеломой было эффективным в 70 % наблюдений, включая 15 % полных и 55 % частичных ответов.

Л. М. Михайлова, О. И. Коняева, Е. Л. Членова, Н. П. Ермакова ТОКСИЧНОСТЬ «АСКОРА» ПРИ ПРИМЕНЕНИИ СОБАКАМ

ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

Введение. Противоопухолевая бинарная каталитическая система (БКС) «Оксикобаламин + Аскорбиновая кислота» под названием «АСКОР» создана в ФГУП «ГНЦ «НИОПИК».

Цель исследования. Доклиническое изучение токсичности бинарной каталитической системы «Оксикобаламин + Аскорбиновая кислота» («АСКОР») при применении собакам для прогнозирования побочных и токсических эффектов у человека при клиническом применении.

Материалы и методы. Исследования были проведены на 23 собаках породы «английский бигл», самках и самцах. Оксикобаламин (ОК) в лиофилизированной лекарственной форме (по 0,5 г во флаконах) растворяли в воде для инъекций и вводили внутривенно животным в 2,5%-ной концентрации однократно и многократно ежедневно в течение 15 дней. Аскорбиновую кислоту применяли внутривенно в фиксированном временном интервале (1 ч после ОК) и в фиксированном весовом соотношении 1:1,27 (по молярному соотношению 1:10). В качестве препарата сравнения использовали один ОК в тех же дозах, что и в БКС. Оценивали количественную токсичность БКС и ее влияние на морфо-функциональное состояние органов и тканей собак по требованиям ФК МЗ РФ.

Результаты. Определены уровни токсических доз БКС «АСКОР» (по ОК) при однократном применении: НТД (низкая токсическая доза) = 20 мг/кг, ВТД (МПД) (высокая токсическая доза) = 150 мг/кг, и при многократном применении (суммарные дозы): ВНТД (высокая нетоксическая доза) = 150 мг/кг и НТД = 600 мг/кг. Влияние БКС «АСКОР» в ВТД и НТД на периферическую кровь характеризуется снижением числа эритроцитов в 1,5-2 раза на ранних сроках, увеличением СОЭ в 7-25 раз и влиянием на число тромбоцитов (на ранних сроках - тромбоцитопения, в отдаленные сроки - увеличение числа тромбоцитов в 3 раза). Установлено, что гематологическая токсичность - лимитирующий вид токсичности БКС. При применении БКС и одного ОК в ВТД и НТД отмечено быстропроходящее повреждающее действие на печень, которое проявлялось в увеличении активности сывороточных ферментов АЛТ, АСТ в 2,5-3 раза и уменьшении содержания мочевины в 3 раза. При введении животным ОК и БКС «АСКОР» во всех изученных дозах наблюдалось проходящее в течение 24 ч окрашивание слизистых оболочек и кожи в розовый цвет, интенсивность которого зависела от величины примененной дозы. Морфо-функциональные исследования показали, что сферами избирательной токсичности каталитической системы «АСКОР» являются печень, почки, эритроциты, тромбоциты, сердечно-сосудистая система, кожа и щитовидная железа. При многократном применении БКС «АСКОР» в ВНТД морфо-функциональных изменений в органах и тканях собак не отмечено.

При клиническом применении БКС в МПД у человека прогнозируется окрашивание кожных покровов и слизистых оболочек в розовый цвет, гематологическая и гепатотоксичность.

Благодарим Правительство г. Москвы за финансовую поддержку исследования.

И. В. Озерская1, Д. А. Бодягин2, В. И. Романенко3, Е. М. Трещалина3

КОРРЕКЦИЯ ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ НЕЙТРОПЕНИИ С ПОМОЩЬЮ ПРЕПАРАТОВ РАЗЛИЧНОГО МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ

!ММА им. И. М. Сеченова, Москва

2НИИ по изысканию новых антибиотиков РАМН, Москва 3ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

Введение. Миелосупрессия, осложняющая проведение противоопухолевой химиотерапии, купируется в основном колониестимулирующими факторами, например, Г-КСФ (нейпоген). Для профилактики гематологической токсичности используются другие средства, среди которых различные иммуномодуляторы, беталейкин, витамины группы В и пр. В последние годы найден новый гематопротектор -индуктор дифференцировки гемопоэтических клеток препарат дикар-бамин фсг). Настоящее исследование посвящено изучению возмож-

ности улучшения показателей кроветворения путем последовательного применения Dcr и нейпогена.

Цель исследования. Изучение эффективности коррекции индуцированной циклофосфаном (ЦФ) лейко- и нейтропении комбинацией дикарбамин + нейпоген.

Материалы и методы. Использованы 45 золотистых сирийских хомяков-самцов, разделенных на группы (п=10). Одна группа получила только ЦФ 200 мг/кг, остальные - Dcr 4,5 мг/кг 7 дней, начиная за 3 дня до ЦФ; или нейпоген 34,5 мкг/кг 5 дней, начиная через 3 дня после ЦФ; или последовательно Dcr и на его фоне нейпоген. В ходе эксперимента определяли общее количество лейкоцитов и проводили анализ лейкоцитарной формулы, данные обрабатывали статистически.

Результаты. Показано, что Dcr достоверно увеличивал общее и абсолютное число лейкоцитов в 2,7 раза, но только на 3-е сут после ЦФ. Нейпоген достоверно увеличивал общее число лейкоцитов в 3,1 раза, а абсолютное число нейтрофилов >5 раз, но только на 7-е сут после ЦФ. Последовательное применение Dcr и на его фоне нейпоге-на приводило к достоверному увеличению общего числа лейкоцитов в 2,3 раза и абсолютного числа лейкоцитов в 2 раза уже на 3-е сут, причем на 7-е сут эти показатели были также достоверно выше, соответственно в 2,9 и 4,7 раза. Пролонгированный эффект гематокоррекции наблюдали на протяжении всего периода введения Dcr.

Выводы. Последовательное применение Dcr и нейпогена (Г-КСФ) на фоне введения Dcr способствует более раннему восстановлению кроветворения, депрессированного циклофосфаном.

Л. А. Островская, Д. Б. Корман,

М. М. Фомина, Н. В. Блюхтерова ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ НИТРОЗОАЛКИЛМОЧЕВИН И ТАКСАНОВ

Институт биохимической физики имени Н. М. Эмануэля РАН, Москва

Введение. Задача работы состоит в экспериментальном изучении целесообразности сочетанного применения широко используемых в современной химиотерапии опухолей цитостатиков, относящихся к группам таксанов (таксотер, таксол) и нитрозоалкилмочевин (нитрозометилмочевина - НММ).

Материалы и методы. Исследования проведены на модели лейкоза Р388 при однократном внутрибрюшинном введении препаратов в дозе 50 мг/кг в режимах моно- и полихимиотерапии. Проведена оценка эффективности совместного применения препаратов в зависимости от последовательности их введения (НММ + таксотер, НММ + таксол, таксотер + НММ, таксол + НММ) и интервала между инъекциями препаратов (в диапазоне 1-5 сут).

Результаты. Обнаружено, что эффективность комбинированного применения таксанов и нитрозомочевин определяется выбором препарата таксанового ряда для включения в комбинацию с НММ. Синергизм терапевтического действия наблюдается при совместном применении НММ только с таксотером, но не с таксолом. Потенцирование противоопухолевого эффекта комбинации НММ с таксотером не зависит от последовательности применения препаратов, но существенным образом изменяется в зависимости от длительности интервала между введениями препаратов, колеблясь в пределах от 50 до 130 % увеличения средней продолжительности жизни животных по сравнению с контролем.

Максимальный и равнозначный противоопухолевый эффект (130% увеличения средней продолжительности жизни животных по сравнению с контролем) наблюдается при следующих режимах применения препаратов: таксотер + НММ с интервалом между введениями 1 сут и НММ + таксотер с интервалом между инъекциями 5 сут.

Выводы. Обнаруженный эффект сочетанного применения НММ и таксотера превышает терапевтические возможности каждого из компонентов комбинации в отношении исследовавшейся тест-системы и может рассматриваться как проявление терапевтического синергизма препаратов при совместном использовании.

Э. Р. Переверзева1, И. Д. Трещалин1 , С. Э. Гельперина ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КАРДИОТОКСИЧНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДОКСОРУБИЦИНА, АССОЦИИРОВАННОГО С НАНОЧАСТИЦАМИ

ГУ НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г. Ф. Гаузе РАМН, Москва

2Институт молекулярной медицины, Москва

Задача исследования. Сравнительное изучение кардиотоксиче-ских свойств лекарственных форм доксорубицина (Д), ассоциированного с полибутилцианоакрилатными наночастицами (НЧ).

Материалы и методы. Исследование проведено на крысах-самцах линии Wistar массой 120-150 г. Лекарственные формы Д вводили в хвостовую вену трехкратно с интервалом 72 ч в разовой дозе (по Д) 1,5 мг/кг. Были использованы следующие лекарственные формы Д: 0,2%-ный водный раствор; 0,2%-ный раствор в 1%-ном поли-сорбате (ПС); 0,2%-ный водный раствор Д на НЧ; 0,2%-ный раствор Д на НЧ в 1%-ном растворе ПС; интактный контроль. На 15-е и 30-е сут после окончания курса снимали ЭКГ, половину животных умерщвляли, сердечную мышцу подвергали патоморфологическому исследованию.

Результаты. На 15-е сут у животных в группе Д произошло увеличение интервала QT. К 30-м сут в этой группе отмечено усиление эффекта и развитие тахикардии. На 30-е сут декомпенсация сердечной деятельности возникала также в группах Д + ПС и Д + НЧ. Применение Д + НЧ + ПС не приводило к увеличению частоты сердечных сокращений и интервала QT. При патоморфологическом исследовании на 15-е сут после курса Д в миокарде были найдены мелкие лимфоидные инфильтраты, очаги кардиомиопатии, отек отдельных мышечных волокон. К 30-м сут появлялись зоны отека миокарда, очаги вакуолизации и дезорганизации мышечных волокон, лимфоидные инфильтраты в области атрофии мышечных волокон. Такие же изменения возникали у крыс, получавших Д + ПС, Д + НЧ. В группе Д + НЧ + ПС на 30-е сут в сердечной мышце всех подопытных крыс количество и размеры очагов отека, вакуолизации и атрофии мышечных волокон были значительно меньше по сравнению с остальными группами. Лимфоидные инфильтраты отсутствовали.

Выводы. Применение доксорубицина в наносомальной лекарственной форме с полисорбатом 80 позволяет ослабить его кардиотоксичность.

Н. М. Перетолчина, С. М. Киселев, Е. Б. Дородникова,

Д. В. Улезько, Н. С. Сапрыкина, А. М. Козлов РУЛИД В НИЗКИХ ДОЗАХ ПОТЕНЦИИРУЕТ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ И АНТИМЕТАСТАТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ ЦИСПЛАТИНА В ОТНОШЕНИИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ M3

ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

Введение. Ранее нами показано, что применение антибиотика ряда макролидов - рулида в эффективной терапевтической дозе (25 мг/кг) в комбинации с цитостатиками приводит к потенциированию их противоопухолевого и антиметастатического действия в отношении опухолей разного гистогенеза. Однако применение антибиотиков в высоких дозах сопровождается появлением побочных эффектов, снижающих, а зачастую нивелирующих их терапевтический эффект. Представлялось целесообразным изучить противоопухолевую и ан-тиметастатическую активность рулида в диапазоне низких доз в качестве компонента комбинированной терапии.

Цель исследования Изучение противоопухолевой (п/о) и антиме-тастатической(а/м) активности рулида в диапазоне низких доз (0,11,0мг/кг) в отношении меланомы М3 в режимах монотерапии и сочетанного применения с цисплатином.

Материалы и методы. Исследование выполнено на мышах DBA2 с подкожно трансплантированной меланомой М3 (сублиния меланомы Клаудмана S-91). Рулид в режиме монотерапии вводили перорально 2 раза в сут в дозе 0,1 мг/кг в течение 10 дней, начиная со 2-х сут после трансплантации опухоли. При комбинированном лечении рулид применяли по вышеуказанной схеме, цисплатин вводили внут-рибрюшинно, однократно в дозе 5 мг/кг на 2-е сут (схема I) или на 7-е сут (схема II) после перевивки опухоли. П/о эффект оценивали по торможению роста опухоли (ТРО, %), а/м эффект (ТРМ,%) - по массе легких, пораженных метастазами, при забое животных контрольных и терапевтических групп в конце опыта (на 28-е сут).

Результаты. Рулид в дозе 0,1 мг/кг в режиме монотерапии не проявил выраженного п/о действия (ТРО после окончания лечения -

20 %, на момент забоя - 11 %), однако ингибировал метастазирование опухоли на 39 %. При комбинированном применении рулида с цис-платином отмечено усиление п/о эффекта. Так, у животных, получавших комбинированное лечение по схеме I, на момент забоя ТРО составило 81 %, тогда как в группе животных, получавшей только цисплатин, - 25 %. Средняя масса легких с метастазами в группе животных, получавших комбинированное лечение, была на 40 % меньше аналогичного показателя в группе животных, леченных цисплати-ном. В случае отсроченного введения цисплатина (схема II) при комбинированной терапии также показано увеличение п/о активности. ТРО у животных, получавших комбинированное лечение по схеме II, на момент забоя составило 26 %, тогда как в группе животных, получавшей только цисплатин, эффект отсутствовал. При этом в группе комбинированного лечения отмечено выраженное торможение роста метастазов в легких (ТРМ=71 %) по сравнению с отсутствием аналогичного эффекта цисплатина в монотерапии (ТРМ=16 %).

Выводы. Рулид в низкой дозе 0,1мг/кг (на 2 порядка меньшей максимально эффективной терапевтической при монотерапии) потенцирует противоопухолевое и антиметастатическое действие цис-платина при их сочетанном применении. Полученные экспериментальные данные характеризуют рулид как перспективный препарат для комбинированной терапии злокачественных новообразований.

Ю. С. Сидоренко, Г. З. Сергостьянц,

Е. М. Франциянц, Н. В. Мусиенко ВЛИЯНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ НА ГИДРОЛИТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ САРКОМЫ С-45 В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

Научно-исследовательский онкологический институт, Ростов-на-Дону

Введение. В настоящее время не вызывает сомнений роль ферментов лизосомального происхождения, в частности, катепсина Д, в процессах злокачественного роста. Активное сопротивление тканей и клеток неконтролируемой пролиферации в большой степени обеспечивается выработкой низкомолекулярных ингибиторов протеиназ. Нарушение же баланса в системе протеиназа-ингибитор отражает нарушение регуляции пролиферативных процессов, лежащее в основе туморогенеза.

Следует отметить, что особый интерес на современном этапе представляет изучение метаболических процессов, происходящих в перифокальной зоне опухоли во время ее развития, роста и регрессии.

В рамках данного исследования была поставлена задача изучить изменение активности катепсина Д и кислотостабильных ингибиторов протеиназ (КСИ), а также их соотношения (катепсин Д/КСИ) в перифокальной зоне саркомы С-45 (перевитой и выросшей в ткани легкого крыс) при экспериментальной химиотерапии.

Материалы и методы. В исследование включены 60 крыс с выросшей в легком перевитой саркомой С-45. Животные были распределены на 3 группы по виду экспериментального лечения: 1-я группа (контрольная) - химиотерапия не проводилась, 2-я группа - в ткань пораженного легкого вводили циклофосфан, разведенный на физиологическом растворе, и 3-я - циклофосфан вводили после его инкубации с кровью из пораженного опухолью легкого. Для сравнения использовали показатели ткани интактного легкого. В основных группах лечение начинали через 25 дней от момента перевивки опухоли. Кровь для инкубации с химиопрепаратом получали от 15 крыс с С-45, перевитой в ткань легкого аналогичным способом. Исследования в ткани перифокальной зоны проводили: в 1-й группе - через 25 дней после перевивки опухоли, во 2-й и 3-й группах - через 40 дней.

Результаты. Установлено, что до начала лечения (1-я группа) активность катепсина Д в перифокальной зоне опухоли была на 25,6 % ниже, чем в ткани интактного легкого. Активность КСИ при этом оказалась сниженной в 3 раза, в результате чего коэффициент катеп-син Д/КСИ в 2,1 раза превышал таковой в интактной ткани. После экспериментальной химиотерапии во 2-й группе животных не отмечалось значимых изменений в активности протеолитических процессов. После введения циклофосфана, преинкубированного с кровью из легкого со злокачественной опухолью (3-я группа), произошла нормализация активности катепсина Д, а активность КСИ стала всего на 23,1 % ниже, чем в ткани интактного легкого.

А С Сингин

ПОПУЛЯЦИОННАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА МЕТОТРЕКСАТА. ИНТЕРПРЕТАЦИЯ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ДАННЫХ

ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

Введение. Высокодозная терапия метотрексатом (Mtx) ряда онкологических заболеваний (лейкозы, лимфомы, остеосаркома) не оптимизирована по подбору разовой дозы конкретному пациенту. Это связано с применением т.н. «средних» доз и отсутствием четких данных о факторе подбора дозы (Смах, AUC или их сочетание). В результате часто невозможно прогнозировать отсутствие эффекта и/или высокую токсичность. Существует возможность оптимизации индивидуального дозирования Mtx методом популяционной фармакокинетики.

Цель исследования. Разработка оптимальной модели фармакокинетики Mtx для оптимизации схемы лечения остеосаркомы.

Материалы и методы. Первичные параметры популяционной модели для каждого типа опухоли получены при использовании непараметрического метода максимального правдоподобия с применением программы NPEM, входящей в состав пакета программ USCPACK. Полученные первичные фармакокинетические параметры послужили источником для создания моделей с применением Байесовского моделирования. Полученные Байесовские модели далее были использованы для получения индивидуальных фармакокинетических параметров для каждого больного.

Результаты. На основании полученных результатов проведена предварительная оценка степени эффективности лечения в зависимости от максимальной концентрации метотрексата в сыворотке крови больных и величины экспозиционной дозы (AUC - area under curve -площадь под фармакокинетической кривой). Показано, что эффективность лечения однозначно обусловлена Смах в периферической камере (органы и ткани), которая должна быть не менее 4 мг/кг массы тела пациента.

Выводы. Разработана оптимальная Байесовская модель фармакокинетики Mtx , позволяющая определить основные фармакокинетические параметры для каждого больного, основанная на определении Смах>4 мг/кг массы тела пациента.

Т. А. Федотчева1 ,Л. Е. Голубовская2, О. Н. Минайлова2, З. С. Смирнова3, В. Н. Толкачев3, Т. А. Титова3,

А. В. Семейкин1 , Н. Л. Шимановский1 , В. М. Ржезников2 ИССЛЕДОВАНИЕ

КОМБИНИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ АНТИЭСТРОГЕНОЦИТОСТАТИКОВ И ДОКСОРУБИЦИНА НА ПРОЛИФЕРАЦИЮ ЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ MCF-7/WT И РЕЗИСТЕНТНОЙ MCF-7/R ЛИНИЙ КЛЕТОК

}РГМУ, Москва

2ГУ ЭНЦ РАМН, Москва

3ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

Введение. В современной химиотерапии опухолей особый интерес представляет поиск соединений, снижающих мультилекарствен-ную резистентность (МЛР) опухолевых клеток к цитостатическим средствам. В результате совместных исследований ГУ ЭНЦ РАМН и ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН создан новый класс соединений -антиэстрогеноцитостатиков, сочетающих антиэстрогенное действие с цитотоксическим. Одно из наиболее эффективных соединений этого класса Цитэстрол ацетат превосходит по силе, продолжительности и спектру действия такие известные противоопухолевые препараты, как антиэстроген Тамоксифен и стероидный цитостатик Эстрацит.

Цель исследования. Изучение цитотоксической и хемосенсибилизирующей активностей Цитэстрол ацетата и его 11-формильного аналога (РО-715).

Материалы и методы. Для оценки цитотоксической активности использовали МТТ-тест, а для процессов накопления опухолевыми клетками MCF-7/R, устойчивыми к доксорубицину, использовали метод конфокальной лазерной микроскопии (LSM-5 Pascal).

Результаты. Наибольшей цитостатической активностью в отношении клеток MCF-7/WT обладал доксорубицин, подавляя в максимальной концентрации (0,1мМ) их жизнеспособность на 70,3 %, тогда как Цитэстрол ацетат и РО-715 соответственно на 45,1 % и 33,2 %.

Однако на линию МСБ-7^ доксорубицин (0,1мМ) оказывал слабый эффект, подавляя их жизнеспособность на 30,1 %, в то время, как ан-тиэстрогенцитостатики Цитэстрол ацетат и РО-715 проявляли более высокую цитотоксическую активность - 77,1 % и 48,1 %. Максимальный цитотоксический эффект оказывали комбинации антиэсто-геноцитостатиков с доксорубицином - 87,2 % и 88,1 % соответственно. Клетки МСБ-7^ накапливают доксорубицин в течение 20 мин, а в присутствии антиэстрогенцитостатиков - в течение 5 мин, что свидетельствует об их способности оказывать хемосенсибилизирующее действие.

Выводы. Представители ранее неизвестного класса антиэстроге-ноцитостатиков Цитэстрол ацетат и РО-715 проявляют в отношении резистентной к доксорубицину линии опухолевых клеток МСБ-7^ не только более высокую цитотоксическую активность, чем доксоруби-цин, но и в комбинации с ним более активно подавляют пролиферацию этих клеток, а также увеличивают скорость накопления в них доксорубицина.

Т. Ю. Хричкова, В. Е. Гольдберг,

В. В. Жданов, М. Г. Матяш ВЛИЯНИЕ КРОПАНОЛА НА ГРАНУЛОЦИТОПОЭЗ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В УСЛОВИЯХ ХИМИОТЕРАПИИ

ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН, Томск ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, Томск

В работе изучалась возможность коррекции кропанолом нарушений, возникающих в системе крови у больных раком молочной железы Ш-ГУ стадий при противоопухолевой химиотерапии.

В ходе работы были обследованы 40 больных раком молочной железы Ш-ХУ стадий, получавших полихимиотерапию по схеме САБ (циклофосфан, адриамицин, 5-фторурацил), из них 20 пациентов на-

ряду с указанным лечением между курсами принимали кропанол (отечественный препарат, полученный путем низкотемпературного обезвоживания и стерилизации крови алтайского марала) по 1 капсуле (0,05 г) 3 раза в день. Показатели периферической крови исследовали стандартными гематологическими методами. Клонирование клеток-предшественников грануломоноцитопоэза из неприлипающих кариоцитов костного мозга больных осуществляли в полувязкой питательной среде. По данным преднизолоновых проб оценивали состояние костномозгового резерва нейтрофильных гранулоцитов.

Проведенные исследования показали, что общее количество лейкоцитов (ОКЛ) у обследованных пациентов закономерно уменьшилось (на 48,2 % от исходного) уже после 1 курса химиотерапии. К началу 2 курса лечения ОКЛ в группе пациентов, принимавших кро-панол, оказалось достоверно выше как исходного уровня, так и значений данного показателя в контрольной группе (на 1,7 Г/л).

Развитие лейкоцитоза у больных, получавших кропанол, было связано с активацией костномозгового гранулоцитопоэза. Об этом свидетельствует существенное увеличение содержания в кроветворной ткани коммитированных предшественников грануломоноцитопо-эза перед началом 2 курса химиотерапии у больных, получавших кропанол, а также результаты преднизолоновых проб, отражающие состояние костномозгового резерва нейтрофильных гранулоцитов. Так, перед началом 2 курса химиотерапии абсолютное содержание нейтрофилов в периферической крови больных, леченных по схеме САБ в комбинации с кропанолом, уже ко 2-му часу после введения гормона оказалось выше аналогичного показателя в контроле на

40,7 % (р<0,05). Указанные отличия оставались статистически достоверными и на 4-й - 6-й ч пробы. На основании полученных в настоящей работе данных можно утверждать, что кропанол обладает выраженной стимулирующей активностью в отношении подавленного гранулоцитопоэза у больных раком молочной железы Ш-ГУ стадий, получавших цитостатическое лечение.